SU VE ELEKTROLİT DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR

... konulu sunumlar: "SU VE ELEKTROLİT DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR"— Sunum transkripti:

1 SU VE ELEKTROLİT DENGESİ BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR
Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN

2 Vücudun Normal Hidratasyonu
İçecekler ve yiyecekler içinde alınan ( ml) Vücuttaki oksidasyon reak. sonucu oluşan (350ml/gün) ile Zorunlu su kaybı (idrar, feçes, ter, duyumsanamayan buharlaşma) arasındaki dengeye bağlı.

3 Bir çok hormonal ve nörojenik mekanizma, total vücut suyunu ve vücut suyu içindeki çözünmüş elektrolit ve solüt konsantrasyonunu (osmolariteyi) dar bir fizyolojik aralıkta idame ettirmekle görevlidir. Aşırı hidratasyon, hipo-osmolarite ile Dehidratasyon, hiper-osmolarite ile birlikte meydana gelir.

4 Vücut suyu vücut ağırlığının (VA) %60’ı (70 kg erişkinde 40 lt)
Yaş, cinsiyet, vücut kas/yağ içeriği oranı ile küçük değişiklikler gösterir. Neonatlarda VA’nın %75’i 1. Yaştan sonra erişkin düzeyine iner (%60)

5 TOTAL VÜCUT SUYUNUN İntraselüler kompartmanda 2/3’ü (30 lt) (VA’nın %40-45’i) Ekstraselüler kompartmanda 1/3’ü (13lt) İntertisyel sıvı kompartmanı VA’nın %11-15’i İntravasküler kompartmandaki sıvı (plazma) VA’nın %5’i (3.5 lt)

6 Vücut Su İçeriğini Sabit Tutmaya Çalışan Mekanizmalar
Böbreklerin etkinliği ADH Antidiüretik Hormon RAA Renin-Anjiotensin-Aldosteron sistemi ANF Atriyal Natriüretik Faktör Susama mekanizması

7 Normal durumda ekstraselüler sıvı osmolaritesi 290mOsm/kg’dır
Normal durumda ekstraselüler sıvı osmolaritesi 290mOsm/kg’dır. ( mOsm/kg) Su, hücre membranlarından serbest olarak geçtiği için normal durumda intraselüler sıvı osmolaritesi bu değere eşittir.

8 HİDROSTATİK BASINÇ: Kapillerin arteriyel taraftaki basıncı (kapiller kan basıncı)
ONKOTİK BASINÇ: Plazma proteinlerinin sağladığı ve sıvıyı kapiller içinde tutmaya çalışan basınç. HB > OB Su ve elektrolitler kapiller dışına sızar, kapillerin venöz tarafından kapiller içine döner. İntravasküler kompartmandaki sıvının devamlı dolaşımı sayesinde, sıvı kompartmanları kendi aralarında dinamik bir denge durumundadır.

9 Vücut suyunun 3 kompartman arasındaki dağılımı, HB ve OB’a katkıda bulunan etkenler normal olduğu sürece normal düzeyde kalır Osmolarite ve onun sağladığı onkotik basınç 3 sıvı kompartmanının hacminin sabit kalmasını sağlar

10 İnterstisyel ve intravasküler sıvıda osmolarite
Na+ Cl- iyonlarıyla sağlanır İntraselüler sıvıda osmolarite Potasyum Fosfat iyonlarıyla sağlanır Plazma osmolaritesi için Na+ Cl- Üre Glukoz katkıda bulunur

11 Sıvı-Elektrolit Dengesinin İdamesi İçin Gereken Günlük Miktarlar
Sorumlu organ böbrekler Su dengesinde 1. derece sorumlu ADH Sodyum dengesinde “ “ RAA sistemi Böbrekler su/Na+ reabsorbsiyonunu ayarlayarak Susama merkezi su alımını ayarlayarak Vücut total su hacmini ve total Na + düzeyini sabit tutarlar

12 Günlük idame su gereksinimi hesaplamasında VA esas alınır
İlk 10 kg için 100ml/kg İkinci 10 kg için 50ml/kg Daha yukarısı için 20 ml/kg 60 kg’lık bir insan için 100x x x40=2300ml su vermek gerekir.

