ENDOMETRİYOZİS PATOFİZYOLOJİSİ

... konulu sunumlar: "ENDOMETRİYOZİS PATOFİZYOLOJİSİ"— Sunum transkripti:

1 ENDOMETRİYOZİS PATOFİZYOLOJİSİ
DR. MURAT ULUKUŞ EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI BORNOVA-İZMİR

2 ENDOMETRİOZİS %6-10 (genel populasyon) Pelvik ağrı/İnfertilite %35-50
Morbidite Lancet 2004;364:

3 ENDOMETRİOZİS Etkin tedavi ? Patofizyoloji ? Pubmed: (13.02.2009)
araştırma ve derleme (1344; patofizyoloji)

4 ENDOMETRİOZİS Peritoneal endometriyozis Overyan endometriyozis
Rekto-vaginal adenomyotik nodül Fertil Steril 1997;68:585-96

5 TEORİLER *Retrograd menstrüasyon/ İmplantasyon / Transplantasyon
Metaplazi (ovaryan endometriyozis) İndüksiyon Embryonik kalıntı Lenfatik ve vasküler metastaz

6 İmplantasyon teorisi Retrograd menstrüasyon (%76-90)
Em.al hücrelerin canlılığı (kültür çalışmaları) Adherans-invazyon-implantasyon-proliferasyon (hayvan ve insan çalışmaları)

7 Endometriyozis gelişimindeki basamaklar
Peritoneal yüzeylere yapışma İnvazyon İmmün sistem Anjiyogenezis Em.al hücresel proliferasyon ENDOMETRİOZİS

8 Endometriozis bir nedenler bütünüdür
İmmün sistem Genetik faktörler Endokrin faktörler Çevresel faktörler

9 Peritoneal yüzeylere yapışma
Defektif/İntakt mezotel Menstrüel em/ Proliferatif/Sekretuar Em.al Stroma>Epitel Fertil Steril 1999;71: Fertil Steril 2001;75:385-90

10 Peritona yapışmaya aracılık eden mediatörler
İntegrinler (2β1, 3β1) ICAM-1, VCAM-1 Hyaluronic acid-CD44 IL-8 (!) TNF- (!) Fertil Steril 2001;76:1012-8 Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999;87:123-7

11 Peritoneal yüzeylere invazyon
Matrix metalloproteinazlar (MMPs) ve inhibitörleri (TIMPs) Steroid hormonların kontrolünde em.da eksprese olurlar Normal em.un yapılanmasında ECM degradasyonu (kollajen, laminin, fibronektin)

12 Peritoneal yüzeylere invazyon
Semin Reprod Med 2003;21:155-63

13 Peritoneal yüzeylere invazyon
IL-1,IL-8 P rezistansı Lokal E2 üretimi MMP3 MMP7 MMP11 Periton invazyonu

14 İmmün sistem Makrofaj Hücresel immün cevap NK Lenfosit
Humoral immün yanıt B lenfosit (oto.ab.lar)

15 Makrofajlar ve Endometriyozis
Peritoneal makrofajlar sayıca Sekretuar kapasite (sitokin, büyüme faktörleri, PG.ler, kompleman komponentleri) Scavenger işlevi (fagositik aktivite) Em.al hücrelerin peritondan temizlenememesi, aksine proliferasyonlarını uyarıyorlar. Obstet Gynecol Clin N Am 2003;30:41-61

16 Makrofajlar ve Endometriyozis
Endometriyozis Normal Em.al h. prolif Em.al h. prolif Periferik kan monositleri Fertil Steril 1994;61;78-84

17 Makrofajlar ve Endometriyozis
Scavenger reseptörlerde (SR) inhibisyon PF.daki sitokin ve büyüme faktörleri (Endo-1) (İmmün h/Em.al h/mezotel) Makrofaj ve ECM arasında etkileşimin azalması. (Non-adherant özellikte makrofajlar SR eksprese etmiyorlar) Am J Reprod Immunol 2003;50:48-59

18 Oksidatif stres ve Endometriyozis
Aktive PNL ve makrofajlar ROS  (NO) PF da oksidize LDL  (ateroskleroz-endometriosis) ROS’un endometriosis gelişimindeki olası rolü üzerine kanıtlar Total antioksidan kapasite  Antioksidan enzimler  Lipid peroksid seviyeleri  8-OH-1 deoksiguanosine (marker) enz > tubal, male, idiopatik

19 Makrofajlar-Apoptozis-Enz
bcl-2 → antiapoptotik bax → apoptotik Enz.li hastaların PF.daki makrofajlar bax bcl-2 Hum Reprod 1997;12:146-52

