ADRENAL (SÜRRENAL) KORTEKS HORMONLARI

... konulu sunumlar: "ADRENAL (SÜRRENAL) KORTEKS HORMONLARI"— Sunum transkripti:

1 ADRENAL (SÜRRENAL) KORTEKS HORMONLARI
Prof. Dr. Fatih Gültekin SDÜ Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyokimya AD

2 Amaç Adrenal korteks hormonlarının yapısı, fonksiyonu ve hastalıklarla ilişkisini anlamak.

3 Öğrenim hedefleri 1 Önemi Glikokortikoitler Mineralokortikoitler
Androjenler Kimyasal yapı Sentez Taşınma Metabolizma ve atılma Sentezlerin düzenlenmesi

4 Öğrenim hedefleri 2 Etki tarzları Metabolik etkileri
Adrenal fonksiyon bozuklukları Cushing sendromu Primer adrenal yetmezlik (Addison hastalığı) Konjenital adrenal hiperplazi

5 Çevreden duyusal uyarılar İnsülin Glukagon Somatostatin
Merkezi sinir sistemi Sinyallerin nöroendokrin orjinleri Hipotalamus CRH TRH GnRH GHRH PRIH İlk hedef Ön hipofiz Arka hipofiz Glukoz düzeyi ACTH TSH FSH LH GH PRL Oksitosin ADH Ca2+ İkinci hedef Adrenal korteks Tiroid Overler / Testisler Pankreas Paratiroid Adrenal medulla Kortizol T4, T3 Progesteron Testosteron Kortikosteron Estradiol Aldosteron İnsülin Glukagon Somatostatin PTH Epinefrin Birçok doku Kas Karaciğer Üreme organları Kemik Karaci ğer Süt bezleri Düzkas Süt bezleri Arteriol Böbrek Kas Karaciğer Kemik Böbrek Kas Kalp Karaciğer Nihai hedef

6 Adrenal (Böbrek üstü bezi) Hormonlar:
1. Adrenal Korteks hormonları 2. Adrenal Medulla hormonları (5-10 gr)

7 Adrenal korteks tabakaları
Zona fasikülata Zona retikülaris Adrenal Korteks Hormonları 1.Glikokortikoitler kortizol 2.Androjenler androstendion dehidroepiandrosteron 3.Mineralokortikoitler aldosteron Zona glomeruloza Adrenal Medulla Hormonları epinefrin norepinefrin böbrekler

8 Adrenal korteks 50 kadar steroit sentezler.
Sadece birkaç tanesinin biyolojik etkinliği vardır. Bunlar 3 sınıf hormonlar şeklinde sınıflandırılır: Glikokortikoitler Mineralokortikoitler Androjenler

9 Önemleri Glikokortikoitler: Mineralokortikoitler:
Ağır streslere uyum sağlamada gereklidir. Güçlü anti-enflamatuvar ajanlardır. Mineralokortikoitler: Normal Na-K dengesi için gereklidir.

10 Önemleri Her iki grubun sentetik şekilleri tedavi amacıyla kullanılır.
Eksiklik ve fazlalıkları yaşamı tehdit eden ciddi sonuçlara neden olur.

11 Glikokortikoitler 21 karbonlu steroitler.
İnsanda baskın glikokortikoit: Kortizol Glikoneogenezi uyarırlar.

12 Mineralokortikoitler
21 karbonlu steroitler. Bu sınıfa giren en güçlü hormon Aldosteron’dur Böbreklerde Na+ tutulmasını K+ ve H+ atılmasını uyarırlar

13 Androjenler 19 karbonlu steroitler. En önemlileri:
Dehidroepiandrosteron Androstenodion Bunlar diğer dokularda daha güçlü androjenlere çevrilir.

14 Kadınlarda androjenler başlıca adrenal kortekste sentezlenir.
Normalde böbreküstünde östrojenler önemli miktarda üretilmez (Kanser ve menopoz sonrası dönem hariç)

15 Biyolojik etkinlik bir miktar çakışır.
Glikokortikoitler ve mineralokortikoitler birbirlerinin etkilerinin gösterirler. Kortizolün 1000 katı Aldosteronun mineralokortikoit etkisi 11-Dezoksikortikosteronun katı

16 Kimyasal yapı ve Adlandırma
Siklopentanoperhidrofenantren halkası Karbon atomlarının numaralandırılması. Asimetrik atomlar gölgelendirilmiştir.

