IVF/ICSI SİKLUSLARINDA ÜRİNER GONADOTROPİNLERİN KULLANIMI Dr. İbrahim F. ÜRÜNSAK Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD.

... konulu sunumlar: "IVF/ICSI SİKLUSLARINDA ÜRİNER GONADOTROPİNLERİN KULLANIMI Dr. İbrahim F. ÜRÜNSAK Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD."— Sunum transkripti:

1 IVF/ICSI SİKLUSLARINDA ÜRİNER GONADOTROPİNLERİN KULLANIMI Dr. İbrahim F. ÜRÜNSAK Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

2 HMG 1967 Milyonlarca siklus Güvenli kullanım (OHSS hariç) Rec FSH 1995 Teorik olarak : saflık, etkinlik, güvenli Dezavantaj : Maliyet

3 3 Günümüzde kullanımda: HMG, r-FSH ve h-FSH Literatür: Daya 2002, IVF : r-FSH> h-FSH : 3.7%, Al Inany 2003, IVF : r-FSH = h-FSH : 1.6%, NS Van Wely 2003, OI : NS Maliyet hesapları günümüzde önem kazanmaktadır

4 İki subunit (alpha 92 aa; beta 111 aa) FSH – Kompleks bir molekül ALPHA BETA

5 4 Asn-glycosylation bölgesi: Beta = Asn 7 Asn 24 Alpha = Asn 52 Asn 78 … 4 glycosylation bölgesi

6 Asn N-Acetyl-Glucosamine Mannose Galactose Sialic Acid Oligosaccharide zincir yapısı

7 pI 5pI 4pI 3pI 6 Basic isoformlar Düşük sialic acid içeriği Acidic isoformlar Yüksek sialic acid içeriği + - FSH glycosylation Bu glikanlar di- tri-and tetra- formlarda oluşabilirler

8 8 Folliküler gelişim ve FSH isoformları Daha uzun süre pre-antral gelişme periodu Kontrollu steroidogenez Daha uzun yarı ömür Yüksek oranda glycosylated (acidic) isoformlar Az glycosylated (az acidic) isoformlar Daha kısa pre-antral gelişme periodu Daha kısa yarı ömür

9 FSH preparatları İnsan kaynaklı (hFSH) Asidik izoformlarda Recombinant (rFSH). Daha az asidik izoformlarda

10 10 Menstruel siklus boyunca FSH isoformları Menstruel siklus boyunca FSH isoformlarında anlamlı değişiklikler olur : Asidik isoformlar estradiol seviyesinin düşük olduğu folliküler and luteal fazda Az asidik isoformlar ise mid-siklusta (pre-ovulatuar) üretilir

11 11 1369121418 Gün [FSH] Asidik Az asidik Total FSH ErkenLutealMid Folliküler Faz

12 Menopoz ve post-menopozda Reproductive age

13 2 çok merkezli uluslar arası çalışmanın sonuçları - Avrupa çalışması - Amerika çalışması

14 Fransa (5 merkez - 81 hasta ) Macaristan (1 merkez - 70 hasta )

15 15 ABD 4 Merkez Seattle, WA – Soules San Francisco, CA – Fujimoto San Jose, CA – Baker and Adamson San Diego, CA - Kettel

16 Çalışma protokolu ve kriterler AvrupaAmerika Protokol Randomised, Controlled, Investigator blind, Multicentre Group2 parallel groups, h-FSH / r-FSH Yaş18 - 39 BMI (Kg/m 2 )19 - 3018 - 30 Daha önceki siklus< 3 FSH (UI/l)< 10 E2 (pg/ml)---< 80 Antral Follikül 2-10---≥ 10

17 Stimulasyon protokolleri AvrupaAmerika GnRH analog Agonist long protokol FSH dozu225 UI / gün300 UI / gün HCG kriteri> 2 follikül > 16 mm ART tekniğiICSIIVF veya ICSI Primer kriterOocyte sayısı

18 Populasyon AvrupaAmerika h-FSHr-FSHh-FSHr-FSH Hasta (n)7576 Yaş30.4 (3.9)30.5 (3.6)34.3 (3.1)34.8 (3.0) BMI23.6 (3.4)23.1 (3.2)24.0 (3.3)23.2 (2.9) Önceki gebelikler34.7 %29.0 %43.4 %36.8 % İnfertilite süresi (yıl)4.0 (2.1)4.0 (2.0)3.3 (2.5)2.8 (2.0) Basal FSH, IU/l5.9 (2.5)6.0 (1.9)6.5 (1.5)6.3 (1.6) Some differences between Europe and USA No difference between h-FSH and r-FSH

19 Populasyon AvrupaAmerika h-FSHr-FSHh-FSHr-FSH Siklus737276 Oocyt Retrieval71 7071 Embryo transferi70656966

20 Oocyt sayıları h-FSH / r-FSH Avrupa çalışması : p=0,34 Amerika çalışması : p=0,61

21 Stimulasyon AvrupaAmerika h-FSHr-FSHh-FSHr-FSH Total doz, IU (SD)2526 (802)2352 (777)2641 (841)2715 (905) SÜRE (SD)10.8 (1.5)10.6 (1.6)9.3 (1.3)9.4 (1.6) FSH DOZU, IU (SD)231 (52)218 (41)281 (59)283 (59) İptal %2.72.8 HCG günü E22530 (1213) 2752 (1275) 2896 (1428) 2910 (1540) Some differences between Europe and USA No difference between h-FSH and r-FSH

