İNTRAUTERİN İNSEMİNASYON

... konulu sunumlar: "İNTRAUTERİN İNSEMİNASYON"— Sunum transkripti:

1 İNTRAUTERİN İNSEMİNASYON
KİME? NE ZAMAN? KAÇ KEZ? Dr. Özlem Seçilmiş Kerimoğlu

2 Sunumun ana başlıkları
IUI KİME YAPILMALI? Endikasyonlar IUI KİME YAPILMAMALI? Kontraendikasyonlar Yaş faktörü IUI NE ZAMAN YAPILMALI? LH surge takip edilen hastalar HCG yapılan hastalar IUI KAÇ KEZ YAPILMALI?

3 TANIM Çeşitli yöntemlerle hazırlanmış ve konsantre olmuş hareketli spermlerin direkt olarak uterin kaviteye verilmesidir

4 KİME?

5 ENDİKASYONLAR? Açıklanamayan infertilite Erkek faktörü Endometriozis
Servikal faktör HIV(+) eşe sahip HIV (-) kadınlar

6 Açıklanamayan infertilite Neden IUI?
Fertilizasyon adayı sperm sayısını artırmak Normal morfolojili ve hareketli sperm konsantrasyonu artırmak Servikal faktörü ekarte etmek

7 Açıklanamayan infertilite IUI vs TI veya Beklentisel Yaklaşım
Intra-uterine insemination for unexplained subfertility (Review) Veltman-Verhulst SM,Cohlen BJ, Hughes E, Heineman MJ The Cochrane Library, 2012 334 Açıklanamayan infertilite vakasının incelendiği Cohrain derlemesinde SADECE aşılama ve zamanlanmış koit veya beklentisel yaklaşım karşılaştırıldığında aşılama grubunda canlı doğum oranları %23, zamanlanmış koit grubunda ise canlı doğum oranları %16 olarak hesaplanmış. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı olmadığı görülmüştür.

8 Açıklanamayan infertilite Neden OI?
Oosit sayısını artırarak fertilizasyon ihtimalini artırmak Ovulasyon zamanını ayarlayabilmek Luteal faz defektlerini düzeltmek Folikül maturasyon defektleri Fertilizasyon defektleri Endometrial kalitenin iyileştirilmesi Efficacy of treatment for unexplained infertility. Guzick DS,1998, Fertil Steril.

9 Açıklanamayan infertilite IUI veya OI+IUI
İnsemine edilecek spermlerin daha fazla sayıda matür oositle karşılaşması ve tedavi başarısının artırılması için ovulasyon indüksiyonun protokole eklenmesi tedavi başarısını nasıl etkiliyor? Aynı metaanlizde yapılan bir diğer değerlendirmede ovulasyon indüksiyonu ve aşılama yapılan hastalarda canlı doğum oranlarının sadece aşılama yapılan hastalara göre 2 kat artmış olduğu gösterilmiştir. Intra-uterine insemination for unexplained subfertility (Review). Veltman-Verhulst SM,Cohlen BJ, Hughes E, Heineman MJ The Cochrane Library, 2012

10 Açıklanamayan infertilite
Intra-uterine insemination for unexplained subfertility (Review). Veltman-Verhulst SM,Cohlen BJ, Hughes E, Heineman MJ The Cochrane Library, 2012 14 RCT Sadece IUI, TI’a göre gebelik oranlarında hafif artış sağlar ama canlı doğum oranları benzerdir. Oİ+IUI en etkili tedavi modalitesidir Oİ+IUI sikluslarında canlı doğum oranı sadece IUI’a göre 2 kat fazladır Çoğul gebelikten kaçınılmalı 14 randomize kontrollü çalışmanın dahil olduğu bu meta analize göre: Çoğul gebelikten kaçınmak için mild stimülasyon protokolleri ve sıkı siklus iptal kriterleri kullanılması önerilmektedir.

