5-Azasitidin Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi

... konulu sunumlar: "5-Azasitidin Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi"— Sunum transkripti:

1 5-Azasitidin Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD Aydin Onkoloji Günleri 27 Mayıs 2010

2 Moleküler yapısı Sitidin’ in, pirimidin nükleozid analoğudur

3 Tarihçe İlk kez 1964 de Prag da Piskala ve Sorm tarafından sentezlendiği rapor edilmiştir 1966 da Hanka ve ark. Azasitidini Streptoverticilium ladakanus’ dan izole etmiştir İlk klinik çalışmalar 1967 de Avrupa 1970’ lerde de ABD de başlamıştır 1975 yılında, NCI relaps refrakter AML tedavisinde kılavuzlarda C kategorisinde azasitidine yer verdi Cancer and Leukemia Group B

4 Tarihçe 1980 de Jones ve Taylor, azasitidinin hücre farklılaşması üzerine etkili olduğunu ve yeni sentezlenen DNA nın metilasyonunu inhibe ettiğini gösterdiler 1982 de Creusot ve ark, Azasitidin ve 5-aza-2 deoksisitidinin DNA metiltransferaz aktivitesini azalttığını gösterdi 1985 de, CALGB tarafından MDS de etkinliği ile ilgili çalışmalara başladı

5 Tarihçe Hipometile gama-globin genleri eksprese ettiler
NEJM, 1982. Hipometile gama-globin genleri eksprese ettiler Azasitidin gama-globin gen üretimini 7 kat arttırdığını dolayısı ile Hipometilasyonun fetal hemoglobini arttıdığını gözlemlediler Ley, et al. NEJM.1982;307.

6 Tarihçe 2004 1964 1982 1985 2002 1967 5 Mayıs 2004 MDS de FDA onayı
Klinik çalışmalar Hipometilasyonla ilişkilendirme CALGB MDS çalışmaları MDS de rolü Geliştirme 2004 1964 1982 1985 2002 1967 5 Mayıs 2004 MDS de FDA onayı

7 Epigenetik Gen ekspresyonunda meydana gelen ancak DNA dizisinde kodlanmayan bütün mayotik ve mitotik değişiklerdir

8 EPİGENETİKTE ETKİLİ MEKANİZMALAR
I- DNA METİLASYONU II- FOSFORİLASYON III- ASETİLASYON IV- UBİQUTİNASYON V- NON-HİSTON PROTEİNLER

9 DNA METİLASYONU Post-replikatif bir mekanizmadır
DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadır DNA metiltransferaz görev alır İnsanda % 90 oranında metillenen nükleotidler CpG dinükleotididir mC, 5-metilsitozin ya da episitozin olarak adlandırılır

10 ELEMANLARI Metil vericisi SAM (S adenozil methionin)
- Substrat template DNA Enzim DNA Metil transferaz SAM metil grubunu kaybedince SAH (S adenozin homosistein)’e dönüşür Ökaryot ve prokaryot hücrelerin her ikisinde en yaygın metillenen baz sitozin ( C) dir Prokaryotlarda CCGG dizilerindeki ilk sitozin, ökaryotlarda ise CpG dinükleotidlerdeki ilk sitozin en yaygın metillenen bazdır

11 METİLASYONUN ONKOGENEZDE ÖNEMİ
Bütün onkogenler öncelikle DNA düzeyinde modifiye edilerek inaktive edilir DNA metilasyonu görev alır Tümör süpresör genler normal hücrelerde aktif genlerdir, inaktif durumda hücrede kanser gelişimine neden olurlar Ör: p53, DNA hipermetilasyonu sonucu ekspresyonel olarak inaktive edilir, hücre onkogeneze girer Genlerin inaktivasyonları da DNA hipermetilasyonu ile olur.