22 Fertilizasyon AvrupaAmerika h-FSHr-FSHh-FSHr-FSH Embryo transfer* %93.386.790.886.8 Some differences between Europe and USA No difference between h-FSH and r-FSH * Per randomized cycle

23 Embryo European studyAmerican study h-FSHr-FSHh-FSHr-FSH Embryo, total6.9 (4.0)6.8 (3.7)10.0 (5.3)11.0 (5.1) Embryo, transfer2.6 (0.8)2.7 (0.9)2.3 (0.7)2.3 (0.5) Embryo, frozen2.3 (3.3)1.7 (2.7)3.1 (3.3)4.6 (4.4) Some differences between Europe and USA No difference between h-FSH and r-FSH * Per randomized cycle

24 Gebelik AvrupaAmerika h-FSHr-FSHh-FSHr-FSH Gebelik oranı / siklus30.129.243.4 Gebelik oranı / OPU31.030.047.146.5 Gebelik oranı / transfer 31.432.447.8 İmplantasyon oranı14.816.134.433.6 Canlı doğum oranı27.427.738.2 Some differences between Europe and USA No difference between h-FSH and r-FSH

25

26 hFSHrFSHp value Başlanan siklus133134 Mean oocyte8.7 ±3.4 8.9 ±4.7 NS Embryo transfer/ hasta380 (2.9)385 (2.9)NS İmplantation oranı (%)22.115.8NS Klinik gebelik (%)61 (46.5)49 (36.8)NS Çoğul gebelik (%)18 (29.5)11 (22.4)NS Canlı doğum (% ET)52 (39.7)41 (30.8)NS

27 Embryo skoruhFSHr-FSH P value Grade 1 (%) Grade 2 (%) Grade 3 (%) Grade 4 (%) Grade 5 (%) Grade 6 (%) 248 (42.1)224 (33.5)0.05 183 (31)203 (30.4)0.89 59 (10)86 (12.9)0.19 40 (6.8)63 (9.4)0.14 29 (5)345 (5.3)0.91 30 (5.1)57 (8.5)0.05

28

29 hFSHr-FSHP Hasta (n)128129 Yaş41.3 ±1.340.9 ±1.6 Tamamlanan siklus120121 Stimülasyon süresi13.3 ± 2.514.0 ± 1.5NS HCG günü E2 (pg/ml)2265 ± 9152444 ± 1117NS Oocyte sayısı6.2 ± 2.86.8 ± 3.2NS Embryos transferi240278NS Gebelik oranı (%)19.217.3NS İmplantasyon oranı (%)10.48.6NS Mohamed M et al., 2006

30 30 hFSHr-FSHP Kullanılan FSH dozu (IU)3213±15275533 ± 2398<0.001 FSH dozu/oocyt (IU)608 ± 3571146 ± 946<0.01 Mohamed M et al., 2006

31 Objective To assess the impact of human-type FSH on the recruitment phase of stimulated cycles Setting 119 infertile couples at their first ICSI attempt referring to a single IVF unit Study design Prospective, parallel group, randomised, open label Fixed dose controlled ovarian stimulation protocol Embryo transfer on day 3 after oocyte retrieval Pacchiarotti A et al. J. Assist Reprod Genet, epub. August 2007 Efficacy of combined protocol of urinary and recombinant follicle-stimulation hormone used for ovarian stimulation of patients undergoing ICSI cycles

32 Group 1, n=57 Group 2, n=59 triggering hCG, 5’000-10’000 IU Standard long Down regulation r-FSH Fostimon r-FSH Day 6 225 IU Stimulation Pacchiarotti A et al., 2007

33 hFSH/ rFSHp value rFSH Hasta (n) 58 61 Yaş 34.1±1.835.1±3.1 NS Stimülasyon süresi11.4±2.113.1±2.2 NS hCG günü Estradiol 2.056±5601987±699 NS Endometrial rim10.8±2.111.2±3.1 NS hCG günü NS: not significant Pacchiarotti A et al., 2007

34 hFSH/ rFSH r-FSHP value Oocytes retrieval 10.5  1.412.2  2.9 NS Mature oocyte (MII) %65.134.50.05 Grade I Embryo (%)58.237.30.05 Stimülasyon gün sayısı 11.4  2.113.1  2.2 NS Embryos transferi/hasta 2.7  1.02.6  0.9 NS Implantasyon oranı %27.513.20.001 Gebelik oranı % (n)43.9 (25)22.1 (13)0.001 Pacchiarotti A et al., 2007

35 2004

36

37

38 2007

39

40 2002

41

42

43 2008

44

45

46 HP-hFSH(n:76) rFSH(n:76) + gebelik testi % 59.4 %59.1 Klinik gebelik %48.7 %44.7 Canli doğum %38.2 %38.2

47

48 Efficacy of recombinant versus human derived FSH on the oocyte and embriyo quality in IVF- ICSI cycles: Randomized, controlled, multicentral trial Antonino Abate et al. Gynecological Endocrinology, August 2009;25(8):479-484

49 hFSH rFSH Yaş32 İnf. süresi6.77.0 D3 FSH5.67.0 Total FSH kullanımı21063536 Oocyte retrieval65 Gebelik oranı/ET%47%46 Devam eden gebelik%89%84.8

50 Sonuç Recombinant FSH Daha az doz (5 - 15 %) ? Etkinlik Çok anlamlı bir fark yok Maliyet recFSH ile ovarian stimulasyon daha maliyetli