Tromboz ve DIC Prof. Dr. Tiraje Celkan.

... konulu sunumlar: "Tromboz ve DIC Prof. Dr. Tiraje Celkan."— Sunum transkripti:

1 Tromboz ve DIC Prof. Dr. Tiraje Celkan

2 kanama Tromboz

3 pıhtılaşma kanama antikoagülanlar Prokoagülanlar Prokoagülanlar

4 Pıhtılaşma sistemi Thrombin Fibrinojen Fibrin intrensek pıhtı
Ekstrensek Ortak yol Thrombin Fibrinojen Fibrin trombositler pıhtı TF Kollajen Damar duvarı

5 Virchow Triadı HİPERKOAGULABİLİTE PRE-TROMBOTİK DURUM
1. Damar duvarında zedelenme (endotel lezyonu). 2. Kan akımında yavaşlama (Staz). 3. Kanın bileşimindeki değişiklikler. Tromboz patogenezinde ünlü Alman patolog Roludf Virchow’ un 1856’da ortaya attığı triad geçerliliğini bugün de korur: Hemostaz dengesinin bozulması anlamına gelen bu değişiklikler günümüzde “hiperkoagülabilite” ya da “pretrombotik durum” sözcükleri ile de belirtilir. Son yıllarda, moleküler genetik yöntemlerinin venöz tromboz etiyopatogenezinde sağladığı yeni bilgiler Virchow triadının bu üçüncü öğesi ile ilgilidir. Venöz tromboz oluşumunda kan akımında staz ve hiperkoagülabilite ön planda rol oynarken, arteryel tromboz oluşumunda, damar endoteli lezyonları (ateroskleroz) ve başta trombositler olmak üzere kanın bileşimindeki değişiklikler önem taşır. HİPERKOAGULABİLİTE PRE-TROMBOTİK DURUM Rudolf Virchow

6 Epidemiyoloji Insidens 1-2/ 1000 erişkin
0.7 – 1.9 / çocuk 0.51 / yenidoğan 1-2/ 1000 erişkin her 100 kişiden 2-5 i hayatında en az bir kere tromboz

7 Erişkin – çocuk trombozu
Erişkinlere göre daha nadir Erişkinlerdeki trombozların %40’ının nedeni ??? % 80 nedeni belirli Çocuklarda hipertansiyon, diabet, sigara gibi nedenler daha az Erişkin alt ekstremite, Çocuk alt-üst eks.

8 Çocuklarda tromboz en sık yenidoğan ve ergenlik döneminde

9 Tromboz nedenleri edinsel ve kalıtsal.

10 Çocukluk çağı trombozları hemen hepsi MULTİFAKTÖRYELDİR.

11

12 Etyolojide Çocukluk çağı trombozların %76’sında medikal nedenler özellikle enfeksiyon ve kateter Ancak %25-56’sında kalıtsal neden

13 Enfeksiyonda Artanlar
vWf artar Faktör VIII artar PAI-1 artar C4bp artar

14 Enfeksiyonda Azalanlar
Alb. Azalır Pr. C azalır Pr. S azalır

15 En sık nedenler AT eksikliği PC, PS eksikliği Faktör V Leiden
Protrombin A mutasyonu Hiperhomosisteinemi Fak 8 yüksekliği Antifosfolipid Ak

16 Risk Bozukluk Toplum sıklığı % Trombozlu hastada sıklık % APC direnci
3-8 20 F VIII yüksekliği 11 25 Protrombin 20210 1-2 6 hiperhomosistein 5-10 10-25 AT eksikliği 0,02 1 Pr C 0,2 3 Pr S 0,1

17

18

19

20

21

22

23 VENA KAVA SUPERİOR TROMBOZU
BEHÇET HASTALIĞI

24 tanı ÖNCE DÜŞÜN

25 Tromboz Vücudun her bölgesinde damarlanma var
Her hastalık saptandığında ayırıcı tanıda akıla gelmeli

26 Tanı koyan hekim % 74 hemato-onko %11 yd %7 yoğun bakım

27 Erken dönemde saptamak

28 Görüntüleme yöntemleri Kan tetkikleri
tanı Görüntüleme yöntemleri Kan tetkikleri

29

30

31

32

33

34

35 tanı TE yeri İdeal tanı a. Geçerli uygulama üst DVT venografi
intratorasic:venog. boyun d.:ultrason alt DVT US; venog. PE Pulm.angio ? V/Q scan V/Q scan, spiral BT sağ atrial TE ekokardiog. ekokardiografi arteriel anjiografi klinik b.,doppler, isk.art.inme MRA,MR SVT anjiografi ? MRV,MR