13 İdame elektrolit gereksiniminde esas Na + , K + , Cl-
Günlük bazal enerji tüketimi için glukoz 3 elektrolitin 24 saatlik idame gereksinimi, verilecek su miktarı esas alınarak, diğerleri ise VA doğrudan dikkate alınarak saptanır Na mmol/100ml su gereksinimi K mmol/100ml “ “ Cl mmol/100ml “ “ Ca mmol/kg Mg mmol/kg Fosfat mmol/kg

14 Günlük bazal enerji tüketimi/gereksinimi 25kkal/kg
Sepsis, travmada 35 kkal/kg Ağır yanıklarda 45 kkal/kg

15 Dehidratasyon ve Na + dengesi bozuklukları
Su/Na + dengesi bozukluklarının büyük bir bölümü DEHİDRATASYON Vücut su hacmi azalır 3 kompartmanda birden Bazen hipernatremi (Na+ düzeyinde artma) Bazen hiponatremi (Na+ düzeyinde azalma) eşlik eder.

16 Hiperhidratasyon (Su retansiyonu)
Ödemli hastalıklar sırasında Na + retansiyonuna bağlı olarak gelişir Cerrahi girişimler Perioperatif ve postoperatif su ve elektrolit retansiyonu Travma

17 DEHİDRATASYON 3 tiptir İzotonik dehidratasyon Hipertonik dehidratasyon
Hipotonik dehidratasyon

18 DEHİDRATASYON İZOTONİK DEHİDRATASYON Su/tuz kaybı eşdeğer oranda
Ekstraselüler sıvı hacmi azalır Osmolarite ve intraselüler sıvı hacmi değişmez. Kusma (Metabolik alkaloz) Diyare (Metabolik asidoz) Gİ fistül

19 DEHİDRATASYON HİPERTONİK DEHİDRATASYON
Elektrolit kaybı olmaz ya da minimum Serbest su kaybı (primer su eksikliği) Su alımı yetersiz Hipernatremi eşlik eder Serum [Na +] > 145 mEq/lt Klinik belirtiler [Na +] > 160 mEq/lt SSS belirtiler Konfüzyon, halüsinasyon, intrakraniyel kanama, Koma Susama Akut kilo kaybı Cilt turgoru azalması, mukozada kuruluk

20 Beyin hipernatremiye hiponatremiden daha fazla duyarlı
Beyin nöronları idiyojenik osmol’ler /osmolit’ler (intraselüler organik solüt maddeler) üretir ve beyin zedelenmesi engellenir.

21 DEHİDRATASYON HİPOTONİK DEHİDRATASYON Elektrolit kaybı > su kaybı
Hiponatremi gelişir Ekstraselüler sıvı hacim ve osmolaritesi düşer Su hücre içine dolar Hiponatremi [Na +] < 135 mEq/lt Klinik belirtiler < 120 mEq/lt SSS belirtileri-SU ZEHİRLENMESİ (Apati, konfüzyon, ajitasyon, kesiklik, başağrısı, kas krampları, anoreksiya, bulantı, konvülsif tutarık, koma) Hücre ödemi-Beyin ödemi*Beyin sıkışması (Adaptasyon mekanizmaları)

22 DEHİDRATASYON Natremi
Natremi normal değerleri mEq/lt Dehidratasyonun tipinin saptanması için serum [Na +] Natremi izotonik dehidratasyonda normal hipertonik “ artmış (hipernatremi) hipotonik “ azalmış (hiponatremi) Ancak tek başına yeterli değil.

23 DEHİDRATASYON Dehidratasyonda teşhis için eksilen su miktarı
(su değişimi) de hesaplanmalıdır Hipertonik durumda (hipernatremi) dehidratasyon serbest su kaybına bağlı ise başlangıçta eletrolitsiz bir izotonik solüsyon (%5’lik dekstroz) iv Su kaybı hafifse ağızdan su Ağır dehidratasyonda bilinç kapalıysa iv Bilinç açıksa ORS

24 DEHİDRATASYON Hipernatremi su kaybına bağlı değilse
Aşırı tuz yüklenmesine bağlı ise Na + atılımını arttırmak için DİÜRETİK ile birlikte vücut su hacim azalmasını önlemek için birlikte %5’lik dekstroz iv