12 Clusters of “CpG islands” in promoter regions
Clusters of “CpG islands” in promoter regions. Methylation in gene promoter silences transcription

13 Hipermetilasyon tümör süpresör genlerin promoter bölgelerinde meydana gelir
Birçok neoplazide p16INK4a ve p15INK4b en sık hipermetile olan genlerdir Quesnel, et al. Leukemia and Lymphoma.1999;vol 35.

14 MDS de hipermetilasyon
P15INK4a (~65%) – hücre siklus kontrolü DAPkinase (~47%) – Apoptozis SOCS1 – sitokin regülasyonu E-cadherin – adezyon Kalsitonin – Ca ve P metabolizması Alfa catenin (del 5q)

15 Azasitidin çalışmaları

16 CALGB (MDS de Azasitidin)
SC x 7 gün, 28 günde bir 75 mg/m mg/m2 Faz III Aza vs Destek tedavisi (crossover mevcut) 9221 Faz II Kontrolsüz 8921 Devamlı IV infüzyon x 7 gün, 28 günde bir 75mg/m mg/m2 Faz I-II 8421 Uygulama Doz Dizayn Çalışma 1993 1994 2002 Yıl

17 Faz I-II data: CALGB 8421+8921 111 hasta Ort yaş 66 MDS:
RAEB 46% RAEB-t 47% KMML 7% Azasitidin 75 mg/m2 7 gün RR 49% CR 12% Silverman, et al. Leukemia. 1993; 7, supp 1.

18 CALGB 9221 Faz III Çalışma Subkutan Azasitidin vs Yoğun Destek Tdv.
Destek Tedavi ≥ 4 ay AML’ye transformasyon olmadıkça, yüksek FAB tipleri, ilerleyici K.İ.Y, veya ölüm Azasitidin’e geçilir eğer;  k.i.blast oranı,  Hb,  RBC transfüzyonu,  platelet veya enfeksiyon R A Y A N I T RA RARS RAEB RAEB-t KMML (n = 191) N D O Yanıt: devam Yanıt yoksa: çalışma dışı M İ  4 siklus Z A Azasitidin 75 mg/m2/gün 7 gün boyunca her 28 günde bir S Y CALGB 9221 phase III trial of subcutaneous azacitidine vs supportive care Patients of all MDS subtypes and patients with AML were enrolled in the CALGB trial of azacitidine vs supportive care Patients in supportive care arm were allowed to cross over to azacitidine if marrow blasts increased, Hb (g/dl) levels decreased, if there was increased RBC transfusion requirement, or if platelet levels decreased or there was infection CALGB (not IWG) response criteria were used; duration of improvement (≥ 4 weeks for CALGB vs ≥ 8 weeks for IWG); Hb (g/dl) values (different for men and women in CALGB vs same in IWG) Abbreviations CMML = chronic myelomonocytic leukaemia; RA = refractory anaemia; RAEB = refractory anaemia with excess blasts; RAEB-t = refractory anaemia with excess blasts in transformation; RARS = refractory anaemia with ringed sideroblasts. References Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441. O N Hayat Kalitesi ve kemik iliği değerlendirmeleri 0, 57, ve 113.günlerde yapılmıştır. Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.`

19 CALGB 9221: YANIT Yanıt Oranları Azasitidin (n = 99)
Destek tdv. (n = 92) p değeri CR, % 7 PR, % 16 İyileşme, % 37 5 Tüm Yanıtlar 60 <0.001 Lösemiye Transf. ya da ölüme kadar geçen süre 21 ay 13 ay 0.007 Birincil olay olarak AML’ye Transformasyon , % 15 38 0.001 CALGB 9221:response In a CALGB cross-over trial, 191 patients with MDS were randomized to receive either 5-azacitidine (Aza C) or supportive care (16-wk course of Aza C 75 mg/m2/day sc for 7 days in 28-day cycles  4 [n=99] or observation [n=92]) The results of this trial demonstrated that treatment with Aza C was superior to supportive care, with an overall response rate of 60% and 5%, respectively. In addition, there was a difference in the time to transformation to AML (P=0.007) QoL improvements were also achieved in the treatment arm of this trial However, the early cross-over design did not allow proof of survival advantage Abbreviations AML = Acute myeloid leukaemia; CR = complete response; Hb = haemoglobin; IWG = International Working Group; PR = partial response; RBC = red blood cell. References 1. Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. 2. Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441. Destek tedavisi kolundaki hastalarda  k.i. blast,  Hb,  RBC,  platelets, veya enfeksiyon gelişirse Azasitidine geçilir. Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20: Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.