11 Erkek Faktörü Vajinal ejekülasyon yokluğu Anormal sperm parametreleri
Fizyolojik veya organik impotans Ciddi hipospadias, Retrograd ejekülasyon Anormal sperm parametreleri Oligozoospermia < 15 milyon/ml Asthenozoospermia < 32% motil spermatozoa Teratozoospermia < 4% normal form MİLD FEMALE FACTOR NEDIR: EN AZ 2 SEMEN ANALIZINDE MILYON/ML, %30-50 NORMAL MORFOLOJİ, %30 PROGRESİF MOTIL VEYA EJEKULATTA MOTIL SPERM < 20 MILYON RAHMAN

12 Erkek Faktörü Aşılama gebelik sonuçları ve çeşitli sperm kalite parametreleri arasındaki ilişkiyi değerlendiren bu çalışmada. 283 çifte 1,177 IUI siklusu uygulanmıştır. Konsantrasyon 20 milyonun altı ve üstü olarak değerlendirildiğinde gebelik sonuçları etkilenmezken, motilite oranları ≥ % 30 ve total motil sperm konsantrasyonu ≥ 10x106/ ml olması durumunda , IUI infertilite tedavisi için kullanışlı bir seçenek olarak değerlendirilmiştir. J.Med.Invest. 2011

13 Erkek Faktörü Bensdorp A,Cohlen BJ,HeinemanMJ,Vanderkerchove P. Intra-uterine insemination formale subfertility. Cochrane Library, 2010 IUI versus TI or expected management both in natural cycles IUI versus TI both in cycles with OH IUI in natural cycles versus TI + OH IUI + OH versus TI in natural cycles IUI in natural cycles versus IUI + OH Erkek faktörüne bağlı infertilitede aşılama sikluslarıyla ilgili yapılan 17 çalışmanın datasının derlendiği Cohrane meta analizinde aşılamanın naturel veya indüklenmiş sikluslarda zamanlanmış koite göre gebelik oranlarını artırmadığı aynı zamanda sikluslara ovulasyon indüksiyonu eklenip eklenmemesinin de bu durumu değiştirmediği görülmektedir. Ancak çalışmalardaki heterojenite, vaka sayılarının az olması ve hafif erkek faktörünü tanımındaki heterojenite sonuçları etkileyebilir. Meta analiz bu vakalarda sadece aşılama ve aşılama ve ovulasyon indüksiyonu yapılan hastaların karşılaştırılacağı randomize kontrollü çalışmalar ihtiyaç olduğunu ifade etmektedir.

14 Endometriozis Minimal-mild endometriosis Ovulatuar disfonksiyon
Endometrial reseptivitenin azalması Sperm fonksiyonu ve transportunun bozulması İnflamatuar durumun gamet ve embriyo üzerine toksik etkisi Hafif endometrioziste pelvik anatomi bozulmamış olmasına rağmen gelişen infertilitede suçlanan ovulatuar disfonksiyon, endometrial reseptivitenin azalması, sperm fonksiyonu ve transportunun bozulması gibi faktörlerin ovulasyon indüksiyonu ve intrauterin inseminasyon ile üstesinden gelinebilmesi ilk basamak tedavi planını oluşturmaktadır.,

15 Endometriozis Bu hastalarda ovulasyon indüksiyonu ve aşılama uygulaması; tek başına gonadotropinlerle yapılan ovulaasyon indüksiyonuna göre siklus fekundite oranlarını %6’dan %12’ ye yükseltmekte. Beklentisel yaklaşımla elde edilen %4’lük siklus fekundite oranları ise indüksiyon ve inseminasyonla %15’lere yükselmektedir. Fertility and Sterility, 2012.