25 Hiponatreminin de önce tipi belirlenmelidir.
Dehidratasyonlu (Na deplesyonuna bağlı) Dehidratasyonsuz (dilüsyonel) Oluşuna göre farklı tedavi yaklaşımları

26 DEHİDRATASYONLU HİPONATREMİDE
NaCl eksikliği telafi edilir Na açığı (defisiti) hesaplanır %0.9 NaCl (Hafif olgularda) %3 NaCl (Ağır olgularda) Yavaş iv infüzyon DİLÜSYONLU HİPONATREMİDE Su/tuz kısıtlanır Yatak istirahati (Kalbe kan dönüşü arttırılır) Diüretikler renal kan akımını azaltmaları nedeniyle kontrendike

27 Uygunsuz vazopressin salgılanması
Demeklosin ( mg/gün) Lityum karbonat ( mg/gün) iv glukoz İnsülin Potasyum klorür

28 Perioperatif ve postoperatif su-tuz retansiyonu
Cerrahi girişim ve anestezi ve bunların yarattığı stres vb travmalarda nöroendokrin adaptif değişmeler Vazopressin Katekolamin RAA ACTH Kortizol GH Prolaktin salgılamasında artış Sempatik hiperaktivite İnsülin salgılamasında azalma

29 Perioperatif ve postoperatif su-tuz retansiyonu
Fonksiyonel ekstraselüler sıvı hacminde azalma Hipovolemi Su sekestrasyonu (travmatize dokularda, dilate barsakta, periton boşluğunda) Renal kan akımı azalır Glomerüler filtrasyon hızı azalır Anjiyotensin artar Glukoz ve glukoz-salin infüzyonu kolayca hiponatremi oluşturur.

30 Perioperatif ve postoperatif su-tuz retansiyonu
Hastada 1- Su kaybı ve alınmaması (yememe, içmeme, lavman) 2- Sekestrasyon 3- Efektif arteriyel kan hacmi azalması (EAKB) (santral kan hacmi) Sekestrasyonda Kardiyak depresyonda Hipovolemide Vazodilatasyonda 4- Stres 5- Anestezi

31 Perioperatif ve postoperatif su-tuz retansiyonunda sıvı tedavisinin esasları
%0.9’luk salin infüzyonu Glukoz, glukoz-salin infüzyonu kontrendike (ağır postoperatif hiponatremi) Su kaybı terlemeye bağlı ise (ateşli postoperatif hastalar) glukoz, glukoz-salin infüzyonu tercih edilebilir

32 Basit cerrahi girişimde erişkin hasta sıvı kaybı
1 lt Periperatif ve preoperatif kayıplar da değerlendirilir

33 Dehidratasyon durumlarında kullanılan sıvılar-1
%0.9’luk NaCl 154 mEq/L Na+ 154 mEq/L Cl- Ekstraselüler sıvı ve alyuvarlarla izoosmik Plazmanın üstünde (140 mEqNa+, 100 mEq Cl-) Uzun süre verilirse hiperkloremi, asidoz İzotonik dehidratasyon tedavisinde Ca+2, K+, asit-baz dengesi bozukluğundan şüphe edilmeyen durumlarda kullanılırlar

34 Dehidratasyon durumlarında kullanılan sıvılar-2
%5’lik Dekstroz solüsyonu Hipertonik dehidratasyonda Komalı hastalarda kullanılır. Dekstroz vücutta metabolize olur, serbest su ekstraselüler ve intraselüler sıvı kompartmanlarında dağılır

35 Dehidratasyon durumlarında kullanılan sıvılar-3
%3 veya 5’lik NaCl solüsyonu (Hipertonik) Hipotonik tip dehidratasyonda kullanılır

36 Dehidratasyon durumlarında kullanılan sıvılar-4
Dengeli solüsyonlar: Vücut sıvılarının elektrolit bileşimini taklit ederler RİNGER SOLÜSYONU: Na+, Cl-, K+, Ca+2 (Cl- yüzünden hafif asitleştirici etkisi var) LAKTATLI RİNGER SOLÜSYONU: Hafif asitleştirici etkiyi düzeltmek için sodyum laktat ilave edilmiştir. Asidoz ve hipokalemi ile birlikte olan şiddetli diyare olgularında %5 dekstroz katılmıştır. İZOLYTE Magnezyum klorür Sodyum sitrat (Kalevileştirici) Sodyum asetat içeren Ringer sol.

