OVULASYON İNDÜKSİYONU-KANSER İLİŞKİSİ

... konulu sunumlar: "OVULASYON İNDÜKSİYONU-KANSER İLİŞKİSİ"— Sunum transkripti:

1 OVULASYON İNDÜKSİYONU-KANSER İLİŞKİSİ
Dr.M.Hakan Yetimalar ATATÜRK EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ 3.KADIN-DOĞUM KLİ.-İZMİR

2 OVULASYON İNDÜKSİYONU( Oİ )
JİNEKOLOJİK VEYA NON-JİNEKOLOJİK EK KANSER GELİŞİMİ AÇISINDAN BAĞIMSIZ BİR FAKTÖR MÜDÜR?

3 emin değilim ?!?!?

4 Oİ de AMAÇ: 1-)Anovulatuar hastalarda tek follikülün geliştirilip matür ve sağlıklı oosit elde edilmesi 2.)YÜT uygulamaları için kontollü over hiperstimülasyonu ve çok sayıda oosit toplanabilmesi

5 KULLANILAN İLAÇLAR: 1.-) KLOMİFEN SİTRAT(CC) 2.-) GONADOTROPİNLER
(ÜRİNER,REKOMBİNANT VD)

6 Hormonlarla ilişkili maligniteler
Hormon sensitif olduğu bilinen kanserler Over Korpus Meme Hormon sensitif olduğu öne sürülen kanserler Kolon Melanom Tiroid Serviks

7 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ
OVER KANSERİ RİSK FAKTÖRLERİ: İNFERTİLİTE NULLİPARİTE

8 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ
Epitelial Over Kanseri(EOK) tekrarlanan ovülasyonların (mikrotravma) sonucunda meydana gelir ve ovülasyon travmalarının bu etkileri kümülatiftir. (Falhalla kesintisiz ovulasyon hipotezi 1971) Ayrıca over yüzeyi estrojen içeren folliküler sıvının etkisi altındadır.Bu hipotezi destekleyen hususlar: Multiparite,laktasyon ve OK kullanımı EOK olasılığını azaltır.

9 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ
Overin endojen ve eksojen gonadotropinlerin etkisinde kalması yüksek E2 nin de etkisiyle karsinojenik etkili olabilir Bu hipotezi destekleyen hususlar: Over tümörlerinde gonadotropin reseptörlerin varlığı

10 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ
İnfertilite nedenleri çeşitli Preparatlar ve uygulama protokolleri farklı İnfertilite nedenleri ile kanser etyolojisinde rol oynayan bazı faktörler ortak İnfertilite tedavisi ile kanser arasındaki ilişkiyi ortaya koymak için uzun takip gerekli Bazı infertilite hastaları erken reprodüktif dönemde kanser görülme riskini etkileyecek tedaviler görmüş olabilir

11 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ Rossing et al. (1994)
3,837 infertil hasta 11 over Ca (4 invasiv epitelial, 2 nonepitelial,ve 5 borderline) Genel popülasyon ile kıyaslanınca: Standardt insidans oranı(SIR)= görülen vakaların beklenen yeni vakalara oranı invasiv epitelial over Ca 1.5 (95% [CI] 0.4 –3.7) 3.3 (95% CI 1.1–7.8) borderline Ca için

12 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ Rossing et al. (1994)
Clomiphene citrate (CC): RR 2.3 (95% CI 0.5–11.4) CC kullanmayan infertil hastalarla kıyaslanınca. Risk özellikle 12 ve daha uzun CC kullanımlarında belirgin artmıştı RR 11.1 (95% CI 1.5– 82.3) *hCG kullanımı:Risk artışı getirmez Sınırlamalar:Tümör vakalarının sayısı düşük ve çoğunluğu borderline histolojisinde

13 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ
Obstet Gynecol Jun;103(6):

14 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ Brinton et al. Obstet Gynecol
Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ Brinton et al.Obstet Gynecol Jun;103(6): İnfertil kadınlarda klomifen kullanımı- over Ca ilişkisi: n= toplam 45 over Ca Klomifen Kadın yılı Over Ca sayısı R R % 95 CI Hiç kullanmayan 92, Kullanan , Borderline over Ca olgu sayısı: 6, rate ratio: 0.73 (%95 CI: ) Birinci derece akrabasında over Ca öyküsü olan klomifen kullanan infertil hastalarda over Ca görülmedi.

