11-14 HAFTA TARAMASINDA KalIN “NT”, normal karyotİp

... konulu sunumlar: "11-14 HAFTA TARAMASINDA KalIN “NT”, normal karyotİp"— Sunum transkripti:

1 11-14 HAFTA TARAMASINDA KalIN “NT”, normal karyotİp
Dr. Atıl YÜKSEL İstanbul Tıp Fakültesi KHD AD, Perinatoloji BD Perinatoloji Uzmanları Derneği TMFT-P Derneği

2 Kromozom yapısı normal fetusların akıbeti
Bu çalışma kromozomu normal olanlarda akıbeti irdeleyen benim ulaştığım ilk çalışma. Olumsuz akıbet: perinatal ölüm ve gebelik terminasyonları NT Kalınlığı Total Perinatal Sağkalım 3 mm 459 443 (%97) 4 mm 55 50 (%91) ≥5 mm 51 27 (%53) 565 520 (%92) Kromozom yapısı normal fetusların akıbeti

3 11-14 Haftada Artmış NT (n=4,767)
Normal Karyotip FÖ / Ter. / YDÖ / Anom. 8% 54% > 6.5 mm NT 3% 35% 15% Anormal Karyotip 3708 577 172 n 210 100 19% 64% > 6.5 mm NT 3% 50% 33%

4 11-14 Haftada Artmış NT-Sağlıklı Canlı Doğumlar
“Nuchal Translucency” Kalınlığı (mm) n = 4,767 of 100,311 92% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % 71% 52% 29% >6.5 13%

5 Artmış NT Kalınlığında Prognoz
Souka, 2005 Derlemesi

6

7 NT si kalın kromozom analizi normal fetuslarda, prenatal tanı koyulan yapısal anomaliler ve genetik hastalıklarla, postnatal tanısı koyulan anomaliler Bilardo 2010 derlemesinden

8 11-14 Haftada Artmış NT Kardiak anomaliler/ yetmezlik
İntratorasik kompresyon Kardiak anomaliler/ yetmezlik Anormal lenfatik sistem Nöro-muskuler anomaliler Ekstrasellüler matriksteki değişiklikler: Kollajen metabolizması ile ilgili (akondrogenezis tip II, Oİ tip II, Nance-Sweeney sendr.) Anormal fibroblast growth factor büyüme reseptörü ile ilgili (akondroplazi, tanatoforik displazi) Peroksizom biyogenez faktörü matabolizması ile ilgili (Zellweger sendromu) Anormal lenfatik sistem: Turner sendromu: üst dermisteki lenfatik damar hipoplazisi FADS: artrogripozis multipleks konjenita, multipl pterygium, phena-shokeir sendromu Dermis yapısında değişiklik

9 Kalın NT li Fetuslarda Konjenital Anomaliler ve Sendromlar
Central nervous system defects Acrania/anencephaly Agenesis of the corpus callosum Cerebro-fronto-facial syndrome Craniosynostosis Dandy-Walker malformation Diastematomyelia Encephalocele Fowler syndrome Holoprosencephaly Hydrolethalus syndrome Iniencephaly Joubert syndrome Macrocephaly Microcephaly Spina bifida Trigonocephaly C Ventriculomegaly Walker-Warburg syndrome Facial defects Agnathia/micrognathia Facial cleft Microphthalmia Treacher-Collins syndrome Nuchal defects Cystic hygroma Neck lipoma Cardiac defects Pulmonary defects Cystic adenomatoid malformation Diaphragmatic hernia Fryn syndrome Abdominal wall defects Cloacal exstrophy Exomphalos Gastroschisis

10 Kalın NT li Fetuslarda Konjenital Anomaliler ve Sendromlar
Gastrointestinal defects Crohn’s disease Duodenal atresia Esophageal atresia Small bowel obstruction Genitourinary defects Ambiguous genitalia Congenital adrenal hyperplasia Androgen insensitivity syndrome Congenital nephrotic syndrome Hydronephrosis Hypospadias Infantile polycystic kidneys Meckel-Gruber syndrome Megacystis Multicystic dysplastic kidneys Renal agenesis Skeletal defects Achondrogenesis Achondroplasia Asphyxiating thoracic dystrophy Blomstrand osteochondrodysplasia Chondroectodermal dysplasia Skeletal defects Campomelic dwarfism Cleidocranial dysplasia Diastrophic dysplasia Hypochondroplasia Hypophosphatasia Jarcho-Levin syndrome Kyphoscoliosis Limb reduction defect Nance-Sweeney syndrome Osteogenesis imperfecta Roberts syndrome Robinow syndrome Short-rib polydactyly syndrome Sirenomelia Split-hand/foot malformation Spondyloepiphyseal dysplasia congenita (SEDC) Thanatophoric dysplasia Thrombocytopenia-absent-radius (TAR) syndrome Talipes equinovarus Thanatophoric dwarfism VACTER association

