Antipsikotik İlaçlar Prof. Dr. İ. Tayfun UZBAY

... konulu sunumlar: "Antipsikotik İlaçlar Prof. Dr. İ. Tayfun UZBAY"— Sunum transkripti:

1 Antipsikotik İlaçlar Prof. Dr. İ. Tayfun UZBAY
Eczacılık Akademisi Bilim kurulu Üyesi 11 Mayıs 2013 TEB & kastamonu Eczacı Odası, Meslek İçi Eğitim Programı, Kastamonu

2 Şizofreni Birbirinden bağımsız üç temel semptom dizisi ile karakterize bir hastalıktır I. Psikotik semptomlar Halüsinasyonlar ve delüzyonlar II. Ayrışmış (disosiyatif) düşünme bozukluğu Yaşamla ilgili amaçların kaybı, tutarsızlık (inkoherens), birleştirici (asosiyatif) düşüncenin bozulması ve sözcük uydurma (neolojizm) III. Negatif semptomlar Afektif küntleşme, heyecan ve inisiyatif yokluğu, konuşma fakirliği, sosyal dürtünün azalması, kişisel hijyene ve görünüşe dikkat etmeme I ve II pozitif semptomlardır ve artmış dopaminerjik aktivite ile ilişkilidir III beyinde yapısal değişikliklerle ilişkili olabilir, dopaminerjik aktivite azlığı söz konusudur ve klasik nöroleptiklerle kontrol edilemez.

3 Şizofreni Akut epizotlar (çoğunlukla pozitif semptomlar ön planda) tekrarlayıcıdır ve negatif semptomlar ağırlıkta ise şizofrenin kronikleşme ihtimali daha fazladır. Farmakolojik kanıtlar şizofreninin nörokimyasında dopamin aktivitesinde artışın olduğu yönündedir. Bu hastalarda özellikle limbik sistemde dopamin reseptörlerinde artış saptanmıştır. Dopaminden başka serotonin ve glutamat gibi diğer mediatörlerin de şizofreni oluşumuna katkıları vardır. Şizofreni nörodejeneratif bir hastalık olmaktan çok nörogelişimsel bir hastalık olarak kabul edilmektedir. Şizofreni gibi psikotik rahatsızlıkların tedavisinde kullanılan antipsikotik ilaçlara, nöroleptikler, antişizofrenik ilaçlar veya major trankilizanlar adları da verilmektedir.

4 Şizofreni tedavisinin gelişimi
1500’ler öncesi belirgin bir tedavi yok 1600’lerden sonra bimarhanelerde toplumdan izole etme çeşitli şok uygulamaları arası insülin şoku, elektroşok Farmakoterapinin başlangıcı (klorpromazin) Klasik antipsikotiklerle (KA) tedavi sülpirid ve amisülpirid gibi II. Kuşak KA 2000’ler atipik antipsikotikler 2010’dan sonrası farmakoterapide yeni arayışlar

5 Edirne Darüşşifası II. Bayezıt dönemi (1400’lerin sonu)
Akıl hastalıklarının tedavisinde su sesi ve müzikten yararlanılmıştır.

6 Mazhar Osman Usman (1884-1961) 1904’te Askeri Tıbbiye’yi bitirdi
1908 ‘de Almanya Münih ve Berlin Üniversitelerinde nöropsikiyatri eğitimi aldı. Yurda dönüşünde seroloji, nöropatoloji, deneysel psikoloji laboratuarlarını oluşturarak, Türkiye’de nöro-psikiyatri dalının kurulmasına öncülük etti. 1927 ‘de Bakırköy Ruh ve sinir hastalıkları hastanesini kurdu

7 Nöroleptik (klasik antipsikotik) İlaçlar
Başta şizofreni olamak üzere bazı psikozların tedavisinde kullanılan ve ortak özellik olarak SSS’de dopaminerjik aşırımı bloke eden ilaçlardır. Hipnoz veya aşırı bir sedasyon yapmaksızın Spontan hareketlerde yavaşlama Çevreye karşı ilgisizlik Çevreden gelen uyarılara cevap vermede isteksizlik Heyecansızlık İnisiyatifte ve merakta azalma Bu belirtilere rağmen Motor fonksiyonlar bozulmaz Bilişsel fonksiyonlar (bellek, zihinden hesap yapma, usa vurma, çağrışım, gerektiğinde dikkat etme vb.) değişmez Bilinç bulanıklığı olmaz Bu ilaçlarla ortaya çıkan tabloya Psikomotor yavaşlama Nöroleptik sendrom Afektif aldırmazlık gibi adlar verilir Nöroleptikler bilinci bozmadan agresiviteyi azaltan ilaçlardır