20 NK (Doğal Öldürücüler) ve Enz
Ig G kaplı hedef hücrelere (ab. aracılı hücresel sitotoksisite) Killer Activated Receptors (KARs) Killer Inhibitor Receptors (KIRs)

21 NK (Doğal Öldürücüler) ve Enz
otolog em sitotoksisite heterolog em Endometriyozisteki NK hücre defekti niteliksel Periferik kan Periton sıvısı KIRs  (ENZ) Fertil Steril 2000;74:

22 Lenfositler ve Enz Periferik kan → Total lenfosit sayısı; N
Periton sıvısında → Th , Ts ; Th/Ts;N Endometriyoziste periferik kan lenfositlerinin aktivitesi otolog em.a karşı azalmış. (Niteliksel defekt) Am J Reprod Immunol 1994;32:173-9

23 Apoptozis ve endometrium

24 Apoptozis ve Enz Normal em.da; sekretuar ve menstrüel fazlarda apoptozis ovaryan steroid hormonların kontrolünde (bcl-2/bax) Apoptozis açısından; ektopik em < eutopik em < normal em O.K kullanımını takiben; bcl-2 ↓ bax  apop.index  Hum Reprod 2004;10:29-38

25 Am J Reprod Immunol 2003;50:48-59

26 Humoral immünite ve Enz
Poliklonal B hücre fonksiyonları  Eut.em.da Ig G ve kompleman depositleri Serum total kompleman seviyeleri ↓ Serum ve PF.da C3 ve C4  Em.al ve ovaryan aj.lere karşı Ig G ve Ig A tipi otoab.ların varlığı (infertilite?) Fosfolipid-Histon-Polinükleotid aj.lere karşı Ig G,M,A tipi otoab.ların varlığı Serum transferrin, 2-Heremans Schmidt glikoprt. karşı ab.lar (diagnostik?) Thomsen-Friendreich (T aj; otoab. yanıt) Trends Mol Med 2003;9:223-8

27 Humoral immünite ve Enz
Poliklonal B h. akt. B ve T h anomalileri Multiorgan tutulumu Doku hasarı Ailesel olma eğilimi Kadın hakimiyeti Olası genetik temel Diğer otoimmün hst.larla birliktelik Spesifik HLA haplotipi ? Adaptif transfer fenomeni ? Kompleman akt.nu spesifik olarak em.da mı ?

28 Humoral immünite ve Enz
Otoimmünite nedeni olarak; Genetik predispozisyona bağlı normal self aj.lere karşı artmış immünreaktivite Retrograd menstrüasyon nedeniyle peritona ulaşan fazla sayıdaki em.al aj.ler.

29 Angiogenezis, proliferasyon endometriozis
Periton sıvısı IL-1 IL-6 IL-8 TNF- EGF FGF-1 FGF-2 PDGF VEGF İmmun hücreler ENZ Mezotel hücreleri Ect em.al hücreler Ann N Y Acad Sci 2002;955:89-100

30

31

32

33

34 Mol and Cell Endocrinol 2009, in press
ENDOKRİN FAKTÖRLER Endometriozis östrojen bağımlı bir hastalıktır Östrojen ektopik endometriumun proliferasyonunu sağlar SF-1 (transkripsiyon fakt) StAR Aromataz Mol and Cell Endocrinol 2009, in press

35 Endometriyozisde Lokal E2 Üretimi
Deri ve yağ dokusu Aromataz E E2 17-HSD1 Androstenedion Over/Adrenal Ağrı İnfertilite Ektopik em.al hücre Aromataz E E2 E E2 PGE2  17-HSD1 17-HSD2 J.Steroid Biochem Mol Biol 2001;79:19-25

36 Endometriyozisde Lokal E2 Üretimi
E2 biyosentezi  E2 inaktivasyonu  Aromataz ekspresyonu açısından; Ect em Eut em Norm em

37 Periferik dokular GnRH-a Aromataz inhibitörü over adrenal ENDOMETRİOZİS

38 Enz.de Progesteron Rezistansı
Progestagenler → ovaryan E2  endojen E2 üretimi Tedavide başarısızlık relatif P rezistansı (eutopik ve ektopik em) P-RA → P-RB’nin etkisini bloke ediyor P-RB → P etkisi bu reseptör üzerinden

39 Enz.de Progesteron Rezistansı
Genetik kanıt Direk fenotipik kanıt İndirek fenotipik kanıt Klinik kanıt

40 Progesteron Rezistansı-Genetik kanıt
Gynecol Obstet Invest 2006;61:90-105

41 Enz.de Progesteron Rezistansı
Direk fenotipik kanıt P-RA ve P-RB isoform ekspresyonları eutopik em.da bozuk Ektopik em.da sadece P-RA (+) J Clin Endocrinol Metab 2000;85:

42 Semin Immunopathol 2007;29:193-210

43 Enz.de Progesteron Rezistansı
İndirek kanıt Endometriotik dokularda 17-HSD-2 yok MMPs-P (in vitro araştırmalar) P bağımlı em.al prt Glycodelin  EBAF em.al regulasyonu bozulmuş Dioksin-Rat modelleri Direk kanıt Tedaviye yanıt

44 Genetik ve Endometriyozis

45 Genetik ve Endometriyozis
Rhesus maymunları (Macaca mulatta) CRPRC (California) WRPRC (Wisconsin) NERPRC (New England) Enz; kompleks genetik geçiş (poligenik-multifaktöryel) özelliği gösterir (astım, DM, HT) .

46 Genetik ve Endometriyozis
Amaç: endometriozisten sorumlu genlerin sayı ve kromozomal lokalizasyonlarının belirlenmesi Niceliksel bağlantı analizleri (linkage analiz) Microarray ile gen ekspresyon seviyelerinin araştırılması Aday genlerin saptanması

47 International Endogene Study

48 10 20

49 Endometriozisle ilişkili aday genler
Sitokin/inflamasyon genleri (ILs, TNF,) Steroid ilişkili genler (ER, aromataz) Apoptosis genleri (Fas-FasL) ICAM-1, MMPs, anjiogenik faktörler GALT Faz I detoksifikasyon genleri (Ah reseptör, CYPIAI, NAT2) Faz II detoksifikasyon genleri (GSTMI,T1) DNA tamir genleri Tm süpresör genler (PTEN, p53) Best Pract & Res Clin Obstet Gynecol 2004; 18:219-32 Obstet Gynecol Survey 2007;9:616-28

50 Eutopik Em.daki Endojen Anomaliler
Siklus süresince aberan olarak eksprese edilen gen ve gen ürünleri - patofizyoloji - infertilite ve ağrı “Endometriozis ekstrauterin lezyonları da olan uterin bir patolojidir” (!)

51 Embryonik implantasyon için gerekli genlerin ekspresyonu
ENZ v3 reseptivite (-) LIF desidualizasyon (-) HOX A10, HOX A11 implantasyon regulasyonu (-) EBAF matrix yıkımı, kanama () Kompleman komp. embryo toksisitesi () Glutathion peroksidaz serbest radikal oluşumu () Catalase serbest radikal oluşumu () Ann N Y Acad Sci 2002;955:265-80

52 Eutopik Em.daki Endojen Anomaliler
ART ile gebe kalan enz.li kadınların gebelik sonuçları; Fertil kontrollere oranla - gebelik kayıpları - erken doğum komplikasyonları - IUGR - preeklampsi Suboptimum implantasyon prosesi ? İmmün disfonksiyon? Brosens I. Fertil Steril 2004;81:

53 Çevresel Faktörler ve Endometriyozis
Radyasyon Kimyasallar (Dioxinler) Besinler

54 Çevresel Faktörler ve Endometriyozis
Tüm vücut ışınlanması → %53 enz (rhesus maymunları) Dioxin düzeyi  Enz. insidansı  Belçika Ciddi enz. prevalansı  Hum Reprod 1994;9:1001-2

55 Çevresel Faktörler ve Endometriyozis
Dioksinler (petrol rafineri, deterjan, boya, kağıt sanayii) Yağda eriyebilir, besin zincirine karışır Rhesus maymunları (dozla ilişkili) 1. Enflamasyon ve differansiasyondan sorumlu genler (PAI-2, IL-1)  2. Aromataz expresyonunu  (cP450) 3. T lenfosit fonksiyonlarının potent inhibitörü 4. P rezistansı ve MMPs disregulasyonu 5. GSTM-1 (detoksifikasyon geni) Gynecol Obstet Invest 1999;48:45-56

56 Çevresel Faktörler ve Endometriyozis
Besinler Risk  Risk ↓ Risk ? Kırmızı et Yeşil sebze Süt (sığır, domuz) Taze meyve Balık Havuç Kahve Alkol

57

58 YENİ TEDAVİ ALTERNATİFLERİ
Selektif progesteron reseptör modülatörleri GnRH antagonistleri Aromataz inhibitörleri TNF- ve pankemokin inhibitörleri Anjiyogenezis inhibitörleri MMPs inhibitörleri Pentoksifilin ve diğer immünomodülatörler ER- agonistleri Antioksidanlar (retinoik asid) Gen terapisi ?

59