36 Testler 1.Basamak testler Tam kan sayımı, per. yayma, akş,lipidler
APCR , FVL Protrombin gen araştırması 12 saatlik açlık homosistein düzeyi AT, PRC, PRS ve serbest PRS düzeyleri FVIII aktivitesi Lupus antiloagülanları ve antikardiyolipin ak Hb elektroforezi, orak h.anemi

37 2. Basamak testler: Lipoprotein (a) Plasminojen aktivitesi DFYI
Fibrinojen PNH FXII, XI,IX,VII,vWF spontan tromb. agreg. Heparin kofakt.-II t-PA DFYI Trombomodulin MTHFR ? Öglobin lizis zamanı

38 D-dimer Fibrinin plazminle parçalanması ile oluşan FYÜ
olayın fibrin oluşumuna kadar gerçekleştiğine işaret akut trombozda D-dimer artmalıdır D-dimer yüksek değilse tromboz tanısı şüphelidir kanama, postop, malinite ve sepsiste D-dimer artar. Tromboza özgü değil ama (-) se tanıdan uzaklaş (negatif prediktif ) <normalde 0,5 altında olmalı

39 D-dimer FIBRIN POLİMER D E D D E D D E D D E D D E D D D
FIBRIN yıkım ürünleri D-DIMER E D D

40 En sık F VIII yüksekliği, FVL ve antikardiolipin
tromboz nedeni En sık F VIII yüksekliği, FVL ve antikardiolipin

41 Arteriyel Lpa ve homosisteinemi

42 VENÖZ TROMBOEMBOLISM tedavi
Heparin Heparin-düşük moleküler ağırlıklı Trombolitik-doku plasminojen aktivatörü trombolizis Oral antikoagülan-warfarin Direkt trombin inhibitörü Direkt Faktör Xa inhibitörü Indirekt Faktör Xa inhibitörü

43 Anti Xa düzeyi PT/INR PTT ANTIKOAGÜLAN HEPARIN-ANTITROMBIN WARFARIN
Faktör XIIa Faktör XIa Faktör IXa Faktör Xa TROMBIN (IIa) LMWH Faktör VII Faktör IX Faktör X PROTROMBIN (II) Faktör Xa Anti Xa düzeyi PT/INR PTT

44 Tedavi süresi ???? Eğer risk Faktörleri bertaraf edilirse 3 aylık tedavi yeterli (6-12 hafta) Eğer risk Faktörleri devam ediyorsa 3 aylık tedavi 6 aya uzatılmalı Genetik faktör ve hazırlayıcı neden varlığı 4-6 ay Kesin ???? Hastaya bağlı Oluşumunu engelllemek daha önemli

45 DIC DEATH is COMING Kazanılmış bir sendrom Olay pıhtılaşma ile başlar
morbidite ve mortalite damar içi thrombozun yaygınlığına bağlıdır Bir çok nedeni var WWW. Coumadin.com

46 DIC iki mekanizma sitokin ağının aktivasyonu ve bunun sonucunda koagulasyon sisteminin uyarılması (sepsis ve majör travmalar Prokoagulan maddelerin kan akımına karışması (örneğin kanser ve obstetrik vakalar)

47 DIC DIC patogenezi

48 Hemostaz Damar Endoteli Reoloji damar kan akım mekanizmaları
Trombositler Koagulasyon kaskadı Antikoagülan sistem Fibrinolitik Sistem WWW. Coumadin.com 2

49 TFPI V Trombin PLT XI TF VII IX XIa VIIa/TF IXa VIII VIIIa X Xa Va PLT
Protrombin Trombin Fibrinojen Fibrin

50 pZ TFPI AT Heparin PS V APC Trombin PC TAFİ FDP Trombomodulin PLT XII
VII XIIa IX XIa VIIa/TF TFPI IXa VIII VIIIa AT Heparin X Xa PS V Va PLT APC Plazminojen Protrombin PLT tPA-i tPA Trombin Trombin PC TAFİ Plazmin FDP Fibrinojen Fibrin Trombomodulin

51

52 DIC Kazanılmış damar içi problemi
Koagülasyonun aktivasyonu Kazanılmış damar içi problemi Başlatıcı olay aktif koagülasyon sistemi Damar içinde fibrin birikmesi Trombosit ve pıhtılaşama faktörlerinde azalma Küçük ve orta boy damarlarda tıkanma kanama ölüm Organ yetmezliği