8 Nöroleptiklerin sedatif/hipnotiklerden farkları
Öfori yapmazlar Psişik ve fiziksel bağımlılık yapmazlar Antipsikotik etkilerine karşı tolerans gelişmez Koşullanmış davranışsal reaksiyonları koşulanmamış olanlara göre belirgin şekilde azaltırlar Güvenlik aralıkları (terapötik indeksleri) daha yüksektir Hipnosedatiflerin aksine belirgin antidopaninerjik etkileri vardır Ortostatik hipotansiyon oluşturabilirler Prokonvulsan etkilidirler Antiemetik etkiye sahiptirler

9 Nöroleptiklerin genel etki mekanizmaları
Mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik yolakların limbik sistem ile prefrontal ve temporal kortekste innerve ettikleri nöronlar üzerindeki D2/D3 tipi postsinaptik dopaminerjik reseptörleri bloke ederler (antipsikotik etki) Nigrostriatal yolağın innerve ettiği bazal gangliyon nöronlarındaki postsinaptik dopaminerjik D2 reseptörleri bloke ederler (eskstrapiramidal yan etkiler) Presinaptik D2 reseptörleri de bloke ederler. Bu reseptörlerin blokajı dopaminerjik aşırımı güçlendirir. Presinaptik D2 blokajı ile antipsikotik etki güçleri arasında ters orantı vardır.

10 DOPAMİNERJİK YOLAKLAR
Nigrostriatal yolak Mezokortikal yolak Mezolimbik yolak Tubero-hipofizyal yolak

11 Sınıflandırma I. Fenotiyazinler IV. Diğer (2. Kuşak)
A. Alifatik Pimozid Klorpromazin Sülpirid B. Piperidinli Amisulpirid Tioridazin C. Piperazinli Flufenazin II. Yapıca fenotiyazinlere benzeyen ilaçlar Klorprotiksen V. Atipik Antipsikotikler Tiotiksen Loksapin Zuklopentiksol Klozapin Olanzapin III. Butirofenonlar Ketiyapin Haloperidol Risperidon Benzperidol Sertindol Trifluperidol Aripiprazol Ziprasidon

12 Klorpromazin-1 Antipsikotik etkisi yanında sedatif etkisi de vardır. Sedatif etkisine tolerans gelişirken antipsikotik etkisine tolerans gelişmez Sedatif etkisi hipnotiklerden farklıdır: hasta uyuklasa bile uyarılara hemen yanıt verir Pozitif pekiştiri yapmaz Narkotik analjezikler ve hipnotiklerin yaptığı sedasyon ve hipnozisi potansiyelize eder Genel anestesteziklerin etkisini potansiyelize eder Yüksek dozlarda insanlarda ve deney hayvanlarında katatoni (katalepsi) yapar Psikostimülanların oluşturduğu öfori, halüsinasyon ve delüzyonu ortadan kaldırır Prokonvulsan etkilidir Bulbustaki kemoreseptör trigger zon üzerine inhibitör etkisi ile antiemetik

13 Klorpromazin-2 Termoregülatör merkez inhibisyonu ile hipotermi
Hipofizer gonadotropin salıverilmesinin inhibisyonu ile ovulasyonu bozar (tolerans) Büyüme hormonu salıverilmesini azaltarak akromegali tedavisinde kullanılır Güçlü alfa-1 reseptör blokajı ile ortostatik hipotansiyon (tolerans) Kinidin benzeri etki ile antiaritmik Güçlü antihistaminik etki 5-HT2 reseptör blokajı Çizgili kas gevşetici etki (gama motor nöronlar üzerindeki supraspinal fasilitatör etkiyi baskılayarak) Antikolinerjik etki (ağız ve boğaz kuruluğu, konstipasyon)

14 Klorpromazin-3 GI kanaldan %30 absorbe edilir
Plazma proteinlerine bağlanır (%95-98) KC’de önemli ölçüde presistemik eliminasyon (paranteral yoldan daha etkili) t1/2 30 saat (presistemik eliminasyon ile %60-70 KC’den safraya itrah) Kahve ve çay suda çözünmeyen kompleksi şeklinde çöktürür Oral mg/gün (3-4 keze bölünür, Max. Günlük doz 2 g) Yaşlılarda doz 1/3 veya 1/2 azaltılır İv verilmez, ven çeperini tahriş eder, im 1 g/gün geçilmez Çocuklarda rektal yoldan verilebilir. Ancak biyoyararlanımı düşük olduğundan oral dozun iki katı uygulanır Ekstrapiramidal yan etkileri vardır

15 Tiyoridazin Ekstrapiramidal yan etkileri klorpromazinden daha az
Antikolinerjik etkileri daha güçlü Antiemetik etkisi az Kardiyotoksisitesi en yüksek fenotiyazin türevi ilaçtır Erkeklerde ejekülasyonu güçlü biçimde inhibe eder > 800 mg gibi yüksek dozlarda sıklıkla pigmenter retinopati yapar Tedaviye oral mg/gün ile başlanır. Doz maksimum 800 mg/güne kadar çıkabilir. Daha sonra mg/gün dozunda idame tedavisine devam edilir.

