KARSİNOGENEZİS Letal olmayan genetik hasar karsinogenezisin kalbidir.

... konulu sunumlar: "KARSİNOGENEZİS Letal olmayan genetik hasar karsinogenezisin kalbidir."— Sunum transkripti:

1 KARSİNOGENEZİS Letal olmayan genetik hasar karsinogenezisin kalbidir.
Mutasyon; çevresel faktörler,radyasyon,virusler ve germ hattındaki kalıtım ile genetik hasar olur. Tümörler tek bir progenitör hücrenin klonal çoğalması yolu ile olur.

2 Genetik hasarın temel hedefleri
1. Protoonkogen 2.Tümör süpresör genler 3. Apoptozisi regüle eden genler 4. DNA hasarını regüle eden genler

3 DNA hasarını regüle eden genler;
İndirekt olarak genlerdeki hasarı organizmanın tamir etmesi için zaman tanıyarak katkıda bulunur. Karsinogenezis multistep olaylar zinciridir.

4

5 ONKOGENLER Protonkogenlerden köken alır. Nasıl düşman oluyorlar????

6 1) Hücre yüzeyinde etkili olanlar
a) Growth faktör reseptörleri İlk olarak transforme hücrelerde otokrin stimulasyon ile GF üretimi artar, Spontan veya indüklenmiş mutasyon artar, malign fenotipe katkıda bulunur.

7 GF reseptörleri nin aktivasyonu
1) Mutasyon 2) Genlerin yeni düzeni 3) Aşırı ekspresyonu

8 Reseptörlerin onkojenik versiyonları persistan dimerizasyonuna, GF’e bağlanmadan aktive olmasına n.o. Mutant reseptör hücreye sürekli sinyal gönderir. EGF ailesinin 3 üyesi,c-erb B 1,2,3, c-sis en belirgin reseptörlerdir.

9 Sinyal Üretim Proteinleri
2) Sitoplazmada etkili olanlar Sinyal Üretim Proteinleri En iyi bilinen Ras ailesinden GTP bağlayan proteindir. İnsan tm de tek en sık dominant onkogen anormalliği RAS GENİNDE MUTASYONDUR.

10 İnaktif ve aktif formdadır.
İnaktif iken GDP’ye bağlıdır. GF ile aktive olunca GDP’den GTP’ye dönerek aktive olur. Ras raf’ı tetikler MAP kinaz yolu ile uyarı nükleusa gider mitogenez teşvik edilir.

11

12 Normalde ras GTPaz ile GDP’ye döner.
Ras’ın düzenli işlemesi 2 reaksiyona bağlıdır. 1) GDP’nin GTP’ye dönüşü(ras aktiv) 2) GTP’nin hidrolizi(ras inaktif)

13 GTPaz aktivitesi GTPaz aktive eden protein (GAPs) ile artırılır.
GAP’ın fonksiyonu Ras aktivitesininin kontrolsüz hareketini önlemek. Ras mutasyonu ile GAP’ın önleyici etkisi olmaz. Mutant Ras GAP’ı bağlar. GTP etkisi aşırı olur.

14 3) NÜKLEER TRANSKRİPSİYON FAKTÖRLERİ
Tüm sinyaller nükleusa girer Transkripsiyon faktörlerinde spesifik aminoasid sırası vardır. Bunlar DNA’ya bağlanmayı ve dimerize olmalarını sağlar. .

15 Nükleusta lokalize onkogen ürünleri
myc, myb, jun,fos. Sakin hücre uyarıyı alınca bölünür. C myc önlenirse S fazına giriş önlenir

16 Myc-max DNA’yabağlanır.
Transkripsiyonel aktivasyon gerçekleşir. Myc’in aktivitesi max ve mad a bağlı. Myc-max PROLİFERASYON mad-max İNHİBİSYON

17 Myc in onkojenik versiyonu persistan ekspresyonu ile ilgili.
Sabit transkripsiyon ve neoplazi. BURKİT LENFOMAda c myc regulasyon boz, gen translokasyonu ile

18 Normal lokusunda c-myc sıkı kontrol altında siklusun bazı dönemleri aktif.
BL’da c-myc taşıyan segment olan krom 8’in krom 14q band 32’ye göçü oluyor. Cmyc ‘i ağır zincir genine yaklaştırdığı için genin stimulasyonu çok oluyor.

19 Hücreyi siklusa girmeyi sağlayan etkenler
SİKLİN ve SBK’lar SBK’lar siklus boyunca salgılanır ama inaktiftir. Siklinlere bağlanınca aktif olur. Siklinlerin amaci SBK’ları aktive etmektir. Aktivasyon sağlanınca inaktifleşir. Amaç siklusu G1’den S fazına sokmak.

20 Büyüme sinyali alan hücrede D siklinler birikir, SBKlara bağlanır
Büyüme sinyali alan hücrede D siklinler birikir, SBKlara bağlanır. Rb u aktive eder. S fazında G2’ye ise siklin A’larla olur.

21 Normalde siklinler SBK inhibitörleri ile engellenir. Ki bunlar;
p21, p27, p57, p15, p16 p18ve19. Siklin ve SBK’larda mutasyon hücre proliferasyonunu teşvik eder. Mantle cell lenfomada da tranlokasyon ile siklin D1 geni Ig ağır zincirine yaklaşır.

22 ONKOGEN AKTİVASYONU 1) Genin yapısında değişiklik olur, anormal gen ürünleri sentezlenir ve aberan fonksiyona sahiptir. 2) Gen ekspresyonun regulasyonunda değişim olur; Yapı normal ama artmış veya uygunsuz üretimi olur.