53 Trombotik olaylar Kanama Organ yetmezliği Kanamaya yatkınlık
Altta yatan hastalık Hemostatik sistem aktivasyonu Trombosit ve KF tüketimi Fibrinemi Mikrodolaşımda trombüs Fibrinolizin inhibisyonu Fibrinolizin aktivasyonu Fibrinin parçalanamaması FYÜ oluşumu Organ yetmezliği Kanamaya yatkınlık

54 Antikoagülan sistemde
DF + FVIIa AT-III düzeyinde düşüklük Sürekli trombin oluşumuna bağlı tüketim Aktive nötrofillerden salınan elastaza bağlı yıkım AT sentezinin bozulması Protein C sisteminde bozulma Endotelde trombomodulin sunumunda azalma PC sentezinde bozulma Serbest PS düzeyinde azalma TFPI yetersizliği TFPI düzeyi normal FIXa + (FVIII) FXa + (FV) Trombin Fibrinojen Fibrin trombin oluşumu (DF aracılığı ile) Antikoagülan sistemde yetersizlik Fibrin oluşumu Küçük ve orta çaplı damarlarda trombüs

55 Antikoagülan sistemde yetersizlik Fibrinolitik sistemin
DF + FVIIa PAI-1 FIXa + (FVIII) FXa + (FV) Plazminojen Plazminojen aktivatörleri Plazmin Trombin AT-III düzeyinde düşüklük Protein C sisteminde bozulma TFPI yetersizliği Fibrinojen Fibrin Fibrin FYÜ trombin oluşumu (DF aracılığı ile) Antikoagülan sistemde yetersizlik Fibrinolitik sistemin baskılanması (PAI-1 ile) Fibrin uzaklaştırılmasında yetersizlik Fibrin oluşumu Küçük ve orta çaplı damarlarda trombüs

56 İnflamasyon- Koagulasyon İlişkisi
Proinflamatuar sitokinler PNL Plazminojen/ PAI-1 inh. CRP Trombomodülin inhibisyonu Doku faktör Elastaz Fibrinoliz inhibisyonu Protein C azalması AT-III / C1 inhibitör azalması DİK

57 Hemostatik Denge Prokoagülan Antikoagülan PAI-1 Prot. C Antiplasmin
Prot. S Prot. C Antiplasmin TFPI Doku faktörü* Fibrinolitik sis. Pıhtılaşma faktörleri ATIII Prokoagülan Antikoagülan

58 DIC Kabaca 2 evre 1. evrede artmış trombin….trombüs
2. evrede artmış plazmin ……kanama

59 Patofizyoloji Koagülasyonun aktifleşmesi
Fizyolojik antikoagülan sistemin devre dışı kalması Bozuk fibrinoliz Aktifleşen sitokinler

60 Patofizyoloji Koagülasyonun aktifleşmesi
Doku faktörü/ faktör VIIa trombin oluşmasına neden olur…..ekstrensek mekanizma çalışmaya başlar Daha sonra 9 ve 10. faktörleri aktifleştirir Doku faktörü Endotel hücreler monosit Ekstravasküler: Akciğer Böbrek Epitel hücrelerinde bulunur.

61 Patofizyoloji Fizyolojik antikoagülan sistemin bozulması
Azalmış antithrombin III düzeyi protein C-protein S sisteminde azalmış aktivite (TFPI) doku faktör yolağında doku faktörünün inaktive edilmesinde sorun

62 Patofizyoloji Bozuk fibrinoliz
Koagülasyonun en aktif olduğu sırada plazminojen aktivatör inhibitör tip 1 de artma sonucunda

63 Normalde Trombin....endotel....TM....TM+ trombin ....Pr. C aktifleştirir....aktive FV ve FVIII inaktive edilir TM+ trombin fibrin oluşumunu engeller

64 IL-6 TNF Sepsiste Sitokinler Koagülasyonun aktivasyonu
Antikoagülan sis. baskılanması TNF Fibrinolitik sis. baskılanması

65 sepsis Endotel hasarı....trombin
FX ve FVII hücre memb. ( PAR proteaz aktivated reseptör) Bağlanıp hücre içi sinyal Hücrede p C resep artar ..Kanda p C azalır Hücre pıhtılaşma fak. Bağlar.....lökosit kemotaksisi artar sitokin salınımı artar NO ve serbest O radikalleri artar

66 Sepsis Endotel hasar TM azalır TM azalınca P C aktifleşmez
Pr C kanda azalır Fibrinoliz azalır Trombüs artar APC FV, FVIII protrombinaz ve tenaz komplekslerini inhibe eder