16 Flufenazin Gravimetrik etki gücü en yüksek olan fenotiyazindir
Güçlü antiemetik ve antivertigo etkisi vardır Ekstrapiramidal sistemi çok fazla etkiler Sedatif etkisi zayıftır Sc, im veya po yoldan verilebilir

17 Yapıca fenotiyazinlere benzeyen ilaçlar
Fenotiyazinler D2 güçlü D1 zayıf blokaj yaparken bunlar hem D1 hem de D2 reseptörler üzerine güçlü blokör etki yapar.

18 Butirofenonların genel özellikleri
Güçlü antipsikotik etki Antikolinerjik etki yok Alfa-1 reseptör blokajı zayıf Sedatif etkileri fenotiyazinlerden zayıf Belirgin antiemetik etkileri var Ekstrapiramidal yan tesirler güçlü

19 Haloperidol Fenotiyazinlere dirençli psikozlarda kullanılır
Etkisi 4-6 ay gibi çok uzun bir süre sonunda optimuma ulaşır Şiddetli ekstrapiramidal yan etkilere sahiptir Sedasyon yapıcı etkisi fenotiyazinlerden de düşüktür GI kanaldan iyi absorbe edilir KC’de önemli ölçüde ilk geçişte eliminasyon t1/ saat Oral yoldan günde 2 kez 2-15 mg dozunda kullanılır. İdame dozu 2-8 mg/gün Yaşlı hastalarda doz %50 azaltılır 12 yaştan küçük çocuklarda emniyeti belli değil. Kullanılmaz. Mental retardasyonlu hiperkinetik sendrom ve şizofrenide 100 mg/gün gibi yüksek dozlarda kullanılır.

20 Amisülpirid D2 ve D3 dopaminerjik reseptörleri selektif olarak bloke eder Diğer (klasik) nöroleptiklerin etkilediği alfa-1, 5-HT2, H1, D1 ve kolinerjik reseptörleri etkilemez Çok yüksek dozlarda bile katalepsi yapmaz Amfetaminin yaptığı stereotipiyi düzeltmez, aksine artırır Kronik kullanımda D2 reseptörlerin sayısını değiştirmez iken D1’lerin sayısını artırır, diğer nöroleptikler bunun tersini yapar D2’lerin artmayıp D1’lerin artması Tardif diskineziyi önler. Ekstrapiramidal yan etkileri düşüktür Antiotistik ve antidepresan etkileri de vardır Şizofreninin negatif semptomlarını da düzeltebilir. Prolaktin salgısını artırır (cinsel işlev bozuklukları) Sitoktrom P-450 sistemi ile etkileşmez Şizofrenide başlangıç mg/gün (im; 2x1). Oral g dozda tedaviye devam edilir. İdame po mg/gün KE’ları (Hipertansiyon, Gebelik, Böbrek yetmezliği)

21 Pimozid Fenotiyazinlere göre daha az sedasyon ve daha az ekstrapiramidal yan tesir yapar Şizofreninin (-) semptomlarını daha iyi düzeltir Hepatit yapabilir Glikozüri yapar Biyoyararlanımı bireyler arasında 13 misline varan oranda farklılıklar gösterir t1/ saat Paranteral kullanılmaz Günde tek doz kullanılabilir (başlangıç: oral 4-6 mg/gün. Alınan cevaba göre 32 mg/gün’e çıkılabilir. İdame dozu: 4-6 mg/gün) Haftada 4 gün verilerek (aralıklı) de kullanılabilir

22 Atipik nöroleptikler D2 reseptörler üzerinden oluşan antidopami-nerjik etkinliği azaltılmış ve serotonerjik (5-HT2 reseptör blokörü) etkinliği artırılmış ilaçlar. Bunlar Bazal ganglionlardan çok limbik sistem nöronlarında bulunan D3 ve D4 reseptörlere D2’lerden daha çok afinite gösterir ve güçlü şekilde bloke ederler. Klozapin Olanzapin Risperidon Ketiapin Sertindol Aripiprazol Ziprasidon Belirgin derecede ekstrapiramidal yan tesir yapmamaları ile klasik nöroleptiklerden ayrılırlar Parkinsonizm ve Tardif diskineziye neden olmadıkları gibi Parkinson tremorunu düzeltici etkileri vardır Katalepsi oluşturmazlar Şizofreninin hem (-) hem (+) semptomlarını düzeltirler