17 17-Ketosteroitler: 17. karbonda keto grubu taşır (19 C’lu androjenlerden bazıları) 17-Hidroksikortikosteroitler: 17. karbonda OH taşır (Glikokortikoitler)

18 Temel steroit hormonların yapıları

19 SENTEZLERİ

20 Glikokortikoit, mineralokortikoit ve androjenlerin sentezi
Steroit hormonların sentezi mitokondri, sitoplazma ve ER’da gerçekleşir. Adrenal korteks az miktarda östrojenik steroitler ve androjenler salgılar.

21 Glikokortikoit, mineralokortikoit ve androjenlerin sentezi
Erkekte testosteronun temel kaynağı testistir. % 8’i adrenal bezlerden %92’si ise testislerden sentezlenir.

22 Glikokortikoit, mineralokortikoit ve androjenlerin sentezi
Kadında testosteronun kaynağı: %25 kadarı overler %25 kadarı adrenaller %50 kadarı derialtı yağ dokusu, kas, karaciğer gibi dokularda androstenodiondan sentez

23 Kolesterol esterlerinden oluşan lipid damlacıkları
ACTH Sentez Çoğu plazmadan R Hücre zarı İnaktif cAMP↑ Aktif Esteraz Serbest kolesterol Kolesterol deposu Kolesterol esterlerinden oluşan lipid damlacıkları H. İçinde asetil-KoA’dan sentezle Pregnenolon Pregnenolon + izokaproaldehit Serbest kolesterol Tüm steroit hormonlar mitokondri

24 Kolesterol yan zincir yarılması
hız sınırlayıcı basamak P450scc: sitokrom p-450 yan zincir koparıcı enzim (kolesterol desmolaz) Steroit hormonlar mitokondri ve ER’da pregnenolondan sentezlenir.

25 konjenital adrenal hiperplazi (KAH)
Adrenal, over ve testis için ortak yollar Over izokaproaldehit kolesterol östradiol DHEA Testis pregnenolon mit androstenedion progesteron 17-OH progesteron testosteron testosteron Küçük bir yol, ancak KAH de aktif Zona glomerulaza 21-hidroksilaz konjenital adrenal hiperplazi (KAH) Zona fasikülata Zona retikülaris mit 11β-hidroksilaz mit 11β-hidroksilaz 5α-redüktaz aldosteron kortizol aldosteron kortizol dihidrotestosteron

26 DHEA’dan daha güçlüdür.
Adrenal, over ve testis için ortak yollar Over izokaproaldehit kolesterol östradiol DHEA Testis pregnenolon mit androstenedion progesteron 17-OH progesteron Ana yol testosteron Tali yol Adrenal kortekste sentezlenen ana androjen veya androjen öncülüdür (prohormondur). DHEA’dan daha güçlüdür.

27 Zona glomerulozada bulunmadıklarından kortizol burada sentezlenemez.
Mitokondriyal bir enzim. ER enzimi. Zona glomerulaza 21-hidroksilaz Zona fasikülata Zona retikülaris mit 11β-hidroksilaz 18-Hidroksilaz 18-OH Dehidrogenaz mit 11β-hidroksilaz aldosteron kortizol aldosteron kortizol

28 DHEA’nın yaklaşık yarısı adrenallerde, kalanı karaciğerde ve böbreklerde sülfatlanır (DHEA-SO4).
Dolaşımda hem DHEA hem de DHEA-SO4 bulunur. DHEA’a sülfat eklenmesi sonucu oluşan DHEA-SO4 inaktiftir. SO4’ın uzaklaştırılmasıyla yeniden aktif hale geçer.