16 Endometriozis Oİ+IUI vs. Beklentisel Gebelik x5.6 artar
Oİ+IUI vs. Sadece Oİ  Gebelik x2 artar Oİ+IUI vs. Sadece IUI Gebelik x5.3 artar Beklentisel yaklaşım ile Ovulasyon indüksiyonu ve aşılamanın karşılaştırıldığı randomize kontrollü bir çalışmada tedavi alan grupta kümülatif gebelik oranlarının 5 kat daha yüksek olduğu görülmektedir. Ovulasyon indüksiyonu ve aşılama yapılan minimal-hafif endometriozis olgularında siklus fekundite oranları sadece aşılama yapılanlara göre 5.3 kat yüksektir. Ovulasyon indüksiyonu ve aşılamanın beraber uygulandığı vakalarla sadece ovulasyon indüksiyonu uygulanan vakalar değerlendirildiğinde ise gebelik oranlarının 2 kat yüksek olduğu görülmektedir. Tüm çalışmaların ortak kannati bu tedavinin başarısındaki baskın komponentin ovulasyon indüksiyonu olduğu, buna aşılama eklemenin de tedavi başarısını artırdığıdır. Randomised controlled trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Tummon, 1997. A comparative analysis of the cycle fecundity rates associated with HMG and IUI versus either HMG or IUI alone. Chaffkin, 1991. A randomised and longitudinal study of human menopausal gonadotropin with IUI in the treatment of infertility. Nulsen, 1993.

17 HIV Pozitif Erkek Yaklaşık 40 milyon HIV(+) birey
Hastaların çoğu reproduktif dönemde genç erkekler Enfekte bireylerin 1/3’ünün çocuk sahibi olma isteği var Partnerinde fertilite problemi olmayan ve normal semen analizi olan hastalar için IUI bir seçenek High risk behaviour and fertility desires among heterosexual HIV-positive patients with a serodiscordant partner. Panazzo L, Swiss HIV Cohort Study, 2003.

18 HIV Pozitif Erkek Yıkama teknikleri, spermi HIV virüsü içeren seminal sıvıdan temizler. Teorik olarak transmisyon riski var. Ancak anne veya bebekte bugüne dek gösterilmiş HIV transmisyonu yok. IUI horizontal geçişi önleyebilir. Density gradient ve swim up uygun ama aralarında fark yok Pcr ile yıkama sonrası semen testi yapılabilir  HIV pozitifliği %2.5-%7.7 arasında değişir Hıv + erkekten kadına sex ile geçme riski % Safety and efficacy of sperm washing in HIV-1-serodiscordant couples where the male is infected: results from the European CREAThE network. AIDS 21: Bujan L, 2007. Insemination of HIV-negative women with processed semen of HIV-positive partners. Semprini A, Lancet: 1992.

19 HIV Pozitif Erkek 1184 HIV serodiscordan çift, 3900 Oİ+IUI siklusu
Siklus başına gebelik oranı %18 Kümülatif gebelik oranı %50 Anne ve bebeklerde serokonversiyon yok Siklus başına gebelik oranları ve kümülatif gebelik oranları, bu çalışma yaş grubunda diğer endikasyonlarla ıuı uygulanan gruba göre %11.5 yüksek. Çünkü bunların infertilite problemi yok.

20 Anovulasyon/PCOS Gynecological Endocrınology, 2012.

21 Anovulasyon/PCOS Acta Obsterica Gynecologica Scan, 2011.

22 Anovulasyon/PCOS Tedavi Ovulasyon indüksiyonu Neden IUI?
Eşlik eden erkek faktörü varlığında Başarılı Oİ’na rağmen gebelik gerçekleşmezse denenmeli Fertil Steril, 2008.

23 KİME UYGULANMAMALI?

24 Kontraendikasyonları
Servikal atrezi Servisit Endometrit Bilateral tubal obstruksiyon Ciddi oligospermi Intrauterin insemination. The ESHRE Capri Workshop Group. Hum Reprod Update, 2009.