23 Klozapin Dopamin D2 reseptörlerine afinitesi oldukça düşüktür.
Dopaminerik D1 ve D4 reseptörlere D2’lerden daha yüksek afinite ile bağlanır. Bu nedenle ekstrapiramidal yan etki şiddeti ve sıklığı da oldukça düşüktür. Serotonin 5-HT2A, 5-HT2C ve 5-HT3 reseptörlerini de bloke eder. α1 reseptör blokajı ile hipotansiyon, H1 blokajı ile belirgin sedasyon ve iştah artışına bağlı kilo alımına neden olur. Şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomları üzerine etkilidir En önemli problem agranülositoz ve nötropeni (% 1-2). Çoğu olguda geri dönüşümlüdür. İlacın zamanında kesilmesi ile kan tablosu normale döner.

24 Olanzapin Etki düzeneği klozapine benzer.
5-HT2A ve 5-HT2C reseptörleri klozapine yakın güçte bloke eder. D2 reseptörlere afininitesi klozapinden biraz fazla, α1 ve H1 reseptör reseptör blokajı yapıcı etkisi klozapinden biraz daha düşüktür. Olanzapin ile tedavide en önemli yan etki hastaların % 29’unda gözlenen ağırlık artışı ve % 40’ında gözlenen sedasyondur. Tedavinin ilk 6 haftalık döneminde birçok hastada vücut ağırlığının %7’si kadar ağırlık artışı gözlenir. Sedatif etkisi çok belirgin olduğundan ilacın gece yatmadan önce alınması önerilir. Konstipasyon ve ağız kuruluğu olanzapin ile tedavide gözlenen diğer yan etkilerdir.

25 Ketiyapin Dopamin D1 ve D2 reseptörleri fazla etkilemez.
Dopamin reseptörlerinden D4 alt tipine afinitesi yüksektir 5-HT2A serotonin reseptörlerini, histaminerjik H1 reseptörleri ve adrenerjik α1 reseptörleri de bloke eder. Klozapin ve olanzapinin aksine 5-HT2C serotonin reseptörleri ile kolinerjik muskarinik reseptörlere bağlanmaz. Bipolar bozukluk, psikotik depresyon ve impulsif agresyon tedavisinde de etkili bulunmuştur. Somnolans ve baş dönmesi en belirgin yan etkiler. Ortostatik hipotansiyon ve ağız kuruluğu da yapabilir. Ağırlık artışı klozapin ve olanzapine göre düşük, risperidon ve ziprasidona göre daha yüksek sıklık ve şiddettedir. Serum prolaktinini yükseltici etkisi yoktur

26 Risperidon Diğer atipiklerden en önemli farklılığı dopamin D2 reseptörlerine haloperidol kadar yüksek afinitesidir. 5-HT2A ve 5-HT2C, histaminerjik H1 ve adrenerjik α1 ve α2 reseptörleri de bloke ederken kolinerjik reseptörleri etkilemez D2 reseptörlerine etkili olmasına rağmen tardif diskinezi yapmaz ve EPS oluşturma potansiyeli oldukça düşüktür. Bunun nedeni serotonerjik reseptörleri de güçlü biçimde bloke etmesi olabilir. 6 mg/gün üzerindeki dozlarda tipik antipsikotiklere benzer sıklık ve şiddette tremor, rijidite, akatisia, bradikinezi ve huzursuzluk gibi ekstrapiramidal ağırlıklı yan etkilere neden olmaktadır. Serum prolaktininde artış ile cinsel işlev bozuklukları yapar. Ortostatik hipotansiyon görülmei sıklığı yüksektir. Ortostatik hipotansiyon senkop ve düşmeye neden olabilecek şiddette gelişebilir