29 Salgılanma Steroit hormonlar üretildikleri anda plazmaya salınırlar, genellikle depolanmazlar. ACTH’ın diurnal ritmi → Kortizol salınması Sabah 08:00-09:00 en yüksek düzeyde, Akşam 22:00-24:00 en düşük düzeyde

30 TAŞINMALARI

31 Plazmada taşınma Suda çözünmezler. Proteine bağlanarak taşınırlar.
Hormon Hormon için depo. Hormonu yıkımdan korur. Taşıyıcı

32 Glikokortikoitlerin taşınması
%5-8 Serbest Kortizol Karaciğerde sentezlenir Kortizol Kortizol Albümin Transkortin (kortikosteroit bağlayıcı globulin -CBG-) %15-20 %75

33 Mineralokortikoitlerin taşınması
%40 Serbest Aldosteron Karaciğerde sentezlenir Aldosteron Aldosteron Albümin Transkortin (kortikosteroit bağlayıcı globulin -CBG-) %50 %10

34 Mineralokortikoitlerin taşınması
Kortikosteron 11-Deoksikortikosteron (Mineralokortikoit etkili) Karaciğerde sentezlenir Kortikosteron 11-Deoksikortikosteron Transkortin (kortikosteroit bağlayıcı globulin -CBG-)

35 Androjenlerin taşınması
DHEA (ve DHEA-SO4) Testosteron Dihidrotestosteron SHBG (seks hormonu bağlayıcı globülin) Albümin Büyük oranda

36 ATILMALARI

37 Glikokortikoitlerin Atılımı
Karaciğerde kortizolün A halkası indirgenir 3. karbon atomu glukuronik asit ve sülfat ile konjuge edilir. Safraya verilir. %70’i idrar %20’si dışkı atılır %10’u cilt Temel metaboliti tetrahidrokortizol -3-glukuronit’dir

38

39 Mineralokortikoitlerin Atılımı
Aldosteron: Serbest kısmı çok (%40) Proteine zayıf bağlı Karaciğer tarafından hızla metabolize edilir Temel metaboliti tetrahidroaldosteron -3-glukuronitdir.

40 Androjenlerin atılımı
17-keto bileşikleri halinde atılır. Adrenal korteks tarafından küçük miktarda salgılanan testosteron bir 17-keto bileşiği değildir. Fakat karaciğer testosteronun %40 kadarını 17-keto bileşiklere çevirerek atar. DHEA, idrar ile atılan 17-ketosteroitlerin temel öncül bileşiğidir.

41 Erkeklerde 17-ketosteroitlerin 1/3’ü testislerden, 2/3’lük kısmının çoğu adrenal bezlerlerden kaynaklanır. Kadınlarda 17-ketosteroitlerin hemen hemen tamamı adrenal bezlerden kaynaklanır.

42 SENTEZLERİNİN DÜZENLENMESİ

43 Glikokortikoit sentezinin düzenlenmesi
Sirkadiyan ritim Plazma Bağlı kortizol ↔ Serbest kortizol

44 Mineralokortikoit sentezinin düzenlenmesi
Etkili faktörler: 1. K+ konsantrasyonu 2. Renin-anjiotensin sistemi

45 Mineralokortikoit sentezinin düzenlenmesi
18-OH Dehidrogenaz enziminin aktivitesini düzenler. Angiotensin II, Kolesterolden pregnenolon oluşumunu ↑ 18-Hidroksilazı ve 18-OH Dehidrogenazı aktive eder aldosteron sentezi ↑

46 Sentez ↑ Angiotensin II Aktiviteler ↑ Aktivite ↑ K+ izokaproaldehit
kolesterol pregnenolon mit Sentez ↑ progesteron Angiotensin II 21-hidroksilaz Zona glomerulaza Aktiviteler ↑ 11β-hidroksilaz 18-Hidroksilaz 18-OH Dehidrogenaz Aktivite ↑ K+ aldosteron aldosteron

47 Azalmış renal perfüzyon basıncı Sodyum kaybı Nöral uyarı
Yüksek K+ Adrenal korteks ACE (Anjiotensin dönüştürücü enzim) AKCİĞERLERDE Renin-Anjiotensin-Aldosteron Sistemi Na+ ve su geriemilimi K+ atılması Azalmış renal perfüzyon basıncı Sodyum kaybı Nöral uyarı Üriner aldosteron metabolitleri