25 KAÇ YAŞINA KADAR? Kaç yaşından sonra inseminasyon uygulamayıp direk IVF öneriyorsunuz sorusuna İngiltere’deki tüp bebek merkezlerinin son derece farklı cevaplar verdiği; merkezlerin yaklaşık 3 te birinin 45 yaştan sonra, bir diğer büyük kısmının 40 yaşından sonra IUI uygulamadığı görülmüş. National survey of the current management of infertility in women aged 40 and over in the UK. Marinakis,Nikolaou, 2012.

26 KAÇ YAŞINA KADAR? Yaş CPR LBR Corsan, 1996 ≥40 ≥43 %7 %5.2 %2.3 -
Haebe, 2002 40-42 %15 %9.8 %4.2 Tsafrir, 2002 40-46 %3 %1 Andersen, 2005 %9.7 ASRM, 2006 %5 max Harris, 2010 %12.3 %4.1 Bu konuyu inceleyen birçok çalışma mevcuttur. Bu tabloda dikkat çekici olan durum 40 yaş sonrası gebelik oranlarının yaklaşık %5-10 arasında olduğu ve yaşa bağlı yüksek düşük hızına sekonder canlı doğum oranlarının %5’i geçmediğidir. Haebe’nin çalışmasında gösterdiği yaş arası hastalarda %15 gebelik ve %10 civarında canlı doğum oranı olan grup; 40 yaş sonrası gonadotropin ve ıuı tedavisinden beklenti olabilecek bir grup olarak tanımlanır ve 43 yaş ve üzerine IUI önerilmemesi gerektiği belirtilmiştir. Aging and ART: a waste of time and money? Hung Yu Ng, 2007.

27 KAÇ YAŞINA KADAR? 40 yaş üstü kadınlarda IUI tedavi siklusları sonucu gerçekleşen canlı doğumların 1.siklusta geliştiğini; 2. ve 3.sikluslarda canlı doğumla sonuçlanan gebelik olmadığı gösterilmiş ve bu yaş gubunda IVF öncesi 1 kez IUI uygulanması önerilebileceği ifade edilmiştir. Poor success of gonadopin-induced controlled ovarian hyperstimulation and intrauterin insemination for older women.Harris et al, Fertil Steril,

28 NE ZAMAN?

29 DOĞAL SİKLUSLARDA IUI LH KİTİ TAKİBİ
LH SURGE LH KİTİ (+) LH PİKİ OVULASYON 14-24 SAAT 14-26 SAAT 16-24 SAAT Normal menstrüel siklusta LH yükselmesi başladıktan sonra ovulasyonun gerçekleşmesi için geçen süre ortalama saat arasında değişmekle beraber saat aralığında değişkenlik gösterebiilmektedir. Doğal sikluslarda üriner LH kiti LH yükselmesi başladıktan yaklaşık 12 saat sonra pozitifleşmektedir. Ovulasyon ise genellikle idrardaki bu pozitiflik saptandıktan saat sonra gerçekleşir. Doğal sikluslarda fekunditenin LH piki olduğu gün yani preovulatuar dönemde maksimum olduğu gösterilmiştir dolayısıyla doğal sikluslarda idrarda LH surge’ü tespit edildikten saat sonra ya da aynı gün aşılama önerilmektedir. IUI The usefullness of a urinary LH kit for ovulation prediction during menstruel cycles of normal women. Miller, Obstet Gynecol, 1996. Timing of sexuel intercourse in relation to ovulation. Wilcox, New Eng J Med, 1995.

30 STİMÜLE SİKLUSLARDA IUI HCG SONRASI OVULASYON
36-38 SAAT 36-48 SAAT Stimüle sikluslarda ise uygun foliküler gelişim varlığında, ovulasyon HCG enjeksiyonu sonrası genellikle saatler arasında gerçekleşir. Bu süreyi saat olarak rapor eden çalışmalar da mevcuttur. Control of human ovulation, fertilization and implantation.Edwards, Proc R Soc Med, 1974. Minimum time lapse between LH surge or HCG administration and follicle rupture. Testart, Fertil Steril, 1982.