20 CALGB 9221: Yaşam Kalitesi ve Transfüzyon İhtiyacı
Fiziksel Fonksiyonlar* p = .018 10 20 30 40 50 60 70 80 127 250 Yorgunluk ** p = .0031 Dispne ** p = .0003 EORTC Destek Ted Crossover Azasitidin CALGB 9221: Quality of Life and transfusions on azacitidine In a CALGB cross-over trial, 191 patients with MDS were randomized to receive either 5-azacitidine (Aza C) or supportive care (16-wk course of Aza C 75 mg/m2/day sc for 7 days in 28-day cycles  4 [n=99] or observation [n=92]) These results demonstrated that treatment with Aza C was superior to supportive care, with an overall response rate of 60% and 5%, respectively. In addition, there was a difference in the time to transformation to AML (P=0.007) QoL improvements were also achieved in the treatment arm of this trial However, the early cross-over design did not allow proof of survival advantage References 1. Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. 2. Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441. * Yüksek Skor = İyi Fonksiyon Hastaların %45’i transfüzyon bağımsız hale geldi Hastaların %9’unda transfüzyon ihtiyacında %50 azalma oldu Gün ** Düşük Skor = Semptomlarda İyileşme EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer. MHI = Mental Health Inventory. Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.

21 Azasitidin vs Destek Tedavi: Advers Olaylar (> 30%)
Azasitidin (n = 220), % Destek Tedavi (n = 92), % Mide Bulantısı 70.5 17.4 Anemi 69.5 64.1 Trombositopeni 65.5 45.7 Kusma 54.1 5.4 Ateş 51.8 30.4 Lökopeni 48.2 29.3 Diyare 36.4 14.1 Yorgunluk 35.9 25.0 Enjeksiyon yeri eritemi 35.0 0.0 Konsitpasyon 33.6 6.5 Nötropeni 32.3 10.9 Ekimoz 30.5 15.2 Azacitidine vs supportive care: most frequent adverse events (> 30%) The most frequent adverse events reported in patients receiving treatment with azacitidine or supportive care are shown Adverse events more frequently occurring in the azacitidine-treated patients include nausea, vomiting, pyrexia, leukopenia, diarrhoea, and injection site erythema References 1. Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. 2. Kaminskas E, et al. Clin Cancer Res. 2005;11:3604. Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kaminskas E, et al. Clin Cancer Res. 2005;11:3604.

22 Sonuç RR: 60% AML ye dönüşümde azalma Hayat kalitesinde yükselme
Subgrup analizlerinde uzamış sürvi

23 Yüksek-Risk MDS Hastalarında Azasitidin Tedavisi, Konvansiyonel Tedavi Rejimlerine kıyasla yaşam sürelerini uzatır AZA-001 Faz III Çalışma P. Fenaux Collaborate, Communicate and Coordinate in a global company Workflow that spans international time zones S&M (Customer Relationship Management, Sales Force Automation) Regulatory Submissions ( Track and monitor domestic and international regulatory communications ) Product Distribution Application (Entire supply chain management from manufacturing to distribution, further QA in Ireland and shipment to our office’s warehouse or clinic. Several assorted databases and applications to help coordinate research efforts, distribute global HR information, and other G&A functions. Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: ]. 23

24 Azasitidin Survi Çalışma Değerlendirmeleri
Primer – Toplam Sağkalım (OS) Tüm hastalar ölene/çalışma sonlanana kadar takip edilmesi Sekonder AML ya da ölüme kadar geçen süre AML’ye kadar geçen süre Hematolojik yanıt ve iyileşme Transfüzyon Bağımsızlığı IV tedavi gerektiren enfeksiyonlar Güvenlik Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: ].