48 Etki mekanizmaları Hücre içi reseptöre bağlanarak DNA üzerinde özel bölgelere bağlanarak protein sentezini sağlarlar.

49 METABOLİK ETKİLERİ

50 Glikokortikoitlerin metabolik etkileri
Karbonhidrat met: Glukoneogenez ↑ İnsüline zıt etki Yağ met: Yüz ve gövdede depolanma (lipojenez) ↑ Ekstremitelerde lipoliz ↑

51 Protein met: Protein katabolizması ↑ Protein sentezi ↓ Diğer: Antienflamatuvar İmmunsupresif etki Zayıf mineralokortikoit etki

52 Mineralokortikodilerin metabolik etkileri
Böbrekte Na+ tutulması (aktif taşıma) ↑ Sodyuma suyun pasif geçişi eşlik eder Böbrekten K+, H+, ve NH4+ atılması ↑

53 Androjenlerin metabolik etkileri
Erkeklerde Sekonder seks karakterlerinin gelişmesi Kadınlarda Virilizm

54 ADRENAL FONKSİYON BOZUKLUKLARI
Böbrek üstü bezi hiperfonksiyonu a) Kortizol fazla salınımı Cushing sendromu b) Aldosteron fazla salınımı Primer aldosteronizm (Conn sendromu) Sekonder aldosteronizm c) Androjenlerin fazla salınımı Konjenital adrenal hiperplazi Adrenokortikal kanser

55 2. Böbrek üstü bezi hipofonksiyonu
a) Primer yetmezlik Addison hastalığı Konjenital adrenal hiperplazi b) Sekonder/Tersiyer yetmezlik Tümör Enfarktüs Enfeksiyon

56 Bahsedilecek hastalıklar:
1. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPERFONKSİYONU CUSHİNG SENDORUMU PRİMER ALDOSTERONİZM (CONN SENDROMU) 2. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPOFONKSİYONU PRİMER ADRENAL YETMEZLİK (ADDİSON HASTALIĞI) KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ SEKONDER/TERSİYER ADRENAL YETMEZLİK

57 1. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPERFONKSİYONU
CUSHİNG SENDORUMU Kortizol düzeyi yüksektir. Sebep: 1. Steroitlerin fazla kullanılması 2. Aşırı ACTH salınması Hipofiz adenomu Tömörlerin ektopik ACTH salgılaması 3. Aşırı kortizol salınması Adrenal adenom Adrenal neoplazma

58 Bulgular: Glukoz intoleransı, hiperglisemi, glikozüri Protein katabolizmasında artış Glukoneogenezde artış, Azot atılımında artış, Negatif azot dengesi Yüksek sodyum, düşük potasyum, alkaloz, ödem ve Hipertansiyon

59 Bulgular Tipik yağlanma (Buffalo hörgücü) Yuvarlak kırmızı aydede yüzü Ciltte incelme

60 Bulgular Tipik yağlanma (Buffalo hörgücü) Yuvarlak kırmızı aydede yüzü

61 Bulgular Ciltte incelme ve kaloy zedelenme
Trunkal (gövdeye ait) şişmanlık ve pembe strialar

62 PRİMER ALDOSTERONİZM (CONN SENDROMU)
Tek başına mineralokortikoitlerde artış vardır. Aldosteron ↑. Plazma renin ve anjiotensin II baskılanmıştır. Sodyum ↑, tansiyon ↑ Potasyum ↓ Hidrojen ↓ → Alkaloz mg.