31 NE ZAMAN IUI? Grup I:HCG’den 36 saat sonra IUI
Grup 2:HCG’den 24 saat sonra IUI HCG sonrası 24 ve 36.saatlerde IUI uygulamasının gebelik sonuçlarına etkisini inceleyen bir çalışmada, 36.saat uygulama yapılanlarda gebelik oranları daha yüksek tespit edilmesine rağmen gruplar arasında istatistiksel farklılık tespit edilmemiş. Arch Gynecol Obstet, 2011.

32 NE ZAMAN IUI? Ovulasyon indüksiyonu ve aşılama arasındaki optimal zaman aralığını değerlendirmek üzere Klaman ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada HCG ile ovulasyon stimulasyonunu takiben kısa interval olarak tanımlanan gruba saat, uzun interval olarak tanımlanan gruba ise saat arasında aşılama yapılmış ve gruplar arasında siklus başına gebelik oranları arasımnda bir fark tespit edilmemiştir. Bu çalışma aşılamanın hcg enjeksiyonu sonrası saateler arasında yapılabilirliğini ve bu zamanlama farklılığının gebelik oranlarını etkilemediğini ifade etmektedir. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No.: CD

33 TEK VEYA ÇİFT IUI? Ovulasyon tetiklemesinin ardından tek IUI uygulamaların saat arasında yapılabileceği konusunda fikir birliği oluşmasını yanında tek veya iki kez inseminasyon yapılmasının gebelik oranlarına etkisi de birçok çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda birinci inseminasyon preovulatuar dönemde HCG sonrası saatler arasında; 2. inseminasyon ise periovulatuar dönemde saatler arasında uygulanmıştır. 2010 tarihli cochrane metaanalizinde 6 randomize kontrollü çalışma değerlendirilmiş ve çift aşılamanın gebelik oranlarını yaklaşık 1.8 kat artırdığı ifade edilmiştir. Bu analize en yüksek katsayıyla katkıda bulunan Liu’nun çalışmasıdır. The Cochrane Lıbrary, 2010.

34 TEK VEYA ÇİFT IUI? Comparing the pregnancy rates of one versus two intrauterine inseminations in male factor and idiopathic infertility One IUI Two IUIs p Idıopathic infertility 10.53% (26/247) 11.93% (29/243) 0.6806 Male factor infertility 11.34% (44/386) 24.93% (95/381) Overall pregnancy 11.06% (70/633) 19.87% (124/624) 0.0027 Liu’nun çalışması irdelendiğinde yaklış 1250 hastadan oluşan çalışma grubunun büyük kısmını erkek faktörlü infertilite olgularının olduğu ve bu çalışmadaki subgrup analizlerinde de açıklanamayan infertilite vakalarıda çift aşılama sonuçları ile tek aşılama vakaları arasında fark yokken; erkek faktörü olan vakalarda çift aşılamanın anlamlı derecede yüksek gebelik oranlarıyla beraber olduğu görülmektedir. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, Liu, 2006.

35 TEK VEYA ÇİFT IUI? Double versus single intrauterine insemination for unexplained infertility: a meta-analysis of randomized trials Nikolaos P. Fertil Steril 2010;94:1261–6 Bu konuda 2010 yılında 6 randomize çalışmanın incelendiği bir analizde açıklanamayan infertilite vakalarında tek ve çift inseminasyon karşılaştırılmış ve bu meta-analize Liu’nun sadece açıklanamayan infertil hastaları dahil edilmiş. Tek inseminasyon yapılanlarda %13, çift inseminasyon yapılanlarda ise benzer oranda %14 gebelik oranı tespit edilmiş ve açıklanamaya infertilite vakalarında çift inseminasyonun anlamlı olmadığı gösterilmiştir. Bugünki bilgiler ışığında çift inseminasyonun sadece erkek faktörü olan vakalara önerilebileceği söylenebilir. Nikolaos P. Fertil Steril 2010;94:1261–6