37 Dehidratasyon durumlarında kullanılan sıvılar-5
Dekstroz ve NaCl solüsyonu Dehidratasyon tedavisi için dekstrozun %0.9’luk NaCl içindeki %5’lik solüsyonu Dekstroz besleyici, metabolize olup kaybolur İv infüzyon Diğer dekstroz ve NaCl solüsyonu İzotonik %4 dekstroz %0.18 NaCl Dehidratasyon tedavisinde iv infüzyon

38 HİPERHİDRATASYON Dehidratasyonun aksi Ekstraselüler sıvı hacmi artar
Primer hiperhidratasyon (Su zehirlenmesi) Aşırı ADH verilmesi/salıverilmesi Hipotonik (hiponatremik) hiperhidratasyon Su alımı kısıtlanır Akut serebral belirtilerde ml %5 NaCl iv İzotonik hiperhidratasyon Kardiyak, hepatik, renal ödemde görülür Hipertonik hiperhidratasyon Ağızdan aşırı tuz ya da iv aşırı hipertonik tuz solüsyonu alındığında ortaya çıkar DİÜRETİKlerle tedavi edilir

39 SPESİFİK İYONLARIN DÜZEYİNİN DEĞİŞMESİ HALLERİNDE KULLANILAN SOLÜSYONLAR

40 Potasyum Eksikliği ve tedavisi
NORMALDE [K+] intraselüler sıvıda yüksek Ekstraselüler sıvıda düşük K+’un hücre dışına çıkışı Na+’un hücre içine girişi ile kenetli aktif transport Ekstraselüler sıvıda [H+] artarsa (asidozda) K+’un hücre dışına çıkışı artar. HİPERKALEMİ (Kronik böbrek yetmezliği) Sodyum bikarbonat/laktat verildiğinde Alkaloz HİPOKALEMİ Hücrelere kaybolan K+ yerine H+ girer (Metabolik alkaloz)

41 Potasyum K+ Vücut K+ dengesinde en önemli organ böbrekler
İdrarla 50 mEq/gün K+ atılır K+’un kandan uzaklaştırılması kısmen ALDOSTERON’un kontrolünde Plazma [K+] mEq/L normal Bozukluğunda Hipokalemi/Hiperkalemi

42 HİPOKALEMİ NEDENLERİ 1- K+ alımında azalma (Beslenme bozukluğu, alkolik, geriatrik) 2-GIK’dan kayıp (uzun/şiddetli ishal) 3-Alkaloza yol açan durumlar (Uzun/şiddetki kusma) Metabolik alkaloz’da hücre içine K+ girişi artar ve böbrekten K+ kaybı artar Uzun süren ishal/kronik laksatif ilaç kullanımı 4- RAA etkinliğinde artış, böbrekten K+ kaybı Güçlü diüretiklerin uzun süre kullanılışı Ağızdan alınan Na+ azalması---Böbrekten renin salgılanmasını, aldosteron düzeyini, K+ kaybını arttırır Düşük Na+ diyeti Günlük Na+ alımı mEq arasında olmalıdır 5- Diüretik ilaçlarla tedavi 6-Hiponatremiye bağlı sekonder hipokalemi K+’un ekstraselüler mesafeden intraselüler mesafeye translokasyonu

43 HİPOKALEMİ Aldosteron salgısının arttığı hastalıklar Glukokortikoidler
Primer aldosteronizm Cushing sendromu KC sirozu Glukokortikoidler Mineralokortikoidler Meyan kökü ekstresi Hiponatremiye bağlı hipokalemiye hemen daima alkaloz eşlik eder. Alkaloz düzeltilmeli.