15 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ Brinton et al. Obstet Gynecol
Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ Brinton et al.Obstet Gynecol Jun;103(6): İnfertil kadınlarda klomifen kullanımı - over Ca ilişkisi n= 15 Dozaj (mg) Takip kadın yılı Over Ca sayısı Rate Ratio % 95 CI 1-900 19,501 6 0.94 901-2,250 17,532 4 0.71 ≥2251 19,049 5 0.80

16 İnfertil kadınlarda klomifen kullanımı - over Ca ilişkisi Brinton et al.Obstet Gynecol Jun;103(6): Kullanılan siklus sayısı Takip kadın yılı Over Ca sayısı Rate Ratio % 95 CI <6 36,298 10 0.85 6-11 13,621 2 0.44 ≥12 6,163 3 1.54

17 İnfertil kadınlarda klomifen kullanımı - over Ca ilişkisi Brinton et al.Obstet Gynecol Jun;103(6): İlk kullanımdan itibaren geçen yıl Takip kadın yılı Over Ca sayısı Rate Ratio % 95 CI <15 38,752 9 0.47 ≥15 13,139 5 1.48 Bilinmiyor 1

18 Gonadotropin kullanımı - over Ca ilişkisi Brinton et al.Obstet Gynecol. 2004 Jun;103(6):1194-203
Gonadotropin kadın yılı Over Ca sayısı Rate Ratio % 95 CI Hiç kullanmayan 133, Kullanan ,

19 Gonadotropin kullanımı- over Ca ilişkisi ( n=5) Brinton et al
Gonadotropin kullanımı- over Ca ilişkisi ( n=5) Brinton et al.Obstet Gynecol Jun;103(6): Doz (ampul) Takip kadın yılı Over Ca sayısı Rate Ratio % 95 CI 1-24 4,861 2 1.36 ≥25 9,777 3 0.96

20 Gonadotropin kullanımı- over Ca ilişkisi ( n=5) Brinton et al
Gonadotropin kullanımı- over Ca ilişkisi ( n=5) Brinton et al.Obstet Gynecol Jun;103(6): Siklus sayısı Takip kadın yılı Over Ca sayısı Rate Ratio % 95 CI 1-2 6,892 2 0.95 ≥3 7,746 3 1.21

21 İlk uygulamadan itibaren geçen süre
Gonadotropin kullanımı- over Ca ilişkisi ( n=5) Brinton et al.Obstet Gynecol Jun;103(6): İlk uygulamadan itibaren geçen süre Takip kadın yılı Over Ca sayısı Rate Ratio % 95 CI <15 11,015 2 0.67 ≥15 2,746 3 2.46

22 CC+Gonadotropin kullanımı-Over Ca İlişkisi Brinton et al
CC+Gonadotropin kullanımı-Over Ca İlişkisi Brinton et al.Obstet Gynecol Jun;103(6): CC+gonadotropin TakipKadınYılı OverCaSayısı RR %95CI Hiçbirini kullanmayan , Sadece CC kullanan , Gonadotropin kullanan Her ikisini kullanan ,

23 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ
İnfertil hastalar genel populasyona göre artmış over Ca riski taşırlar Diğer infertil hastalarla karşılaştırıldığında klomifen ya da gonadotropin tedavisi over Ca riskini arttırmaz Ailesel risk faktörü olan infertil hastalarda klomifen tedavisiyle risk artmaz Brinton et al.Obstet Gynecol Jun;103(6):

24 COHORT STUDIES Fertil Steril April, 2006; 85:819 –26

25 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ
Meta-analiz (Kashyap et al. 2004), YÜT ve Over Ca: Genel nüfus ile kıyaslanınca YÜT uygulanan hastalarda Oİ anlamlı derecede yükselmiş over Ca riski oluşturmaktadır. (OR:1.52; 95% CI 1.8 –1.97). Kısıtlamalar: Dozlar belirsiz Kısa takip süresi Histopatoloji mevcut değil