36 KAÇ KERE?

37 KAÇ KEZ IUI? 3714 çift/15303 siklus %70 inde Oİ+IUI 3.cyc. COPR:%18
Etkili faktör: Yaş 15303 siklusun retrospektif olarak değerlendirildiği bir analizde 9 siklus IUI uygulanan hastalar değerlendirilmiş ve 3.siklus sonrası %18, 6.siklus sonrası %30 ve 9 siklus sonrası %41 kümülatif ongoing pregnancy oranları rapor edilmiş. İlk 6 siklusda tedavi başarısını etkileyen faktör olarak kadın yaşı anlamlı bulunmuş ve bu çalışmanın sonucunda 35 yaşından genç hastalara 6 siklus başarısız inseminasyon sonrası IVF’e geçmeden önce IUI uygulamasını bir seçenek olarak devam edebileceğinin önerilmesi rapor edilmiş.

38 Overall cycle fecundity Cumulative pregnancy rate
KAÇ KEZ IUI? Patients (n) Treatment Pregnancy (n) Overall cycle fecundity Cumulative pregnancy rate Group A 594 1-3 cycle COH+IUI 182 16.4% %39.2 Group B 91 4-6 cycle COH+IUI 9 5.6% %48.5 Group C 131 1 cycle IVF-ICSI 48 36.6% Açıklanamayan infertilite vakalarında kaç kez IUI uygulaması yapılması gerektiğini irdeleyen Aboulgar’ın çalışmasında 3 siklusa kadar indüksiyon ve aşılama uygulanan vakalarda overall siklus fekunditesi %16.4, kümülatif gebelik oranı ise %39 tespit edilrilmiş . Bu grupta gebelik gerçekleşmeyen 91 hastay ise 6 siklusa kadar aynı tedavi verilmiş ve siklus fekunditesinin anlamlı olarak düştüğü ve kümülatif gebelik oranlarında sadece %9 bir artış olduğu gösterilmiş. C grubunda ise 3 başarısız KOH-IUI uygulaması sonrası 1 siklus IVF uygulanan hastalarda siklus fekunditesindeki anlamlı artışa dikkat çekilerek açıklanamayan infertilite vakalarında koh-ıuı uygulamasının 3 siklusla sınırlandırılması ve takiben IVF’e geçilmesi önerilmiş. Açıklanamayan infertilite olgularında Oİ ve IUI tedavisi 3 siklusla sınırlandırılmalıdır. Fertil Steril, 2001

39 KAÇ KEZ IUI? HASTA/SİKLUS SONUÇ Peterson,1994 47/99
4 siklus Oİ+IUI CPR 1 siklus IVF’e eşit Isaksson, 1997 70/233 Gebeliklerin %85’i ilk 4 siklusta Morshedi, 2003 311/676 Gebeliklerin %88’i ilk 3 siklusta Gebeliklerin %95’i ilk 4 siklusta Campana, 1996 332/1115 İlk 3 sikllusta CPR %16 6 siklus sonunda CPR %26.9 Birçok çalışmada da IVF uygulamasına geçmeden önce kaç kez aşılama yapalım sorusuna verilen cevap arasında değişmektedir. IVF tedavisine geçmeden kaç kez inseminasyon uygulanmalıdır sorusunun cevabı hala tartışmalı bir konudur. Ovulasyon indüksiyonu ve aşılama maliyetının IVF’e göre daha ucuz olması uygulanabilirliği için bir avantaj olmasına rağmen, başarısız devam eden aşılama sikluslarında ısrar etmek de zaman ve belki de daha fazla maliyet kaybına neden olabilecektir.

40 KAÇ KEZ IUI? Malıyet Zaman Umut kaybı Bireyselleştirilmiş tedavi

41