67 DIC le ilişkili durumlar
Malign hastalıklar Lösemi Metastatik hastalık Kardiovasküler Kalp durmasından sonra Akut MI Prostatik kalp kapakçık varlığı Hipotermi/Hipertermi akciğer ARDS/RDS Pulmonary embolism Ağır asidoz Ağır anoreksi Kollagen vasküler hast Anafilaksi

68 DIC nedenleri Doku hasarı Infesiyöz/Sepsis Obstetrik
travma cerrahi Doku nekrozu Kafa travması Obstetrik Amniotik sıvı embolisi Plasental abrupyon Eklamsi Ölü fetus Infesiyöz/Sepsis Bakteriyal Gm - / Gm + Viral CMV Varisella Hepatitis Fungal Intravaskülar hemoliz Akut kc hast

69 Klinik Kanama Hastaların %70-90’nında vardır.
Deri (peteşi, ekimoz, hematom) Gastrointestinal (hematemez, melena, rektoraji) Ürogenital (hematüri, vajinal kanama) Pulmoner (hemoptizi, pulmoner hemoraji) Katater giriş yerleri ve cerrahi girişim bölgeleri Tromboembolik komplikasyonlar Hastalarda %10-40 gibi daha düşük oranlardadır Özellikle maligniteli hastalarda sık görülür Doku ve organların disfonksiyonuna yol açar

70 Erkenden iskemik bulgular DIC kliniği Kanama en önemli Geç bulgu

71 DIC kliniği

72 DIC bulguları Eritrositlerde Parçalanmalar Şistositler
Trombositlerde azalma

73 Laboratuar DIC’de kompleks fizyopatolojisinden ve alta yatan hastalıkların çeşitliliğinden dolayı değişken Laboratuar bulgularını etkileyen faktörler Koagülasyon sistemini aktive eden stimulusun süre ve yoğunluğu Doğal koagülasyon inhibitörlerinin durumu Fibrinolitik sistem aktivasyonu Karaciğer fonksiyonlarının düzeyi Kemik iliği trombosit üretim kapasitesi Makrofaj sisteminin aktivasyonu

74 Laboratuar Trombosit Sayısı TARAMA TESTLERİ Protrombin Zamanı aPTT
Fibrinojen Düzeyi Kolay, basit ve her yerde yapılan testler Hemostatik kompenentlerin durumu hakkında değerli bilgiler verir.

75 Laboratuar TROMBİN OLUŞUMUNU GÖSTEREN TESTLER D-dimer
Fibrin Monomerleri Fibrinopeptid A Protrombin fragment 1-2 Trombin-Antitrombin kompleksi Bu testler daha kompleks Rutin laboratuarlarda kullanılmaz DIC tanısında spesifiteleri yüksek

76 Laboratuar Trombositopeni DIC için sabit bir bulgudur.
İnisyal değerlerin hızlı bir şekilde azalması DIC için çok sensitivdir. Başlangıçta trombositopenin derinliği alta yatan hastalığa bağlı olarak değişir (APL, sepsis,KChastalığı ) Trombositopeni dışında trombosit fonksiyon bozukluğuda kanamalara katkıda bulunur. PT, aPTT ve TT Her üç testinde uzaması koagülasyon faktörlerinin ciddi tüketimini gösterir. Replasman tedavisinin yönlendirilmesinde çok yararlıdırlar. Kronik DIC’de kullanımları sınırlıdır.

77 Laboratuar Fibrinojen FYÜ DIC’li olguların %50’sinde düzeyleri azalır.
Akut faz reaktanı olması dolayısıyla infeksiyon, cerrahi girişim ve gebelik gibi durumlarda normal veya yüksek değerlerde bulunabilir. KC hastalığında fibrinojen düzeyleri dikkatli değerlendirilmelidir. %100mg altına inen kötü prognoz işaretidir. FYÜ DIC’de % olguda artar. Plazminin fibrin(ojen) üzerine etkisi ile oluşan X,Y,D,E fragmantlarını gösterir. Duyarlılığı yüksek olmasına rağmen özgüllüğü düşüktür. Kanamalarda, cerrahi girişimlerde, kr. karaciğer hastalığında, AMI’de, PE’de renal yetersizlikte ve arteryal ve venöz tromboz ve tromboembolik olaylarda düzeyi artar.

78 Laboratuar D-Dimer Çapraz bağlı fibrin monemerlerinin plazmin tarafından parçalanması ile oluşur Uygun klinik bulguların varlığında DIC tanısı koymak için günlük pratikte en değerli test 2000 ng/ml üstündeki değerler DIC için spesifik Cerrahi sonrası, VTE, PE ve kanama varlığında 2000 ng/ml altında değerler görülebilir.