26 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ
Ness et al. (2002): 7 vaka-kontrollü çalışma: 4,644 vaka ( ) ve 7,182 genel nüfus(kontrol grubu). 5 yıldan uzun süreli infertilitesi olan nulligravitler için over Ca riski 2.67 kat artmaktadır.(95% CI 1.91–3.74). Fertilite ilaçları ile invazif over Ca riski arasında bir ilişki saptanamadı OR: 0.97; 95% CI 0.76 –1.25). Oİ ilaçları ile borderline over tm arasında anlamlı risk artışı mevcuttur. (OR 2.43; 95% CI 1.01–5.88).

27 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ Sonuç 1
İnfertil hastalar genel populasyona göre artmış over Ca riski taşırlar Ailesel risk faktörü olan infertil hastalarda klomifen tedavisiyle risk artmaz Günümüzün bilgi birikimine göre Oİ ile over Ca ilişkisi belirgin şekilde mevcut olmamakla beraber kesin olarak tanımlanabilmiş değildir.

28 Oİ – OVER KANSER İLİŞKİSİ Sonuç 2
Oİ ile borderline over tümörleri arasındaki ilişki daha kuvvetlidir,ancak bu husus tüm çalışmalarda ayni şekilde belirlenememiştir. Fertilite ilaçları ile over Ca ilişkisinin ortaya konulabilmesi için ileri araştırmalar gereklidir.

29 Oİ-Endometrium Ca ilişkisi

30 Oİ-Endometrium Ca ilişkisi
Endometrium Kanseri Risk Faktörleri: İNFERTİLİTE NULLİPARİTE

31 Oİ-Endometrium Ca ilişkisi
Modan et al. 1998 21 endometrium kanseri(20 senelik hasta takibi): Oİ kullanımı ile anlamlı 2 kat risk artışı mevcut

32 Oİ-Endometrium Ca ilişkisi

33 CCkullanımı EK KadınTakip Yılı RR (toplam145876)
Oİ-Endometrium Ca ilişkisi Klomifen Sitrat- Korpus Ca İlişkisi (Althuis et al,2005) CCkullanımı EK KadınTakip Yılı RR (toplam145876) Kullanmayan Kullanan n= 8401 Toplam 39 korpus Ca Klomifen kullanan grupta n= 19 Gonadotropin kullanan grupta n= 3

34 Oİ-Endometrium Ca ilişkisi Klomifen Sitrat dozu- korpus Ca ilişkisi (Althuis et al,2005)
CC kullanımı Korpus Ca Takip kadın yılı RR % 95 CI Doz(mg) , > , Ptrend :0.07

35 Oİ-Endometrium Ca ilişkisi Klomifen Sitrat siklus sayısı- korpus Ca ilişkisi (Althuis et al,2005)
CC kullanımı Korpus Ca Takip kadın yılı RR % 95 CI Siklus sayısı <6 12 35,859 1.63 ≥6 7 19,602 2.16 Ptrend 0.06

36 Oİ-Endometrium Ca ilişkisi CC ilk kullanımdan itibaren geçen yıl-korpus Ca ilişkisi (Althuis et al,2005) CC kullanımı Korpus Ca Takip kadın yılı RR % 95 CI İlk kullanımdan beri geçen yıl <10 5 25,947 1.68 10-19 9 21,098 1.80 ≥20 4,332 2.50 Ptrend 0.04

37 İnfertilite İlaçları- Korpus Ca (Althuis et al,2005)
Klomifen korpus Ca riskini arttırabilir Risk, doz artışı ve ilk kullanımdan itibaren geçen süreyle orantılı olabilir Obezite (RR= 6.02) veya nulliparite (RR= 3.49) ile klomifen kullanımı riski arttırır Obezite ve nulliparite bir arada olduğunda daha yüksek risk artışıyla birliktedir (RR= 12.52) Gonadotropin kullanımı öyküsü olan korpus Ca olgu sayısı, kesin bir sonuca ulaşmak için çok azdır (n= 3)