11 Kalın NT li Fetuslarda Konjenital Anomaliler ve Sendromlar
Fetal anemia Blackfan Diamond anemia Congenital erythropoietic porphyria Dyserythropoietic anemia Fanconi anemia Parvovirus B19 infection Thalassaemia-a* Neuromuscular defects Fetal akinesia deformation sequence Myotonic dystrophy Spinal muscular atrophy* Metabolic defects Beckwith-Wiedemann syndrome GM1 gangliosidosis Long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency* Mucopolysaccharidosis type VII Smith-Lemli-Opitz syndrome* Vitamin D resistant rickets Zellweger syndrome* Others Body stalk anomaly Brachmann-de Lange syndrome Cardiofaciocutaneous syndrome Charge association Coffin-Siris syndrome Deficiency of the immune system Di George syndrome Congenital lymphedema Erythropoietic porphyria (Gunther’s disease) EEC syndrome Multiple pterygium syndrome Neonatal myoclonic encephalopathy Noonan syndrome Orofaciodigital syndrome Type IV (Mohr-Majewski) Pallister Killian syndrome Perlman syndrome Ritscher-Schinzel syndrome Stickler syndrome Unspecified syndromes Severe developmental delay

12 Konjenital Malformasyonlar
11-14 haftada artmış NT Normal karyotip Genetik Sendromlar Konjenital Malformasyonlar Noonan sendromu Smith-Lemli-Opitz sendromu Spinal müsküler atrofi Konjenital adrenal hiperplazi Kalp anomalileri İskelet displazileri Body-stalk anomalisi Diyaphragma hernisi Omfalosel Fetal akinezi deformasyon sekansı

13 Artmış NT – Kalp Anomalisi
NT>99. persantil fetuslarda KKA 6 kat daha sıktır (Ghi et al, 2001; Atzei et al, 2005; Clur et al, 2008) NT artışı ile kalp anomalilerinin tipleri arasında özel bir ilişki yoktur. Fetal eko için genelde kabul edilen limit NT>99. persantil sınırıdır. Kromozom analizi normal sonuçlanan kalın NT li olgularda duktal akımın anormal olması durumunda KKA riski x3 kez artar (Maiz et al, 2008). TR olması durumunda KKA riski x8.4 kez artar (Faiola et al, 2005). KKA sıklığı NT nin kalınlaşmasıyla artar (Atzei et al, 2005). NT>99. persantil olan bir fetusta ne zaman eko yapılmalıdır?

14 NT ölçümünün KKA lerini taramada etkinliği tartışmalıdır.
Cerrahi tedavi gerektiren KKA lerinin %56 sı (Hyett et al, 1997) Yedi araştırmanın metaanalizi %30 (Makrydimas, 2003) Düşük riskli populasyonlarda sensitivite %15 civarındadır (Westin et al, 2007; Müller et al, 2007)

15 Artmış NT – Nörogelişimsel Gerilik

16 Artmış NT – Nörogelişimsel Gerilik
YENİ YAYINLAR -2012 Artmış NT li 99 / kontrol grubu: 198 2 yaşındaki düşük ASQ skorları NT grubunda 1/80 ve kontrol grubunda 6/137 (fark anlamsız) (Mitloft ve ark, 2012) Artmış NT li 108 fetusta %3.7 orta-ağır nörogelişimsel sorun (=genel populasyon) (Mula ve ark., 2012) 17 çalışmanın sistematik review: Nörogelişimsel sorun (=genel populasyon) (28/2458=%1.14) (Sotiriadis ve ark., 2012) Elimizdeki bilgi sınırlıdır. Standardize edilmiş değerlendirme yöntemlerinin kullanıldığı, uzun vadeli, prospektif, kontrol gruplu ve yüksek sayıda vaka içeren araştırmalar gerekmektedir.

17 11-14. Haftada Artmış NT Kalınlığı Perinatal Enfeksiyon Bulgusu mu?
10-14 haftalarda NT si kalın, kromozom analiz sonucu normal 426 fetus. Maternal serolojik test sonuçları pozitif olan altı vakanın (3 CMV, 2 toksoplazma, 1 parvovirus B-19) hepsi canlı, sağlıklı doğumla sonuçlandı. Artmış NT kalınlığı fetal enfeksiyon için “marker” değildir (Sebire NJ, 1997).

