Karaciğer malign tümörlerinde kombine (sistemik ve lokal) tedavi planlama stratejisi Dr. Hüseyin Abalı Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji.

... konulu sunumlar: "Karaciğer malign tümörlerinde kombine (sistemik ve lokal) tedavi planlama stratejisi Dr. Hüseyin Abalı Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji."— Sunum transkripti:

1 Karaciğer malign tümörlerinde kombine (sistemik ve lokal) tedavi planlama stratejisi
Dr. Hüseyin Abalı Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji BD Öğretim Üyesi Titanic Deluxe Hotel, Belek-Antalya

2 İLETİŞİM

3 Karaciğer Tümörleri Hepatosellüler kanserler
Kolanjiyosellüler kanserler Metastatik Kolorektal Kanserler Diğer GI AC Ca Meme Ca

4 Onkolojide Tedavi Hedefleri
Tam şifa Daha uzun yaşam Daha iyi Yaşam Palyasyon Tümör yanıt

5 Sistemik Tedavi Seçenekleri
Kemoterapi Kombine Tek Ajan Biyolojik Ajanlar Sorafenib, sunitinib, imatinib Bevacizumab, trastuzumab Cetuximab/Panitumomab …

6 Kemoterapi-Biyolojik ajanlar Uygulama
Haftada bir 2 Haftada bir 3 Haftada bir Her gün Oral ajanlar

7 Kemoterapi Toksisiteleri-Zamana Karşı
Sayı Hematolojik WBC, Nötrofil, PLT Non-Hematolojik ALT/AST Kreatinin KT uygulama zamanı 7. gün 10. gün 15. gün

8 İki Tedaviyi Kombine Ederken
Kombinasyon yararlı mı? Sinerji var mı? 2+2>4 Aditif mi? =4 Toksisiteler Artıyor mu? Makul sınırlarda mı?

9 Lokal ve Sistemik Tedavi Kombinasyonu
Hastalıklar Tedavi Modaliteleri HCC Metastatik Kolorektal kanser TAKE, DC BEAD Embolizasyon RFA Radyo-embolizasyon …

10 TAKE/RF Sonrası Anjiyogenez
TAKE sonrasında hipoksi ortaya çıkar HIF artar Buna bağlı VEGF artar Angiyogenez tetiklenir Anjiyogenez hastalık progresyonunu kolaylaştırır Antianjiyojenik bir ajanla kombinasyonu rasyoneldir Girolamo Ranieri et al, World J Gastroenterol 2014 January 14; 20(2):

11 HCC

12 Strategy for staging and treatment assignment in patients diagnosed with HCC (adapted from Bruix et al. [16]). Strategy for staging and treatment assignment in patients diagnosed with HCC (adapted from Bruix et al. [16]). PS, performance status. *Poor liver synthetic function due to tumor involvement of the liver. °Only Child–Pugh A. Verslype C et al. Ann Oncol 2012;23:vii41-vii48 © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please

13 TAKE sonrası progresyon geciktirilebilir mi?

14 HCC Gelişimindeki temel yolaklar ve olası ilaç hedefleri
Girolamo Ranieri et al, World J Gastroenterol 2014 January 14; 20(2):

15 Hipoksi anjiyogenezi arttırır

16 TAKE sonrası VEGF artıyor ve kötü prognostik
Ju Hyun Shim et al. Cancer Sci 2008; 99: 2037–2044

17 Sorafenib (Nexavvar) İleri evre HCC’de sağ kalımı arttıran tek ajan
Lokal tedaviye uygun olmayan ve kemoterapi sonrası hastalıkta endike Multi-targeted kinase VEGF PDGF-Beta RAF Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al.; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359(4): 378–390

18 TAKE ile Sorafenib Kombine edilebilir mi?

19 TAKE ve Sorafenib Rasyonel görünüyor Gerçekten 1+1>2 mi?
Kombinasyonda yan etkiler makul düzeye kalıyor mu? Edeceksek nasıl kombine edelim?