38 Oİ- Meme Kanseri İlişkisi

39 Oİ- Meme Kanseri İlişkisi
Meme Kanseri Risk Faktörleri: İNFERTİLİTE NULLİPARİTE

40 Oİ- Meme Kanseri İlişkisi

41 CC- meme Ca ilişkisi n= 8431 Toplam 292 meme Ca Klomifen kullanan grupta n= 108 (Brinton et al,2005)
Meme Ca (n= 292) Takip kadın yılı (155,652) RR % 95 CI Hiç kullanmayan 184 96,948 1.00 Kullanan 108 58,704 1.02

42 Klomifen dozu- meme Ca ilişkisi (Brinton et al,2005)
Doz (mg) Meme Ca (n= 108) Takip kadın yılı (58,704) RR % 95 CI 1-900 43 20,462 1.15 33 18,402 0.99 ≥2251 32 19,840 0.92

43 Klomifen siklus sayısı- meme Ca ilişkisi (Brinton et al,2005)
Meme Ca (n= 108) Takip kadın yılı (58,704) RR % 95 CI <6 72 38,069 1.03 6-11 27 14,191 1.08 ≥12 9 6,444 0.88

44 İlk kullanımdan itibaren
İlk kullanımdan itibaren geçen süre- meme Ca ilişkisi (Brinton et al,2005) İlk kullanımdan itibaren geçen süre Meme Ca (n= 108) Takip kadın yılı RR % 95 CI <10 18 26,448 0.72 10-19 52 22,853 0.98 ≥20 29 5,105 1.39 Bilgi (-) 9 3,391 1.46

45 Gonadotropin kullanımı- meme Ca ilişkisi n= 31 (Brinton et al,2005)
Meme Ca (n= 292) Takip kadın yılı (155,652) RR % 95 CI Hiç kullanmayan 261 140,609 1.00 Kullanan 31 15,043 1.07

46 Gonadotropin dozu- meme Ca ilişkisi (Brinton et al,2005)
Doz (ampul) Meme Ca (n= 31) Takip kadın yılı (15,043) RR % 95 CI 1-24 9 5,010 0.93 25-64 10 5,243 0.98 ≥65 12 4,790 1.30

47 Gonadotropin siklus sayısı- meme Ca ilişkisi
Meme Ca (n= 31) Takip kadın yılı (15,043) RR % 95 CI <6 24 12,590 0.98 ≥6 7 2,453 1.50

48 İlk kullanımdan itibaren geçen süre
İlk kullanımdan itibaren geçen süre- meme Ca ilişkisi (Brinton et al,2005) İlk kullanımdan itibaren geçen süre Meme Ca (n= 31) Takip kadın yılı (15,043) RR % 95 CI <10 8 7,888 0.87 10-19 15 5,244 1.06 ≥20 1,186 1.54

49 CC- gonadotropin kombine kullanımı- meme Ca ilişkisi (Brinton et al,2005)
Takip kadın yılı (155,652) RR % 95 CI İlaç kullanmayan 181 94,363 1.00 Yalnız klomifen 80 46,245 0.97 Yalnız gonadotropin 3 2,585 0.59 Klomifen + gonadotropin 28 12,459 1.15

50 İnfertilite İlaçları- Meme Ca (Brinton et al,2005)
İnfertil hastalar artmış meme Ca riski taşırlar Meme Ca için bilinen risk faktörleri (ilk gebelik yaşının ileri olması, nulliparite, ailesel meme Ca öyküsü gibi) infertilite tedavisi gören olgular için de geçerlidir Klomifen sitrat veya gonadotropin kullanımı bu riski arttırmaz Preparat dozu ve kullanım süresi riski etkilemez Ailesel risk faktörü olan hastalarda klomifen veya gonadotropin tedavisi riski arttırmaz