18 probe amplification (MLPA) would detect minor chromosomal aberrations
NT>99. persantil üzerindeki 100 fetus. Tüm vakalarda KVB yapıldı. Tüm vakalarda G bandlama ve 13, 18, 21, X, Y kromozomları için MLPA analizleri normal. Sendromlar ve subtelomerik bölgeler için HR-CGH ve MLPA analizi eklendi. HR-CGH ve MLPA sonuçları tüm vakalarda normal (n=100) Fetal kayıp (n=15) Terminasyon (malformasyonlar) (n=5) Terminasyon (maternal anksiyete) (n=5) Sp. Fetal kayıp(n=5) Canlı doğum (n=85) Akıbeti belirsiz (n=5) Normal gelişim (n=73) Anormallikler (n=7) (İzole kalp anomalisi (n=3) İzole koronal hipospadias (n=1) Sotos sendromu (n=1) MR li tanısı koyulamayan sendrom (n=2)) high-resolution comparative genomic hybridization (HR-CGH) and subtelomeric and syndrome-specific multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) would detect minor chromosomal aberrations

19 Olguların %12.5 inde (6/48) mikrodelesyon / mikroduplikasyon saptandı.
Identification of submicroscopic chromosomal aberrations in fetuses with increased nuchal translucency and an apparently normal karyotype Leung TY, Ultrasound Obstet Gynecol. 2011 NT >3.5mm olan, kromozom analizi normal sonuçlanmış 48 fetusta “high resolution CGH” Olguların %12.5 inde (6/48) mikrodelesyon / mikroduplikasyon saptandı. Bunlardan 4 ü (%9.5) klinik olarak anlamlı ve patogenik. Patogenik sonuçlar; ek ultrason anomalileri saptanan vakalarda 20% (2/10), ek ultrason bulgusu saptanmayan olgularda 5.3% (2/38)

20 Genetic assessment following increased nuchal translucency and normal karyotype Pergament E et al, Prenat Diagnosis, 2011 Noonan sendromu, konjenital adrenal hiperplazi, spinal müsküler atrofi (SMA), DiGeorge sendromu, ve Smith-Lemli Opitz sendromlarına ait 310 mutasyonun multipl yöntemlerle moleküler analizlerinin yapıldığı kromozomu normal artmış NT li 120 fetusun 8 inde Noonan sendromu tanısı koyuldu. SMA taşıyıcılığında artış gözlendi.

21 Kalın NT de pozitif array CGH sıklığı
FMF Dünya Kongresi 2012 Kalın NT de pozitif array CGH sıklığı Grati (İtalya) ve Wapner (ABD): %5 Choy (Çin): %3.3

22 Noonan Sendromu Sıklık: 1/1000 – 1/2500 canlı doğum. Olguların yarısı de novo. OD; 12. kromozomdaki PTPN11 gen mutasyonu (%50 olguda), SOS1 (%10), RAF1 (%3) ve KRAS (%1) gen mutasyonları az sayıda vakada. Ortalama IQ: 86 (48-130) Prenatal ultrasonografi bulguları: Artmış NT, plevral effüzyon, ödem, polihidramniyos, kalp anomalileri (PS, hipertrofik kardiyomiyopati) NT si artmış, kromozomu normal fetuslarda; Danışma sırasında Noonan sendromu olasılığının açıklanması, Anne ve babalarının dikkatli değerlendirilmesi. Moleküler tanı ??? Artmış NT li ve kistik higromali 134 fetusta PTPN11 mutasyonu saptanma oranları %9 (kistik higroma grubunda %16, artmış NT grubunda %2) (Lee, 2009)

23 Artmış NT de Klinik Yaklaşım
Artmış NT (≥3.5 mm; 99. persantil) İnvazif Girişim (KVB, AS) Normal kromozom analizi 13-16 haftalarda Detaylı USG DV-TR Fetal EKO 20. ve 28. haftalarda Anormal kromozom analizi NT nin persantiller arasında vakalarda fetal eko yapılması tartışılabilirse de, genel eğilim 3.5 mm nin üzerindeki olgulara yapılması yönündedir. Hidropsa gidiş varlığında perinatal enfeksiyonlar ve diğer nedenler aranmalıdır. Fetal ultrason incelemelerinde bulgu saptanan vakalardan gerekli olanlarda klinik genetik danışma istenmelidir. Doğum sonrası klinik genetik danışma istenebilir. Kalp anomalisi varlığında: 22q11 del aranmalıdır. Diğer genetik incelemeler: “Subtelomere MLPA”, “CGH microarray” ???

24 Son Sözler Klasik karyotip analizi normal sonuçlandığında, artmış NT olumsuz perinatal akıbet için güçlü bir göstergedir. Olumsuz akıbet olasılığında artış, NT kalınlığında artış ile doğru orantılıdır. Bazı genetik sendromların ve nörogelişimsel sorunların tanısı doğumdan sonraya kalabilir. Nörogelişimsel sorunların daha sık gözlendiğine dair kanıtlanmış bilgi yoktur. Yüksek duyarlılıklı genetik incelemeler yeni bir ufuk açmaktadır.