20 Stratejiler 1. Aralıklı 2. Sürekli 2. Ardışık TAKE Sorafenib Ara ver
Girolamo Ranieri et al, World J Gastroenterol 2014 January 14; 20(2):

21 Sürekli kombinasyon Faz I 14 hasta
Sorafenib 2x400 mg + 50 mg Doksorubisin/lipiodol iyi tolere edilmiştir Plasma VEGF seviyesi düşmektedir Dufour JF, Oncologist 2010; 15: [PMID: DOI: /theoncologist. ]

22 Sürekli Şema kombinasyon
Faz II, sürekli şema Faz II, sürekli şema 35 hasta DEB-TACE 1-5 kez uygulama+Sorafenib DCR %95 Yanıt %58 (EASL) Güvenli ve tolerabl 15 hasta Bilirubin ayarlı Doksorubin TACE +Sorafenib Toksisite nedeniyle erken sonlandırılmış %47 Cilt toksisitesi %47 diyare Pawlik et al. J Clin Oncol 2011; 29: Sieghart W. Eur Radiol 2012; 22:

23 Grup 1: ilk 11 hasta aralıklı tedavi
Grup 2: Sürekli Tedavi Pawlik et al. J Clin Oncol 2011; 29:

24 Pawlik et al, toksisite

25 Faz II, Aralıklı 50 hasta Konvansiyonel TAKE (doksorubisin)’den 3 gün sonra sorafenib 1-4 kez TAKE Medyan TTP 7.1 ay En sık el ayak sendromu ve trombositopeni nedeniyle ilaç kesilmiş %70 doz modifikasyonu Kabul edilebilir güvenlik Park JW, J Hepatol 2012; 56:

26 Doksorubisin ve mitomisin ile TAKE TAKE sonrası tam remisyon
80 HCV+ hasta Doksorubisin ve mitomisin ile TAKE TAKE sonrası tam remisyon TAKE’den 30 gün sonra Sorafenib ya da plasebo 1 sonlanım TTP Sansonno D et al, Oncologist 2012; 17:

27 Hastaların %73’ünde doz modifikasyonu gerekmiş
Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma TTP 5.4 vs 3.7 ay (p=0,525) HR 0,87 (95 CI 0,7-1,09) OS HR 1,06 (p=0,790) Hastaların %73’ünde doz modifikasyonu gerekmiş TACE’den sonra çok geç başlandı? Sorafenib İleri evre HCC N=458 Child A 1-2 TACE >%25 nekroz/küçülme 1-3 ay Plasebo 1 end point :TTP Kudo et al. Eur J Cancer 2011; 47:

28 TAKE/DEB-TAKE ve sorafenib Devam eden faz III çalışmalar
SPACE TACTICS ECOG 1028 TACE2 HeiLivCa Transplant öncesi

29 RFA/Radyoembolizasyon sonrası Sorafenib
SORAMIC çalışması (ClinicalTrials. gov Identifier: NCT ) Devam ediyor

30 Kolorektal Kanser

31 İleri Evre Kolorektal kanser
KT+hedeflenmiş ajanlar Bevacizumab, aflibercept Regorafenib Moleküler alt gruplara göre tedavi Setuksimab/panitumomab RAS yaban tip: Anti-anjiyojenik tedavi Sağ kalımlar uzamıştır 30 ay Metastazektomilerle ve agresif cerrahilerle halen kür olabilirler %...metastazektomiye uygun

32 Kolorektal kanser Karaciğer Metastazları
Önemli mortalite nedeni %45 hastada %70’i anrezektabl Lokal tedavi katkı sağlayabilir Sistemik ve lokal tedaviler baştan anrezektabl olguları rezektabl hale getirebilir Bu olguların uzun süreli sağ kalımı baştan rezektabl hastalara benzer olabilir

33 Kolorektal kanserde TAKE
Sıklıkla sistemik kemoterapi seçenekleri tükendikten sonra uygulanmış! Potansiyel olarak karaciğer metastazlarını rezektabl hale getirebilir! Tedavinin başlarında kullanılması daha iyi? Sistemik kemoterapi ile birlikte 1 faz I çalışma var!