27 Ziprasidon D2 reseptörlere haloperidole yakın afinitesi vardır. 5-HT2A ve 5-HT2C reseptörlerini de bloke eder. 5-HT2A’yı bloke edici oldukça güçlüdür. Histaminerjik H1 ve adrenerjik α1 reseptörleri de bloke ederken kolinerjik reseptörleri etkilemez. 5-HT1A reseptörleri üzerine agonistik aktivitesi de bulunmaktadır. Dorsolateral prefrontal korteksten dopamin salıverilmesini artırıcı ve zayıf noradrenalin ve serotonin geri alım inhibisyonu yapıcı etkileri de vardır. Bu özelliği nedeni ile antidepresan ve anksiyolitik etkilere sahip olduğu düşünülmektedir. Antipsikotik ilaçlar içinde ağırlık artışı ile ilişkili yan etki potansiyeli ve şiddeti en düşük olanıdır. En sık gözlenen yan etkiler halsizlik, dispepsi, baş dönmesi, konstipasyon ve bulantıdır. Tedavi gören hastaların % 4-5’inde EKG’de QTc intervalinde uzama gözlenmektedir. EKG kontrolü yapmak ve değişiklik halinde hastayı yakından izlemek, gerekirse ilacı kesmek veya başka bir antipsikotikle değiştirmek gerekir.

28 Aripiprazol Faz aşamalarını geçerek tedaviye henüz girmiştir. Kinolon yapısındadır. Diğer Antipsikotikler genellikle D2 reseptörlerin antagonisti iken aripiprazol presinaptik ve postsinaptik dopamin D2 reseptörleri üzerine farklı etkilere sahiptir. Presinaptik D2 reseptörler üzerine yüksek afinite ile kısmi (parsiyel) agonistik afinite sergilerken postsinaptik D2’leri diğerleri gibi bloke eder. D3 ve D4 reseptörlere afinitesi düşüktür. 5-HT1A reseptörlere kısmi agonist, 5-HT2A reseptörlerine ise antagonist yönde afinitesi vardır. Şizofreni dışında antimanik ve antidepresan aktivitesi de vardır. Bu yönü ile özellikle bipolar hastalarda etkilidir. 30 mg/günün üzerindeki dozlarda ekstrapiramidal semptom görülmesi sıklığı artar.

29 Klasik antipsikotiklerin yan tesirleri
Ekstrapiramidal yan tesirler Sedasyon Otonomik yan tesirler Seksüel disfonksiyon Nöroendokrin yan tesirler İlaç kesilmesi sendromu (kolinerjik rebound sendrom) Hepatotoksisite Cilt reaksiyonları Hematolojik bozukluklar Göz ile ilişkili yan tesirler Toksik psikoz Konvülsiyona eğilim Kardiyotoksik etkiler Nöroleptik maliny sendromu Teratojenite

30 Ekstrapiramidal yan tesirler-1
Bazal gangliyon D2 reseptör blokajına bağlı olarak gelişir Antidopaminerjik etkisi yüksek, antikolinerjik etkisi düşük ilaçlarda belirgindir Piperazinli fenotiyazinler Butirofenonlar Tiotiksen Loksapin vb. Atipik nöroleptiklerde oldukça düşük veya yoktur

31 Ekstrapiramidal yan tesirler-2
Akut distonik reaksiyonlar Akatsia Parkinsonizm Tardif diskinezi

32 Akut distonik reaksiyonlar
Göz, dil, ağız, boyun ve sırt kaslarında devamlı kas spazmı Birkaç gün veya hafta içinde ortaya çıkar Reversibldir. Doz azaltılınca hafifler, ilaç kesilince geçer Benztropin Biperiden Trihesifenidril Difenhidramin gibi antiparkinson aktiviteye de sahip antikolinerjiklerle kombinasyon ile düzeltilebilir.

33 Akatisia Hastada aşırı hareketlilik ve yerinde duramama ile karakterizedir Birkaç hafta-aylık tedavi sonrası ortaya çıkar Doz azaltılıp benzodiazepin gibi sedatifler verilebilir Düşük doz propranolol de iyi gelir Bazal gangliyonlar dışındaki DA reseptörlerinin blokajı ile ilişkilidir

34 Parkinsonizm Birkaç ay-haftalık tedaviden sonra ortaya çıkar
Tremor, rijidite, bradikinezi, postür bozukluğu, hipersalivasyon gibi belirtilerle karakterizedir Doz azaltılarak veya biperiden-amantadin gibi ilaçlar verilerek sorun çözülebilir

35 İlaca bağlı gelişen Parkinsonizm
Antidopaminerjik ilaçlar (Nöroleptikler, % 40) Kolinerjik sistemi aktive eden ilaçlar (Fizostigmin) Rezerpin Tetrabenazin Epinefrin Terbutalin Teofilin Lityum Trisiklik antidepresanlar Parkinson hastalarının tremorlarını artırır

36 ____________________________________________________
Özellikle riski yüksek olan klasik nöroleptikler ile tedavide Parkinson benzeri ekstrapiramidal semptomların engellenebilmesi için çok defa antikolinerjik ilaçlarla kombinasyon zorunlu olmaktadır. İlaç Günlük Doz (mg) Benztropin mesilat mg Biperiden# mg Bornapirin hidroklorür# mg Orfenadin mg Prosilidin mg Triheksifenidil mg ____________________________________________________ Kayaalp (2001)’den yararlanılmıştır; * Oral yoldan verilen dozlardır; # Türkiye’de reçetelenmektedir.