23 Protoonkogen regulatuar fonksiyonunu değiştiren lezyonlar
1) Nokta Mutasyonu (ras) 2) Kromozom yeni düzenlenmesi a)translokasyon(lenfoid ve hematopoetik )b)inversiyon 3) Gen amplifikasyonu(Nöroblastomda myc geni

24 KANSER SÜPRESÖR GENLER
Hücre proliferasyonunu frenler. Fizyolojik fonksiyonu hücre büyümesini kontrol etmektir. Bunlarda onkogenler gibi 3 yerde fonksiyona sahiptir. 1) Hücre yüzeyinde 2) Sinyal iletiminde etkili 3) Nükleusda görevli olanlar

25 1)HÜCRE YÜZEY RESEPTÖRÜ
TGF beta, Kadherin, DCC geni TGF Büyümeyi inhibe eder. Bunu SBK’ları inhibe ederek yapar.Hücre siklusu durur. TGF de mutasyon o.b. Kadherin epitel arasında yapışkanlığı sağlar, kaybı malign fenotip destekler. DCC geni Hücre-hücre ile Hücre-matriks ilişkisini sağlar. Hücre büyümesini regüle eder.

26 2) SİNYAL İLETİMİ İLE İLGİLİ SUPRESÖR GENLER
Tm süp genlerin bir diğer etki alanı sinyal iletimini ,büyüme sinyalini azaltmaktır. NF 1 ve APC geni Mutasyonları söz konusu. APC geni ile doğan kişi 1 mutant alele sahip. Yüzlerce polip gelişiyor. Malignite için 2 kopyanında kaybı gerekiyor, ADENOM.

27 Karsinom için ise ek mutasyon gerek.
APC sitoplazmada lokalize ve Beta katenin ile ilişkide. Katenin nükleusa giriyor ve transkripsiyon faktörlerini etkiliyor.

28 APC katenini engelleyici görevde.
APC inaktivasyonu veya kaybı katenini artırıyor ve katenin sürekli hücreye büyüme yönünde sinyal gönderiyor. Katenin mutasyonu da o.b.

29 NF1 de de mutant 1 allel olunca sayısız nöröfibrom gelişiyor.
Sinyal iletimini ras ile yapıyor. NF1 kaybı olunca ras sürekli sinyal iletiyor.

30 3) NÜKLEUSDA LOKALİZE SÜPRESÖR GENLER
En önemlileri Rb, p53 ve WT-1 dir. A)Rb geni: İlk tanınanı, her hücrede eksprese edilir. Aktif ve inaktif formdadır. G1’den S’e girerken fren görevi yapar.

31 Stabl hücreler GF ile uyarılınca Siklinler birikir,Rb hiperfosforile olur, E2F’den ayrılır. Fren kalkar, hücreler siklusa girer. Sonuçta tekrar hipofosforile olunca E2F aktivasyonunu önler. Siklusa giriş engellenir. Rb olmazsa veya E2F regulasyonu bozulursa siklusun moleküler freni bozulur.

32 Rb fosforilasyonunu etkileyen mutasyonlarda Rb fonksiyonunu bozar.
Siklinler, SBK’lar ve inhibitörleri

33 Siklusun kontrolünün kaybı malign tranformasyonun merkezidir.
SONUÇ ; Siklusun kontrolünün kaybı malign tranformasyonun merkezidir. En azından birinin mutasyonu gerek. Bunlar; 1) Rb 2) SiklinD ) p16 4) SBK

34

35 B)p53 Homozigot kaybı o.b veya kalıtsal mutant allel o.b. Kapı bekçisidir. Nükleusta lokalizedir ve genlerin transkripsiyonunu kontrol etmek primer görevidir. Sanıldğı gibi siklusun bekçiliğini yapmaz.

36 Acil çağırılması için DNA hasarı, radyasyon, mutajenik kimyasallar olmalı.
Genetik materyal zedelenince uyuyan p53 harekete geçer. DNA’ya bağlanır.

37 2 hedefi vardır. 1) Siklusu durdurmak 2) Apoptozisi tetiklemek

38 Siklus durması G1’in geç döneminde olur.
SBK inh olan p21 aracılığı ile siklusu durdurur. P21 siklin/SBK ları inhibe edip Rb fosforilasyonu engelleniyor. DNA tamiri için zaman kazanılıyor. Ayrıca GADD45’i provake ediyor.

39 DNA tamir edilirse p53 mdm2’ye bağlanıp inaktifleşiyor.
Tamir başarılı olmazsa Apoptozisi indükleyen genlere uyarı gidiyor. Ölüm komutu alınınca bax bcl2’ye bağlanır ve antagonize eder. GENOMUN GARDİYANI.

40 Hipokside de p53 aktive olur, hücreler apoptozise gider
Hipokside de p53 aktive olur, hücreler apoptozise gider. P53 mutant ise hipoksik hücreler apoptozise direnç gösterir. DNA viruslerinden HPV p53’ü yıkabiliyor.

41

42 C) BRCA1ve 2 GENİ Kalıtsal mutant ise meme Ca gelişim riski var. Germ çizgi mutasyonu ile birlikte BRCA1 mutasyonu varsa epitelyal tm, over ca, prostat kolon o.b. %80 ailesel mutasyon Fonksiyonları tam belli değil. .

43 Mutasyon DNA replikasyonunda hatalara neden oluyor ve hücre siklusunu etkilyen diğer gen mutasyonuna neden oluyor

44