34 TAKE ve Kemoterapi+biyolojik ajanlar nasıl kombine edilebilir?

35 Irinotecan Drug-Eluting Beads in the Treatment of Chemo-Naive Unresectable Colorectal Liver Metastasis with Concomitant Systemic Fluorouracil and Oxaliplatin: Results of Pharmacokinetics and Phase I Trial Yanıtlar Robert C. G. Martin II, J Gastrointest Surg (2012) 16:1531–1538

36 DEBİRİ-FOLFOX+/-Bev Toksisiteler G 1-2 düzeyinde
4 hasta metastazektomi Patolojik cevap oranı %95 Minimal sistemik irinotekan ve SN-38 maruziyeti Etkin ve uygulanabilir Faz 2 çalışma başlatılmış (ClinicalTrials.gov identifier: NCT ) Robert C. G. Martin II, J Gastrointest Surg (2012) 16:1531–1538

37 RFA ve Sistemik Kemoterapi

38 Metastatik kolorektal N=119 Ektra-hepatik hastalık yok
Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004) RF + KT (RF’ten 4-8 hafta sonra) KT: FOLFOX+/-Bev (Oxaliplatin, FU, Bevaciumab) Metastatik kolorektal N=119 Ektra-hepatik hastalık yok Unrezektabl karaciğer metastazı KT T. Ruers , Annals of Oncology 23: 2619–2626, 2012

39 RFA+KT PFS uzuyor, OS farkı yok
16.8 ve 9.9 ay, p=0.025 OS farkı yok 45,3 ve 40 ay (p=0.2) Küçük çalışma KC relapsı RFA kolunda düşük (%45 ve %76, p<0.001) KT toleransı değişmiyor Kombine kolda 1 toksik ölüm PFS T. Ruers , Annals of Oncology 23: 2619–2626, 2012

40 Radyoembolizasyon ve Sistemik Tedavi

41 SIRT ve Kapesitabin (oral 5FU)
Son 2 ay içinde kapesitabin kullanmış, ya da daha sonra kullanması planlanan hastalarda kontrendikedir!

42 19 hasta Daha önce 2.9 sıra tedavi Son KT’den 2-4 hafta sonra Artan dozlarda kullanılmış (%70, 85, %100) Toksisiteler makul düzeyde PERCİST yanıt oranı %32 Medyan KC PFS 5.2 ve OS 14 ay

43 SIRT ve Eşzamanlı KT Seza A Gulec, Am J Clin Oncol 2013;36:455–460

44 Setuksimab-Bevasizumab kullanılmamış!
Tasarım Setuksimab-Bevasizumab kullanılmamış! bir loba SIRTEX, Kaşı loba loba SIRTEX, PET-BT İrinoterkanveya Oxaliplatin İnfuzyon 5FU, 46 saat İrinoterkanveya Oxaliplatin İnfuzyon 5FU, 46 saat İrinoterkanveya Oxaliplatin İnfuzyon 5FU, 46 saat Yanıt varsa FOLFOX veya FOLFİRİ 24 saat önce FOLFOX veya FOLFİRİ 24 saat önce FOLFOX veya FOLFİRİ 20 hasta Kolorektal KC met 18’i FOLFOX, 2’sine FOLFİRİ Seza A Gulec, Am J Clin Oncol 2013;36:455–460

45 Sonuçlar Seza A Gulec, Am J Clin Oncol 2013;36:455–460

46 Toksisite Toksik ölüm yok 1 hasta geçici bilirubin yüksekliği
1 hasta Grade 3 gastrik ülser, TPN gerekli olmuş 6 hasta Grade 3 nötropeni 2 hasta Grade 2 nöropati

47 Sonuçlar Kemo-SIRT kombinasyonu kemo’dan daha iyi
Toksisite çok artmıyor. Uygulanabilir Tek kollu küçük bir çalışma Ancak halen standart kemoterapidir. Akut gastrit, pankreatit, kolesistit (kaçarsa!)

48 Yan etki yönetimi

49 TAKE-Bulantı/kusma/ağrı
İşlem Öncesi İşlem sonrası 2-3 gün Ulcuran 1x50 mg iv Palonosetron (Aloxi) 250 mcg 5-7 gün koruyuculuk Deksametazon 8 mg iv Ağrı kesici Morfin infüzyonu? Fentanyl 200 mcg Midazolam Transdermal fentanyl? (24 saat önceden başlamak gerekir) PPI Deksametazon 2x4 mg Ağrı kesici

50 Özet İletişim en önemli stratejidir!
KC malign tümörlerinde sistemik kemoterapi ve lokal tedavi (TAKE, RFA, SIRT) kombine edilebilir! Biyolojik rasyonel var! Yanı oranı yüksek olduğu için kolorektal kanserde metastazektomiyi arttırabilir. Daha erken dönemde kullanmak daha iyi olabilir İletişim en önemli stratejidir!

51 Teşekkürler!