37 Antikolinerjik ilaçlar nöroleptikler gibi ilaçlarla birlikte kullanıldıklarında onların Parkinson belirtilerine benzeyen yan tesirlerini önlerler. İlaçla oluşan Parkinson’un önlenebilmesi için en uygun çözüm biperiden gibi antikolinerjik ilaçlarla kombinasyona gitmek gibi görünmektedir. Bununla beraber, yukarıda anılan antikolinerjik ilaçların hafif öfori yapıcı ve aktive edici etkileri vardır ve bu özellikleri nedeniyle kötüye kullanım ve bağımlılık yapma potansiyelleri vardır (Wells ve diğ., 1989). Bu ilaçlarla karşılaşılan bir diğer sorun da uzun süreli kullanımlarında bilişsel fonksiyonlarda bozukluklara neden olmalıdır (Mc Evoy, 1987). Kabızlık, idrar retansiyonu ve ağız kuruluğu gibi antikolinerjiklere özgü diğer periferal yan etkiler de (Hershey, 1992) bu ilaçların uzun süreli kullanımını kısıtlamaktadır. Dünya Sağlık Örgütü de bu ilaçların kontrolsuz bir şekilde kullanılmamasını tavsiye etmektedir (Who, 1990).

38 Antikolinerjiklerle doğrudan bir kombinasyon yerine nöroleptik dozunun hastaya ve hastalığın şiddetine göre dikkatle ayarlanması daha iyi bir strateji olabilir. Dozun ayarlanması mutlaka antikolinerjik kullanılması gereken durumlarda antikolinerjik dozunun azaltılmasına ve bu ilaçların daha düşük yan etki riski ile kullanılmasına yardımcı olacaktır. Daha iyi bir strateji klasik nöroleptiklerin kullanılması gereken hastalıklarda ekstrapiramidal yan tesirleri çok daha düşük olan ve ekstrapiramidal yan etki riskini azaltıcı yönde antiserotonerjik aktiviteye de sahip olan klozapin ve risperidon gibi atipik nitelikli ilaçların (Casey, 1989; Chouinard ve diğ., 1993; Marder ve Meibach, ) tercih edilmesi olabilir.

39 Tardif diskinezi 3-6 ay veya 1 yıllık tedaviden sonra hastaların % 10-20’sinde oluşan ciddi bir yan tesirdir İlaç kesildikten sonra kaybolması özellikle yaşlılarda çok zaman alır. Bazen kalıcı olabilir Oluşma nedeni: Bazal gangliyonlardaki D2 tipi postsinaptik DA reseptörlerinin dansitesinin artması (upregülasyon) ve nörotransmitter DA’e karşı aşırı duyarlılık gelişmesidir. İlaca bağlı Parkinsonizmin aynadaki görüntüsüdür Antikolinerjik eklenmesi Parkinsonizmi düzelttiği halde Tardif diskineziyi daha da kötüleştirebilirler Klozapin gibi atipik ilaçlar Tardif diskineziyi düzeltir veya bunlarla tedavide Tardif diskinezi olmaz Hungtington hastalığını taklid eder. Ayırıcı tanısı zordur (Yüz, dil, dudak ve mandibula kaslarında diskinezi ve tikler. Sonra boyun, gövde, ekstremiteler ve parmakları ilgilendiren kore benzeri hareketler

40 Tardif diskinezinin sıklık ve şiddetini artıran durumlar
> 60 yaş Kadın olma Tedavinin başlangıcında Parkinsonizm, akut akatisia veya akut distoni gösterenler Negatif semptomların egemen olduğu veya organik beyin zedelenmesi olan şizofreniklerde İlaç dozunun yüksek tutulması İlacın kesintili uygulanması Antikolinerjiklerin birlikte kullanımı Tedavisi için: Verapamil ve diltiazem gibi Ca2+ antagonistleri ve E vitamini ile bir miktar başarı elde edilmiştir

41 Sedasyon Genellikle tolerans gelişir
Fenotiyazinlerle ve loksapin ile sık görülür

42 Otonomik yan tesirler Alfa reseptör blokörü özelliği olan fenotiyazinlerde, klorprotiksen ve klozapinde belirgin Ortostatik hipotansiyon (paranteral kullanımda daha belirgin) Antikolinerjik etkiler Ağız kuruluğu Boğaz kuruluğu Konstipasyon Görme bulanıklığı Taşikardi Palpitasyon İdrar retansiyonu İleus