79 DIC tanısı koymak için en az olması gereken kriterler
Alta yatan hastalığın saptanması Klinik olarak belirgin kanama, tromboz veya her ikisininde olması Tarama testlerinden bir veya birkaçının positiv olması Trombin oluşumunun en az bir testle gösterilmesi

80 Laboratuar Trombositopeni FYÜ veya D-dimer varlığı
<100,000 veya hızlı düşüyorsa Uzamış (PT, APTT) FYÜ veya D-dimer varlığı Koagülasyon inhibitörlerinin azalması AT III, protein C Koagülasyon faktörlerinin azalması F V,VIII,X,XIII Fibrinojen düzeyi herzaman tanıda yardımcı olmayabilir

81 Ayırıcı tanı Karaciğer yetersizliği Vitamin K eksikliği
Karaciğer hastalıkları TTP Fibrinojenin konjenital bozuklukları HELLP sendromu

82 tedavi Tetikleyici faktörü durdurmak Destek tedavisi
Kanıtlanmış tek tedavi Destek tedavisi Spesifik bir tedavi yok Plazma ve trombosit süsp Antikoagülanlar Fizyolojik koagülasyon inhibitörleri

83 Plazma tedavisi Endikasyonlar
Aktif kanama İnvazif girişim yapılacaksa Kanama komplikasyonları bekleniyorsa Profilaktik TDP tedavisinin yararı gösterilmemiş Yangına benzinle gitmek ???????? TDP: Pıhtılaşma faktörleri , fibrinojen, inhibitörler Doz : ml/kg

84 Trombosit süspansiyonu
Endikasyonlar Aktif kanama İnvazif girişim yapılacaksa Kanama komplikasyonları bekleniyorsa Doz: 1 unit/10kg

85 Eritrosit süspansiyonu
Oksijen gereksiniminde Kanamaya ikincil Hemoliz varsa

86 Koagülasyon Inhibitör Tedavisi
Antithrombin III Protein C konsantratı (TFPI) Heparin

87 Antitrombin III Koagülasyonun en önemli inhibitörü
Düzey DIC de azalır . Antikoagülan ve antiinflammatuar etkili Tedavide amaç AT III düzeyini normalin üzerine çıkarmak (> %). Deneysel çalışmalarda DIC te septik şoku engelleme ve tedavi amaçlı DIC süre, skor ve organ fonksiyonlarında düzelme Kesin bir fayda klinik çalışmalarda gösterilememiş

88 Protein C Faktör Va, VIIIa inhibe eder PAI-1 DIC de kullanımı deneysel
Thrombin/Trombomodulin birleşmesi ile aktifleşir Antikoagülan ve fibrinolitik aktivite. Vitamin K ve Protein S kofaktörü Faktör Va, VIIIa inhibe eder PAI-1 DIC de kullanımı deneysel Sepsise ikincil gelişen DIC te mortalite ve morbiditeyi azaltıyor

89 TFPI TF endotel ve makrofajda TFPI trombin oluşumunu engeller
TF inhibe edilmesi antikoagülan etkili R TFPI umut verici

90 Heparin Kullanımı tartışmalı Farklı sonuçlar
Fibrin depolanan veya tromboz olan hastalarda endike Kanayan veya SSS tutulumu olanlarda tehlikeli Doz ve kullanım şekli değişik Etki için AT III düzeyi normal olmalı

91 Antifibrinolitik Tedavi
DIC te nadiren kullanım Fibrinoliz trombüsü dolaşımdan temizlemede etkili Kullanımı fatal yaygın tromboza neden olabilir Tedavi amaçlı ancak : Diğer tedavilere yanıt vermeyen kanamada Laboratuar olarak artan bir fibrinoliz varsa İntravasküler koagülasyonun azaldığı bulgusu varsa İlaç: tranexamic asid, EACA

92 Sepsis ve koagülasyonla ilişkili yeni tedaviler
Sentetik TFPI ( Tifacogin ) APC ( Drotecogin ) Recombinant TM AT3 ( Atenativ ve Kybernin) C1 inhibitörü : C1 PK, ve FXII inhibitörü

93 Özet DIC sistemik intravasküler koagulasyon
Koagulasyonla başlayıp vasküler trombozla devam eden bir süreç İnflamasyonla koagülasyon ilişkili. Morbidite ve mortalite riski yüksek En önemli tedavi tetikleyen nedeni tedavi etmek 24