25 Azasitidin Survi Çalışması
AZA 75 mg/m2/g x 7 g q28 g CCR Randomizasyon En İyi Destek Tedavi (BSC) Düşük Doz Ara-C (LDAC) 20 mg/m2/d x 14 g q28-42 g) Std Kemo (7 + 3) At Screening: The central reviewer’s assessments were used in real time to determine eligibility of FAB diagnoses CCR selection :: To avoid potential bias, the intended treatment selection from the conventional care regimens by the investigator was to be recorded for all patients prior to randomization to either azacitidine or conventional care treatment; treatment assignment was not subsequently changed after randomization BSC in all treatment arms Recommended minimum treatment duration: AZA 6 cycles LDAC 4 cycles SCT After induction, patients who attained CR or PR using IWG criteria for AML could receive at least 1 and not more than 2 consolidation cycles Bütün kollarda destek tedavi uygulanmıştır. Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: ]. 25

26 Temel Klinik Karakteristik Parametreler N = 358
AZA N=179 CCR N=179 Yaş (Medyan) Pts ≥ 65 (%) 69 68 70 76 FAB (%) RAEB RAEB-T KMML 58 34 3 35 IPSS (%) INT-1 INT-2 High 43 46 7 39 48 Std Chemo younger with more RAEB-T and IPSS High as expected Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: ]. 26

27 Tedavi Siklusları ve Süresi
Sikluslar (Medyan #ay) Süre (Medyan#ay) AZA 9 10.4 BSC 7 6.2 LDAC 4.5 5.7 Std Kemo 1 1.5 Patients were followed up for a median of 21.2 months Median cycle length: AZA and LDAC 34 and 35 days Reasons for drug discontinuation: AZA, LDAC and SCT- non-response, progression and AE’s AZA had approximately twice the duration of treatment Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: ]. 27

28 SONUÇLAR Primer Sonlanım Noktaları:
Medyan sağkalım: 24.4 ay azasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyonel tedavi rejimlerinde(CCR) (p< ) 9.4 ay medyan sağkalım avantajı Azasitidin alan hastalar vs CCR Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatır HR =0.58 (95% CI: ) 2 yıllık sağkalım avantajı oranı: %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu (p<0.0001) Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10:

29 Sekonder Sonlanım Noktaları
AML’ye ya da ölüme kadar geçen süre 13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003 AML’ye kadar geçen süre 26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004 RBC Transfüzyon Bağımsızlığı 45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p<0.0001 With the exception of OS and time to AML or death all analysis presented are during the treatment period Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 29