51 Oİ-diğer kanserler ilişkisi

52 Oİ-diğer kanserler ilişkisi

53 İnfertilite ilaçları- Serviks Ca (n= 14) (Althuis et el,2005)
RR %95 CI Klomifen kullanımı (-) 7 1.00 Klomifen kullanımı (+) 1.61 Doz (mg) 1-900 3 1.85 2 1.42 >2250 1.48 Siklus <6 5 1.68 6+ 1.43 İlk kullanımdan itibaren geçen süre <15 4 1.37 15+ 2.67 Gonadotropin kullanımı (-) 12 Gonadotropin kullanımı (+) 1.39

54 İnfertilite ilaçları- Melanom (n=42) (Althuis et el,2005)
RR %95 CI Klomifen kullanımı (-) 21 1.00 Klomifen kullanımı (+) 1.66 Doz (mg) 1-900 8 1.78 9 2.23 >2250 4 0.95 Siklus <6 16 1.88 6+ 5 1.20 İlk kullanımdan itibaren geçen süre <15 11 1.48 15+ 2.08 Bilgi yok 1 Gonadotropin kullanımı (-) 38 Gonadotropin kullanımı (+) 0.90

55 İnfertilite ilaçları- Tiroid Ca (n= 18) (Althuis et el,2005)
RR %95 CI Klomifen kullanımı (-) 10 1.00 Klomifen kullanımı (+) 8 1.42 Doz (mg) 1-900 5 2.48 1 0.55 >2250 2 1.07 Siklus <6 2.14 6+ - İlk kullanımdan itibaren geçen süre <15 6 1.55 15+ 1.54 Gonadotropin kullanımı (-) 16 Gonadotropin kullanımı (+) 1.10

56 İnfertilite ilaçları- Kolon Ca (n= 28) (Althuis et el,2005)
RR %95 CI Klomifen kullanımı (-) 20 1.00 Klomifen kullanımı (+) 8 0.83 Doz (mg) 1-900 2 0.56 4 1.22 >2250 0.73 Siklus <6 5 0.74 6+ 3 1.04 İlk kullanımdan itibaren geçen süre <15 0.82 15+ 0.98 Gonadotropin kullanımı (-) 28 Gonadotropin kullanımı (+)

57 İnfertil hastalarda melanom ve kolon Ca riski yüksektir
İnfertilite ilaçları- melanoma, tiroid, serviks ve kolon Ca (Althuis et el,2005) İnfertil hastalarda melanom ve kolon Ca riski yüksektir İnfertilite tedavisinde kullanılan preparatlar bu riski daha fazla arttırmaz İnfertil populasyonda ovulasyon indüksiyon tedavisi alan grupla almayan grup arasında melanoma, tiroid, serviks ve kolon Ca riski açısından anlamlı fark yoktur

58 Reprod Biomed Online. 2007 Jul;15(1):38-44
Reprod Biomed Online Jul;15(1): Long-term effects of ovulation-stimulating drugs on cancer risk. Brinton L. Her ne kadar bazı çalışmalar nulliparda,uzun süre takip edilen hastalarda ve borderline tümör görülenlerde olası risk artışlarına işaret etse de yakın tarihli çalışmalar çoğunlukla Oİ ile ek kanser gelişimi konusunda rahatlatıcı sonuçlara ulaşmışlardır. Fertilite ilaçlarının ek meme kanseri getirebildikleri şüphesi ile ilgili çalışmaların sonuçları birbirleri ile uyumsuzluk içindedir;bazıları risk artışına işaret ediyor ama diğerleri tersi şekilde sonuçlanmıştır. Buna karşılık endometrium kanseri risk artışı ile ilgili sonuçlar daha tutarlıdır ve CC kullanımı ile ilgili risk artışı şüphelerini doğrulamaktadırlar.

59 Fertil Steril. 2005 Feb;83(2):261-74; quiz 525-6
Fertil Steril Feb;83(2):261-74; quiz Links Ovulation induction and cancer risk. Brinton LA, Moghissi KS, Scoccia B, Westhoff CL, Lamb EJ. Yeni çalışmalar fertilite ilaçları ile over kanserinde ciddi risk artışı olduğu ile ilgili eski tarihli araştırmaları doğrulamamaktadır. Bazı bulgular nulliparlarda uzamış takip sürelerinde hafif artışlar olabildiği sonucuna götürmektedir.Bu husus ileri araştırmaya ihtiyaç duymaktadır.