43 Seksüel işlev bozuklukları
Özellikle alfa reseptör blokörlerinde ve tioridazinde Ejekülasyonun inhibisyonu ve sekonder empotans gelişimi ile karakterizedir Mezensefalon ile limbik sistemi birbirine bağlayan dopaminerjik liflerden oluşan mezolimbik yolak ve bu yolakta etkili olan dopamin seksüel ilgi ve istek ile ilişkili önemli bir nörotransmitterdir. Cinsel isteğin ikinci evre olan uyarılmayı tetikleyebilmesi için mezolimbik yolağın ve dopaminin yeterince aktif olması gereklidir.

44 Nöroendokrin yan tesirler
Hipotalamik dopaminerjik sistem üzerine etki ile Seks hormonu salgısını inhibe ederken Prolaktin salgısını artırır Kadınlarda amenore ve menstrüel bozukluklar galaktore Erkeklerde jinekomasti ödem kilo artışı libido kaybı

45 İlaç kesilmesi sendromu (Kolinerjik rebound sendrom)
Nöroleptiklerin uzun süreli kullanımı fiziksel bağımlılık yapmamakla beraber bazı nöronlarda adaptif değişikliklere neden olabilir Özellikle antikolinerjik etkinliği fazla olanlarda ilacın ani kesilmesi bulantı, kusma, baş ağrısı, huzursuzluk, uykusuzluk ve terleme gibi belirtilerle karakterize bir kesilme sendromuna neden olabilir İlacın kademeli kesilmesi önleyici olabilir Oluşan sendromda atropin tedavisi yararlı olabilir

46 Hepatotoksisite Özellikle klorpromazin ve benzeri alifatik fenotiyazinler ile oluşur Muhtemelen allerjik bir mekanizma söz konusudur Hepatotoksik reaksiyon (kolestatik sarılık) % 0.5 Genellikle tedavinin ilk 4 haftası içinde görülür

47 Cilt reaksiyonları Ürtiker Makülopapüler döküntüler
Stevens-Johnsson sendromu Fotosensitizasyona bağlı ciltte koyu renkli pigmentasyon (Alifatik fenotiyazinlerde daha yüksek)

48 Hematolojik bozukluklar
Özellikle fenotiyazin grubu klasik nöroleptiklerde görülür Lökopeni Agranülositoz (nadir) Fatal aplastik anemi (nadir)

49 Göz ile ilgili yan tesirler
Kornea ve lenste opasiteler (nadir) Konjonktival melanozis Pigmenter retinopati ve irreversibl görme bozukluğu (Tioridazin > 800 mg dozda)

50 Toksik psikoz Antikolinerjik etkiye bağlı olarak ortaya çıkar
Nadir görülür

51 Konvulsiyona eğilim Özellikle fenotiyazin türevlerinde gözlenir
Epilepsi eşiğini düşürürler Epileptiklerde nöbetlerin ağırlamaşına neden olurlar

52 Kardiyotoksik etki Tiyoridazin ile tedavide aritmiler görülebilir
Ziprasidon EKG’de QTc aralığını uzatır

53 Nöroleptik maliny sendrom
Fenotiyazin türevleri ve butirofenonlarla nadir olarak gözlenir Kaslarda rijidite, akinezi, hipertermi, bilinç bulanıklığı ve otonomik disfonksiyon 1988’e kadar 60 olgu bildirilmiştir Paranteral dantrolen ile tedavi edilir

54 Teratojenite Plesentayı aşıp fötal dolaşıma geçebilirler
Emzirenlerde ise süte geçerler Ciddi teratojenite bildirlmemiş olmakla beraber doğuma hafta kala nöroleptik kullanımı kesilmelidir

55 Atipik antipsikotiklerin karşılaştırmalı yan etkileri
KLO RISP OLAN KET ZIP ARIP EPS + ++* +* TD + veya + + ? Somnolans +++ ++ veya Antikolinerjik etkiler Ortostatik hipotansiyon ++ + veya Kilo artışı Prolaktin artışı +++ = belirgin, ++ = orta, + = hafif, + = minimal ya da yok; *Doz bağımlı EPS = ekstrapiramidal semptomlar, TD = tardif dyskinezi. Adapted and modified from: JM Ryan. CNS LTC, 2003.; Fuller, 2009; Citrome Clin Schiz Related Psychosis 2011.