30 Yüksek Risk MDS’li hastalarda AZA; OS, Yanıt, Hİ, ve TB büyük oranda iyileşme sağlar
AZA-001 faz III çalışma alt analizleri Parametre AZA (N = 45) LDAC (N = 49) p value Medyan OS, ay (95% CI) 24.4 (12.0–34.7) 15.3 (13.9–18.8) 0.001 CR + PR, % 31 12 0.042 Hİ major + minor, % (Hematolojik iyileşme) 53 25 0.006 Transfüzyon bağımsızlığı, % 45 13 0.011 Ölüm, % 59 NS Compared with LDAC, AZA improves OS, response, HI, and TI in higher-risk MDS patients Sub-analysis of AZA-001 phase III studay data to investigate OS, haematologic response, transfusion independence, and safety in higher-risk MDS patients receiving AZA vs LDAC 45 patients received AZA and 49 patients LDAC; both groups had similar baseline characteristics. AZA was administered for 9 cycles and LDAC for 4.5 cycles. More early discontinuations due to withdrawal of consent, AEs or disease progression were observed in the LDAC group (67%) vs the AZA group (39%) Median OS was 24.4 months versus 15.3 months in the AZA and LDAC groups, respectively CR + PR rates were 31% in AZA patients versus 12% in LDAC patients HI rates, major + minor were 53% in AZA patients versus 25% in LDAC patients Transfusion independence in baseline-dependent patients were 45% in AZA patients versus 13% in LDAC patients There was higher incidence of grade 3-4 anaemia in the LDAC group compared with the AZA group. Deaths during study were higher in the LDAC group, at 59% compared with 45% in the AZA group AZA significantly prolongs OS, and the OS advantage was supported by significant improvements in haematological responses and transfusion independence Abbreviations LDAC = Low-dose Ara-C; AZA = azacitidine; HI = haematological improvement; TI = transfusion independence. Reference Fenaux P, et al. Haematologica. 2008;93 [abstract 0224]. 45 hasta AZA ile 49 hasta LDAC ile tedavi edildi; her iki grup benzer temel karakteristik özelliklere sahipti. AZA 9 siklus uygulandı ve LDAC 4.5 siklus uygulandı. Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10:

31 Grade 3 ve 4 Hematolojik Toksisite
Hastaların % ‘si Konvansiyonel Tedavi Rejimi Grade 3-4 Toksisite AZA N=175 BSC N=102 LDAC N=44 Std Kemo N=19 Nötropeni 91 71 88 94 Trombositopeni 85 98 100 Anemi 56 67 76 61 Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10:

32 SONUÇLAR AZA, CCR’e oranla Toplam Sağkalımı uzatır
OS avantajı AZA’nın medyan 9 siklus kullanımı ile ortaya çıkmıştır AZA, yaşlı popülasyonda çok iyi tolere edilmiştir Azasitidin, yüksek risk MDS hastalarında standart tedavi rejimi olmalıdır Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10:

33 FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI
faz II, prospektif, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3-kollu çalışma SİKLUS 1-6 AZA 5-2-2 75 mg/m2 SC Gün -21 to -1 AZA 5-2-5 50 mg/m2 SC AZA 5 75 mg/m2 SC q 28 veya 42.gün AZA 5 75 mg/m2 SC Başlangıç Randomizasyonu Devam Randomizasyonu Sikluslar her 28 günde bir Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057 33 33

34 Hematolojik İyileşme:
FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI Hematolojik İyileşme: IPSS’ göre Düşük ve Orta 1 Risk Hasta Grubu Hastaların %’si Rate of HI in CALGB 9221 study was 36% (Silverman et al. J Clin Oncol 2006;24: ) 9% of patients had a bilineage response (AZA 5-2-2: 11%, AZA 5-2-5: 7%, AZA 5: 10%) 4% of patients had a trilineage response (AZA 5-2-2: 4%, AZA 5-2-5: 5%, AZA 5: 4%) Eritroid Seri Platelet Seri Nötrofil Seri Herhangi Hİ*† Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır * Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır. † Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşme Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057 34 34

35 YAN ETKİ YÖNETİMİ Büyük çoğunluğu kolayca tedavi edilmiştir
Ek ilaç tedavisi, transfüzyonlar, doz rejimi değişikliği Azasitidin tedavisinin kesilmesine neden olabilecek en ciddi yan etkiler hematolojik parametrelerdir; Lökopeni (%5) Trombositopeni (%3.6) Nötropeni (%2.7) Anemi (%1.8) İlacın kesilmesine neden olabilen yan etkilerin %1.5’ ten azı bulantı ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur

36 KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Önerilen başlangıç dozu subkutan olarak her dört haftada bir, yedi gün süre ile günlük 75mg/m² dir. Hastalara, bulantı ve kusma için tedavi öncesi premedikasyon uygulanmalıdır. İki tedavi siklusundan sonra hiçbir yararlı etki görülmez ve bulantı – kusma dışında hiçbir toksisite oluşmaz ise, doz 100mg/m²’ye artırılabilir. Hastaların en az 4 siklus tedavi edilmeleri önerilir. Bununla birlikte, tam veya kısmi cevabın alınması 4 tedavi siklusundan uzun sürebilir. Tedaviye hasta yarar sağladığı sürece devam edilir. Vidaza KÜB 2009

37

38 Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia Fenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E et al J Clin Oncol Feb 1;28(4):521-3. PATIENTS AND METHODS: Patients were randomly assigned to receive subcutaneous azacitidine 75 mg/m(2)/d or CCR (best supportive care only, low-dose cytarabine, or intensive chemotherapy). RESULTS: Of the 113 elderly patients (median age, 70 years) randomly assigned to receive azacitidine (n = 55) or CCR (n = 58; 47% BSC, 34% LDAC, 19% IC), 86% were considered unfit for IC. CONCLUSION: In older adult patients with low marrow blast count (20% to 30%) WHO-defined AML, azacitidine significantly prolongs OS and significantly improves several patient morbidity measures compared with CCR.

39

40 Azasitidin Farmakokinetiği
6 hasta tek doz 75 mg/m2 SC veya 75mg/m2 IV infüzyon ile tedavi edilmiş Route Cmax, ng/mL AUC0∞, ng•h/mL t½, h CL, L/h Vd, L SC 750 ± 403 960 ± 458 0.69 ± 0.14 167 ± 49 IV 2750 ± 1069 1044 ± 286 0.36 ± 0.02 147 ± 47 76 ± 26 Marcucci et al J Clin Pharmacol 2005;45:597

41 KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU 1. AY 1. Siklus 7 gün süreyle 75mg/m² 2. AY
2. AY 2. Siklus Tedaviye yanıt var Tedaviye yanıt yok 3. AY 3. Siklus 7 gün süreyle 100mg/m² 4. AY 4. Siklus Vidaza KÜB 2009

42 TÜRKİYE Dünya Sağlık Örgütünün MDS sınıflandırmasına göre
T.C. Sağlık Bakanlığı onaylı endikasyonu: Dünya Sağlık Örgütünün MDS sınıflandırmasına göre RAEB-1 RAEB-2 Ayrıca ek olarak; diğer MDS alt tiplerine eşlik eden ● sitogenetik kötü risk, ● ağır dishematopoiez, ● yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni, ● klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve ● transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde de kullanılır Vidaza KÜB 2009

43 Sağlık Uygulama Tebliği (SUT)
SUT Madde / 3.d. : Kemik iliği blast oranının %5 in üzerinde artmış olduğunun belirtildiği İçinde en az bir hematoloji uzmanının bulunduğu heyet tarafından düzenlenen ve 4 ay süre ile geçerli sağlık kurulu raporu ile 18 yaş üstü hastalarda kullanılmak üzere Hematoloji uzmanı tarafından en fazla birer (1er) aylık tedavi miktarında reçete edilebilir 25 Mart 2010 – Resmi Gazete

44 Sağlık Uygulama Tebliği (SUT)
SUT Madde / 3.d. : İLAVE DEĞİŞİKLİKLE Azasitidini 4 ay alan hastalarda yanıt değerlendirilmesi yapılır Blast oranı %5 ve altına inen hastalar ile tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre blast oranında %50 den daha az azalma olan hastalarda tedavi kesilir Blast oranı tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre %50 ve daha fazla azalan (ancak Blast oranı %5 in üstünde kalan) hastalarda 3 ay daha devam edilir Relaps olan hastalarda başlama kriterlerine uygun olarak tedaviye tekrar başlanabilir 25 Mart 2010 – Resmi Gazete