44 HİPOKALEMİ K+ hücre repolarizasyonunda önemli
Periferde iskelet kası, kalp kası, düz kasların çalışması bozulur Kas kontraktilitesi zayıflar Çizgili kaslarda güçsüzlük İleri derecede ---gevşek paralizi Tendon refleksi kaybı Paralitik ileus Hipokalemede en fazla etkilenen organlardan biri KALP Serum K+ düzeyi 3.0 mEq/L’nin altında ARİTMİler ortaya çıkar, EKG değişiklikleri

45 HİPOKALEMİ TEDAVİ K+ solüsyonları ORS
İntraselüler K+ deposunda da eksiklik K+ veriliş hızı önemli İv infüzyon/ ağızdan tuzlar EKG ve serum düzeyi izlenmeli mEq/L’ye kadar çıkmalı

46 HİPOKALEMİ İv infüzyon hızı 10 mEq/saat’i geçmemeli
(Hızlı veriliş venlerde filebit, ağrı) %5’lik dekstroz içinde dilüe 10 mEq/L K+ içermeli

47 HİPOKALEMİ TEDAVİDE KULLANILAN SOLÜSYONLAR 1- Potasyum Klorür
İzotonik %1.14 (5ml/dak) yavaş iv infüzyon %5 glukoz %0.2-3’lük solüsyon %15 KCl ml ampul 2- Potasyum fosfat (20 ml’de 60 mEq K+) Ampul 100 ml %5’lik dekstroz içine ilave 3- Potasyum asetat (20 ml’de 40 mEq K+ ampul) 1000 ml %5’lik dekstroz içinde

48 HİPOKALEMİ 4- Darrow solüsyonu (Dengeli K+ solüsyonu)
KCl 35 mEq K+ Cl- NaCl 60 mEq Na+ Cl- Sodyum laktat 53 mEq Na+, laktat İv olarak K+ kaybında, metabolik asidozda, bebeklik diyaresinde 5- Oral K+ (KCl, glukonat) İnce barsakta ereyon, ülser, stenoz yapabilirler K sitrat, bikarbonat efervesan Portakal suyunda 100 ml 5-6mEq Muzda 15 mEq Ağız yolundan fazla K+ Karın krampı Diyare

49 HİPERKALEMİ NEDENLERİ 1- Akut/kronik böbrek yetmezliği
2- Doku yıkımına neden olan travma ve hastalık (hemoliz, yanık, büyük cerrahi girişimler, ağır enfeksiyonlar) Zedelenen dokudan ve eritrositlerden fazla K+ ekstraselüler sıvı kompartmanlarına salıverilir 3- Asidoz 4- Adrenal korteks yetmezliği, hipoaldosteronizm 5- K+ dengesini değiştiren ilaçlar (K+ tutucu diüretikler, K+ replasman tedavisi, ADE inh., süksinilkolin) 6- Depolanmış kanla masif transfüzyon

50 HİPERKALEMİ KV ve GIS bozukluklarına neden olur.
Kaslarda güçsüzlük, parestezi, gevşek paralizi, GI hipermotilite, EKG bozuklukları Serum [K+] > 6mEq/lt----Kalp bloku ve ARİTMİ

51 HİPERKALEMİ EKG izlenmeli
K+’un miyokard üzerindeki etkileri baskılanmalı TEDAVİ 1- Ca+2 solüsyonu: Kalp üzerindeki toksik etkileri antagonize eder Kalbi korur, aritmileri düzeltir %10’luk Ca+2 glukonat solüsyonu 10 ml iv infüzyon EKG izlenmeli, hiperkalsemiden sakınılmalı Hasta dijitallenmişse iv Ca+2 KONTRENDİKE

52 HİPERKALEMİ 2- Hipertonik glukoz solüsyonu ve insülin
%20’lik solüsyon yavaş iv infüzyon (60-100g) Kan glukoz konsantrasyonu normal tutulmak için Ü kristalize insülin İnsülin miktarı 2-3 gr glukoz için 1 Ü İnsülin çizgili kas ve KC hücreleri tarafından K+ uptake’ini arttırır

53 HİPERKALEMİ 3- Sodyum bikarbonat 50 mEq iv
Kan pH’sının her bir 0.1’lik yükselmesi kalemiyi 0.6 mEq/L düşürür 4- Sodyum polistiren sülfonat (Kayexalate) Katyon değiştirici reçine 1g’ı 1 mmol K+ bağlar, 2-3mmol Na+ salıverir Konstipasyon yapar (Laksatiflerle beraber kullanılır) Na+ yüklemesine bağlı AC ödemi, periferik ödem, KKY hasta izlenmeli