56 Klasik antipsikotikler ile advers (ters) etkileşmeler
Amiodaron + KA’ler  şiddetli ventriküler aritmi Pentobarbital + Haloperidol (IM)  ölüm Beta bloker + Haloperidol  kardiyak arrest Klonidin + KA’ler  şiddetli hipotansiyon ve delirium Domperidon + KA’ler  ekstrapiramidal (EPS) yan etkilerde belirgin artış Fluoksetin + Haloperidol veya Pimozid  ciddi EPS artışı (SSRI olarak alternatifler sitalopram veya sertralin olabilir) Levodopa + KA’ler  EPS artış Metildopa + haloperidol  EPS artış Metoklopramid + KA’ler  EPS artış Polimiksin + KA’ler  solunum depresyonu riski H2 blokörler (Terfanadin) + KA’ler  ciddi kardiyovasküler yan etkiler (senkop, ventriküler aritmiler, uzamış QT intervalleri)

57 KLOZAPİN İLE ETKİLEŞMELER
Klozapin ile etkisi artanlar Klozapin ile etkisi azalanlar Klozapin’in etkisini azaltanlar Klozapin’in etkisini artıranlar Simetidin Fenitoin Rifampisin Fluoksetin Fluvoksamin Paroksetin Fenobarbital Sertralin Risperidon Antihipertansifler Valproik asid

58 Klozapin ile advers (ters) etkileşmeler
Bazı antibiyotikler (sefalosporinler, klindamisin, linkomisin, sulfonamidler, trimetopirim, izoniazid, rifampisin, dapson, metronidazol, siprofloksasin, nalidiksik asid, nitrofurantoin, kloramfenikol ve vankomisin)  ciddi lökopeni ve nötropeni riski Eritromisin  uzun süreli kullanımda epilepsi eşiğinde düşme Klasik antipsikotikler  agranülositoz riskinde artış Benzodiazepinler  ciddi hipotansiyon ve solunum depresyonu İndometazin  agranülositoz riskinde artış Penisillamin  agranülositoz riskinde artış Risperidon  agranülositoz riskinde artış Sertralin  klozapin intoksikasyonu olabilir

59 OLANZAPİN İLE ETKİLEŞMELER
Karbamazepin verilmesi olanzapinin vücuttan atılımını hızlandırarak antipsikotik etkisini bir miktar azaltabilir

60 KETİYAPİN İLE ETKİLEŞMELER
Ketiyapin’in etkisini azaltanlar Ketiyapin’in etkisini artıranlar Ketiyapin ile etkisi artanlar Ketiyapin ile etkisi azalanlar Tanımlanmış bir etkileşime ulaşılamadı Lityum Tiyoridazin Barbitüratlar Karbamazepin Fenitoin Rifampisin Eritromisin Ketokonazol

61 Sertindol ile advers (ters) etkileşmeler
Tiyoridazin ile QT intervalinde uzama Astemizol ile QT intervalinde uzama Antiaritmik ilaçlar ile QT intervalinde uzama Terfenadin ile QT intervalinde uzama Trisiklik antidepresanlar ile QT intervalinde uzama Sistemik ketokonazol ve itrokonazol ile sertindol kullanımı kontrendike (güçlü CYP3A4 enzim inhibisyonu nedeniyle) Kinidin ile QT intervalinde uzama ve ciddi intoksikasyon riski Aritmi ve ani kardiyak ölümler nedeni ile sertindol kullanımı askıya alınmıştır.

62 Antipsikotiklerin kullanıldığı alanlar-1
Şizofreni (primer) Hastanın zaptedilmesinin zorluk arz ettiği akut psikotik reaksiyonlar (deliryum, aşırı öfke reaksiyonu vb.) Akut mani (Lityum etkisi geç çıktığından Lityum etkisi çıkana kadar Lityum ile tedavinin başlangıcında) Madde bağımlılarında kesilme sendromu esnasında ortaya çıkan ajitasyon ve deliryum durumlarının tedavisi (paranteral yoldan diazepam ile birlikte, tansiyona dikkat) Anksiyete (bilinen anksiyolitiklere yanıt alınamayan bazı dirençli olgularda sınırlı olarak) Şizoafektif bozukluk (hastada şizofreni veya afektif hastalıktan hangisinin olduğunun ayırdedilemediği durumlar)

63 Antipsikotiklerin kullanıldığı alanlar-2
Organik beyin sendromu Bulantı, kusma, vertigo Hipertermide analjeziklere yardımcı olarak (paranteral) Preanestezik medikasyon (Nörolept anestezi) Paranoya ve paranoid sendrom Major depresyon (antidepresanlarla cevap alınamayan olgular) Otizm Tourette sendromu ve Hungtington koresi

64 Dinlediğiniz için teşekkürler…