45 VIDAZA™ 100 mg Enjeksiyonluk Süspansiyon için Toz
1 Flakon 100mg Azasitidin ve 100mg Mannitol içerir

46 VIDAZA™ 100 mg Enjeksiyonluk Süspansiyon için Toz Saklama Koşulları
Enjeksiyon içindeki toz için özel bir saklama koşulu bulunmamaktadır Hazırlanan Azasitidin 2-8°C’de 8 saate kadar saklanabilir 2-8°C’de 8 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur

47 Vidaza Kontrendikasyon
Azasitidin veya herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olan hastalarda ilerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda kontrendikedir

48 Vidaza Doz ve Kullanım Şeması
Önerilen başlangıç dozu subkutan olarak her dört haftada bir, yedi gün süre ile günlük 75 mg/m2’dir Hastalara, bulantı ve kusma için tedavi öncesi premedikasyon uygulanmalıdır İki tedavi siklusundan sonra hiçbir yararlı etki görülmez ve bulantı ve kusma dışında hiçbir toksisite oluşmaz ise, doz 100 mg/m2’ye artırılabilir

49 Sıkça Sorulan Sorular Başlama Dozu
Başlama dozu başlangıç periferik kan sayımlarına göre azaltılmalı mıdır? Trombositler < 20,000 ANC <1500 Hemoglobin <10g/dl

50 Hayır Önerilen başlama dozu başlangıç periferik sayımlarından bağımsız olarak 75mg/m2’dir

51 Sıkça Sorulan Sorular Doz Ayarlaması
ANC düşmeye devam ediyor ve 28. gün itibariyle en alt noktaya ulaşacak, bir sonraki siklusa nasıl ve ne zaman başlamalıyım?

52 Sıkça Sorulan Sorular Doz Ayarlaması
ANC için en alt noktaya ulaşma zamanı? Genelde 2 ve 3. haftalar arasında, fakat >%25 21.günde görülür (42.Güne kadar değişir) 14 gün beklenmeli ve sayımlar yeniden kontrol edilmelidir

53 Sıkça Sorulan Sorular Doz Ayarlaması
En alt noktaya ulaşılmışsa ve sayımlar düzelmekteyse, doz ayarlamaları başlangıç sayımlarına göre değişir mi?

54 Sıkça Sorulan Sorular Doz Ayarlaması
Doğru Doz ayarlamaları başlangıç sayımlarına göre değişir; tedavinin başlangıcında daha ciddi sitopenisi olan hastalara dozları daha dikkatli bir biçimde verilir

55 Doz Ayarlaması Başlangıç sayımları ANC >1.5 ve trombositler > 75
En alt nokta sayımları Bir sonraki kürde doz %’si ANC <0.5 >1.5 Trombosit < 25 25-50 >50 %50 %67 %100

56 Vidaza Doz ve Kullanım Şeması

57 Vidaza Doz ve Kullanım Şeması

58

59 VIDAZA Hazırlanışı 4 mL steril su ile (25 mg/mL) sulandırılarak hazırlanan tek kullanımlık flakon (100mg) Elde edilen ürün bir süspansiyondur – görünüm bulanıktır Sulandırılarak hazırlanan ilaç oda sıcaklığında 1 saate kadar veya buzdolabında 8 saat saklanabilir Anti-kanser ilaçlarının saklanması/atılmasına ilişkin prosedürler uygulanmalıdır Evde hasta tarafından uygulama önerilmez!

60 Vidaza Subkutan Nasıl Uygulanmalıdır?
4ml’den fazla dozlar eşit şekilde 2 enjektöre bölünmelidir ve farklı 2 yere enjekte edilmelidir Her enjeksiyonda enjeksiyon yeri değiştirilmelidir Eğer hergün birden çok enjeksiyon yeri kullanılıyorsa, enjeksiyon yerlerinin en az 2,5 cm aralıklarla olmasına dikkat edilmelidir Enjeksiyonlar, hassas, kırmızı, morarmış, sert bölgelere yapılmamalıdır

61