63 Nedenler Böbrek üstü bezi adenomu Zona glomeruloza hücrelerinin bilateral hipertrofisi Böbrek üstü bezi kanseri (çok nadir)

64 Klinik bulgular: Hipernatremi K+ düşüklüğü Alkaloz → iyonize Ca2+ ↓ K+ düşüklüğüne bağlı böbreğin yoğunlaştırma özelliğinin bozulması (Hipokalemik nefropati) -Hipertansiyon - Kaslarda zafiyet, bazen paralizi - Gizli tetani ve parestezi - Polidipsi ve poliüri

65 2. BÖBREK ÜSTÜ BEZİ HİPOFONKSİYONU
PRİMER ADRENAL YETMEZLİK (ADDİSON HASTALIĞI) Sürrenal korteksin tüm katmanlarının bilateral harabiyetidir. Nedenler: Otoimmün adrenalitis Tüberküloz Sürrenalektomi

66 Bulgular: Yorgunluk, halsizlik, Letarji, iştahsızlık, kilo kaybı Baş dönmesi ve postural hipotansiyon Pigmentasyon

67 KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ
Kolesterol 17-alfa hidroksiprogesteron Androjenler 21-Hidroksilaz veya 11-Beta Hidroksilaz Kalıtsal olarak eksik Kortizol sentezi ↓ Hipofizden ACTH salınımı ↑ Kortizol Androjenlerin sentezi ↑

68 Küçük bir yol, ancak KAH de aktif konjenital adrenal hiperplazi (KAH)
Adrenal, over ve testis için ortak yollar Over izokaproaldehit kolesterol östradiol DHEA Testis pregnenolon mit androstenedion progesteron 17-OH progesteron testosteron testosteron Küçük bir yol, ancak KAH de aktif Zona glomerulaza 21-hidroksilaz konjenital adrenal hiperplazi (KAH) Zona fasikülata Zona retikülaris mit 11β-hidroksilaz mit 11β-hidroksilaz 5α-redüktaz aldosteron kortizol aldosteron kortizol dihidrotestosteron

69 ACTH’ın sürekli uyarısına yanıt olarak adrenal hiperplazi gelişir.
Adrenal androjenler artmasından dolayı Adrenogenital Sendrom gelişir: Vücut büyümesi Virilizasyon (Kadında erkeksi özellikler) Şüpheli dış genital organlar

70 SEKONDER/TERSİYER ADRENAL YETMEZLİK
Hipotalamus veya ön hipofiz bezi tümör, enfarktüs veya enfeksiyonuna bağlı gelişen ACTH yetmezliğidir. Uzun süre kortikostreoit kullanılması da ACTH salınımını baskılayabilir. Bunun sonunda uzun süre uyarı yokluğundan sürrenal bezlerde atrofi gelişebilr.

71 Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 1
Glikokortikoitler (Zona fasikülata ve zona retikülaris) Temel hormon Kortizol. CBG ile taşınır. Karaciğerde konjugasyon → İdrarla (%70), feçesle (%20), ciltle (%10) atılır.

72 Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 2
Glikokortikoitler (Zona fasikülata ve zona retikülaris) Temel metaboliti tetrahidrokortizol -3-glukuronit’dir Hiperglisemik etki CRP → ACTH → Kortizol Cushing send → Kortizol ↑

73 Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 3
Mineralokortikoitler (Zona glomerulazo) Temel hormon Aldosteron %50’si Albüminle taşınır. Karaciğerde konjugasyona uğrar, idrarla atılır. Temel metaboliti tetrahidroaldosteron -3-glukuronitdir.

74 Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 4
Mineralokortikoitler (Zona glomerulazo) Tansiyon artarıcı etki Renin-anjiotensin sistemiyle ve potasyumla uyarılır. Konn send (primer aldosteronizm) → Aldosteron↑

75 Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 5
Androjenler (Zona fasikülata ve zona retikülaris) Temel hormon DHEA. DHEA Karaciğer ve böbrekte DHEA-SO4’a dönüşür. DHEA ve DHEA-SO4 albüminle taşınır. DHEA → Androstendion ↔ Testosteron → E2 → Östron Östron

76 Adrenal Korteks Hormonları ÖZET 6
Androjenler (Zona fasikülata ve zona retikülaris) DHEA, Androstendion: 17-Ketobileşikleri şeklinde idrarla atılır. Konjenital adrenal hiperplazi (21-Hidroksilaz veya 11-Beta Hidroksilaz eksik) → Adronogenital sendrom.

77 Bittiiiiii…