60 Acta Obstet Gynecol Scand. 2004 Dec;83(12):1104-11
Acta Obstet Gynecol Scand Dec;83(12): Links Association between fertility drugs and gynecologic cancers, breast cancer, and childhood cancers. Ayhan A, Salman MC, Celik H, Dursun P, Ozyuncu O, Gultekin M. Mevcut data ile ulaştığımız sonuç meme,korpus ve invazif over kanserleri risklerinin fertilite ilaçları ile daha fazla artmadığı yönündedir.Ancak borderline over kanseri görülme riski artış gösterebilir.

61 (vaka kontrollü çalışma) :
Gynecol Endocrinol Jul;23(7): Links Ovulation induction treatment and risk of borderline ovarian tumors. Cusidó M, Fábregas R, Pere BS, Escayola C, Barri PN. (vaka kontrollü çalışma) : Oİ tedavisinin borderline over tümörü için predispozisyon oluşturduğuna ait kanıt saptanamadı.

62 *YÜT öncesi tedavi denemelerinin uzatılmaması önerilir.
Curr Opin Obstet Gynecol Jun;20(3): Links Fertility drugs and risk of ovarian cancer: dispelling the myth. Zreik TG, Ayoub CM, Hannoun A, Karam CJ, Munkarah AR. Over kanseri olasılığının Oİ ile artış gösterdiği hususu ile ilgili şüpheler tam olmasa da büyük oranda giderilmiştir. Oİ ile borderline over tümörü olasılığının arttığı hususu da vaka sayılarının düşüklüğü sebebiyle tam açıklığa kavuşturulabilmiş değildir ancak risk artışı bildirilmektedir. *infertilite tedavisinden önce kanser olasılığı için gerekli tanısal işlemlerin gerçekleştirilmesi önerilebilir! *YÜT öncesi tedavi denemelerinin uzatılmaması önerilir.

63 Cancer Risk After Exposure to Treatments for Ovulation Induction
Cancer Risk After Exposure to Treatments for Ovulation Induction. Am J Epidemiol Nov 26. Calderon-Margalit R, Friedlander Y, Yanetz R, Kleinhaus K, Perrin MC, Manor O, Harlap S, Paltiel O. 15030 doğum yapan vakayı içeren bir kohort çalışması Kanser insidansı araştırılmıştır. Oİ kullanan hastalarda (n=567)herhangi bir kanser olasılığı artmış olarak saptanmıştır. (HR) = 1.36, 95% confidence interval (CI): 1.06, 1.74). Oİ kullananlarda özellikle endometrium kanseri risk artışı görülmüştür. (HR = 3.39, 95% CI: 1.28, 8.97), CC kullanımı ile endometrium kanseri ilişkisi özellikle çok belirgindir. (HR = 4.56, 95% CI: 1.56, 13.34). Oİ ile over kanseri arasında ilişki saptanmamıştır. (yaşa göre HR = 0.61, 95% CI: 0.08, 4.42). Oİ sınırda anlamlı meme kanseri risk artışına yol açmıştır. (multivariant HR = 1.42, 95% CI: 0.99, 2.05). Ayrıca malign melanom ve non-Hodgkin lenfoma içinde risk artışı gösterilmiştir. Tüm risk artışları özellikle gebelik elde etmek için bir seneden fazla beklemek zorunda kalan yani tedavi süreleri uzayan hastalar için belirgindir.

64 Oİ-Kanser İlişkisi-Sonuç Önerileri
*Oİ kullanım endikasyonları net olarak belirlenmeli *Hedefe yönelik Oİ kullanımları tercih edilmeli *Oİ-Kanser ilişkisi çok güçlü olmadığı için anksieteye yol açmadan hastalara bilgi verilerek yazılı onamları alınmalı *Özellikle uzamış Oİ almış ve gebelik elde edememiş hastalar risk grubu kabul edilip (başta korpus kanseri açısından)uygun aralıklarla takip edilmeli

65 Sabrınız için teşekkür ederim.