54 HİPERKALEMİ 5- Adrenalin
Beta reseptör aktivasyonu, sempatomimetik etkinlik K+’un kandan çizgili kasa geçişine neden olur 6-Peritoneal diyaliz/Hemodiyaliz Son çare

55 HİPOKALSEMİ NORMALDE Ca+2 dengesi---- Diyet, Ca+2, D vit., böbrekler, paratiroid aktivitesi, asid-baz dengesi Normal kan [Ca+2] mg/100 ml mmol/L %40’ı plazma proteinlerine bağlı %50 iyonize %10 fosfat ve sitrat kompleksi ASİDOZ’da bağlı Ca+2 azalır, iyonize Ca+2 artar Kanda iyonize Ca+2 düşerse, sinir lifleri membranında depolarizasyondan sorumlu Na+ kanal stabilitesi azalır, çizgili kaslarda tetani oluşur

56 Ca+2 eksikliğinde kullanılan ilaçlar
1-Ca+2 glukonat (hızlı inj. Sistolde STOP) 2-Ca+2 klorür (irritan, asitleştirici) Süt içinde 3-Ca+2 fosfat Antiasit etki D vit. kombine

57 Mg+2 eksikliğinde kullanılan ilaçlar
Mg+2 intraselüler katyon Hücre içinde ATP hidrolizi, enerjiyle ilgili ATP olayları, DNA/protein sentezi, glukoz fosforilasyonu, adenilil siklaz etkinliği Erişkin [Mg+2] mmol(21-28g) 2/3 kemikte depo Diyetle günlük 12-15mmol

58 Mg+2 Yeşil yapraklı sebze, baklagil, ceviz, fındık, hayvansal proteinlerde 1/3 albümine bağlı BÖBREKLER önemli Böbrek yetmezliğinde hipermagnezemi gelişir K+/Mg+2 dengesi Hipokalemiyle beraber hipomagnezemi de gelişir Hipomagnezemi 1.6 mEq altında Hipokalemi, hipokalsemi, hipofosfatemi

59 HİPOMAGNEZEMİ İyon serum düzeyi ölçülmeli NEDENİ
Renal, GI, endokrin bozukluklar Malabsorbsiyon, laksatif süistimali, şiddetli diyare/kusma, nazogastrik emme Hipertiroidizm, DM, diyabetik ketoasidoz, hiperaldosteronizm, metabolik ketoasidoz Diüretik, antibiyotik gibi bazı ilaçlar

60 HİPOMAGNEZEMİ Hiperirritabilite Reflekslerde artma Bulantı/kusma
AV aritmiler Vertigo Konfüzyon Konvülsiyon

61 HİPOMAGNEZEMİ TEDAVİ %50 Mg sülfat (2.1 mmol Mg+2/ml) parenteral
1 gün 48 mmol im 4 gün mmol Ağır konvülsiyon, ventriküler taşikardi ve fibrilasyonlarda ilave dozlar Hafif olgularda ağızdan Mg+2

62 HİPOMAGNEZEMİ Mg+2 tedavisinin kesileceği durumlar
Akut böbrek yetmezliği Hipotansiyon Bradikardi Derin tendon refleksi kaybı

63 Mg+2 diğer kullanılış Mg sülfat Lokal beyin ödemi Tetanus Konvülsiyon
Bronşial astma Mutad antiaritmiklere cevap vermeyen rekürrent ventrikül fibrilasyonunda

64 HİPERMAGNEZEMİ NEDENLERİ Böbrek yetmezliği Hiperparatiroidizm
Hipoaldosteronizm Adrenal korteks yetmezliği Li tedavisi Böbrek yetmezliği olan hastalarda laksatif Mg+2 kullanımı

65 HİPERMAGNEZEMİ BELİRTİLERİ Bulantı/kusma Kas tonusu zayıf Güçsüzlük
EKG bozuk Bilinç bulanık Hipotansif Derin tendon refleksi kaybı KOMA (ileri)

66 HİPERMAGNEZEMİ TEDAVİ Furasemid (DİÜRETİK) zorlu diürez
Semptomatik tedavi Akut zehirlenme antidotu Ca+2 tuzları (Ca+2 glukonat yavaş iv)

67 Kaynaklar: Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002. Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998.