Prematür Over Yetersizliği POY

... konulu sunumlar: "Prematür Over Yetersizliği POY"— Sunum transkripti:

1 Prematür Over Yetersizliği POY
Dr. Hikmet HASSA Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Kadın Hastalıkları-Doğum ABD

2 POY Sağlıklı over fonksiyon kaybı yada hiç gelişememesi sonucu; 4 aydan daha uzun süreli amenore’nin eşlik ettiği 40 yaş altı kadınlarda bazal FSH’nın iki ay , bir ay ara ile ölçümünün 40 mIU/ml’den yüksek saptanması triadı ile karakterize ovarian yetersizlik Ovarian Insufficiency gelişir. Daha eskiden kullanılan prematür menopoz, prematür ovarian failure gibi terimler; klinik tablo tanı konduktan yıllar sonra dahi spontan olarak geri dönüşümlü olabildiği için artık kullanılmamaktadır

3

4 Primary ovarian insufficiency / Primer over yetersizliği
POY “Primer”, bozukluğun başka bir organ ya da hormonal dokudan değil doğrudan overden kaynaklandığı anlamına gelmektedir. “Insufficiency-yetersizlik” overlerin normal kapasitelerinde çalışmadığı anlamına gelmektedir. Bu terim overlerin çalışmasının tam olarak durmasını tanımlayan “failure-yetmezlik”den farklıdır.

5 Prematür over yetersizliği için kullanılan terimler

6 POY-Triadı Ovarian Yetersizlik tanı kriterleri < 40 yaş
FSH 1 ay ara ile iki ölçümde >40 IU/L saptanması ≥4 ay amenore E2< 40pg/ml

7 POY-çeşitleri Ovarian yetersizlik, primer ve sekonder olmak üzere iki ana alt gruba ayrılır. Primer ovarian yetersizlik(POY)(Primary Ovarian Insufficiency-POI:Normal hipotalomo-hipofizer sistem ile yeterli gonodotropin stimulasyonu’na overlerin cevap verememesi) durumuna denir. Sekonder ovarian yetersizlik :Anormal hipotalomo-hipofizer sistem ile azalmış gonodotropin stimulasyonu sonucu ovarian fonksiyon kaybı gelişmesiyle ortaya çıkar. Primer ovarian yetersizlik; cerrahi, radyoterapi, kemoterapi gibi iatrojenik etkenler nedeniyle gelişir iatrojenik-indüklenmiş POY, Kendiliğinden ve çoğu kez sebebi belli olamadan gelişir ise spontan POY olarak adlandırılır.

8 POY İki alt grup: Ovarian follikül azalması Overlerde follikül sayısının azalması ve yeni follikül yapılamaması Follikül disfonksiyonu Overde rezidüel follikül var fakat fonksiyon görmüyor.

9 Primer Ovarian Yetersizlik Sebepleri
Ovarian follikül azlığı Başlangıç folükül sayısının az olması 46XY gonadal disgenezi FOXL2 gen mutasyonu (blepherophomosis-ptosis-epicanthus-inversus sendromu) Henüz bulunamamış gen mutasyonları Spontan hızlı folükül kaybı Turner Sendromu Trisomy veya polysomy X Xp, Xq makro ve mikrodelesyonlar Otozomal yada X kromozomu translokasyonları Ovarian follikül disfonksiyonu İletim ve reseptör defektleri Folükül stimule edici hormon reseptör mutasyonu (FSHR) Luteinze edici hormon reseptör mutasyonu (LHR) G protein mutasyonları Enzim defektleri 17-α hydroxylase veya 17,20-lyase eksikliği Aromatase eksikliği Otoimmunite Otoimmun lenfosittik ooforit Poliglandular otoimmun sendrom (adrenal, tiroid ve timüs) Otoimmun poliendokrinopathy Yetersiz folükül sayısı ile birlikte Luteinize graaf folükül

10 İnsidans YAŞ İNSİDANS <20 1 / 10.000 <30 1/1.000 <35 1/250
<40 1/100

11 Etiyoloji Primer Ovarian Yetersizlik(POY) saptanan çoğu hastada sebep tam olarak bulunamamakla birlikte etiyolojide rol alabilen birçok yeni Karyotipik anomaliler, tek gen mutasyonları, X kromozom anormallikleri kompleks multifaktoriyel poligenik faktörler saptanmaktadır. Dolayısıyla genetik sebepler (çoğu henüz saptanamasa da) en önemli etiyolojik faktördür. Ailevi geçiş Otoimmünite İdiopatik

12 POY görülme nedenleri

13 Klinik özellikler Amenore (Hipergonadotropik)
Primer amenorede olguların % 10 – 28 inde Sekonder amenorede olguların % 4 – 8 inde Oligomenoreli olguların %50sinde Hipoöstrojenizm İnfertilite Ovulasyon : % 15-50 Spontan gebelik : % 5-10

14 Bu nedenle “ Premature ovarian failure ” ya da “premature menopause ” yerine “ Primary ovarian insufficiency ” yani “ Primer over yetersizliği ” teriminin kullanımının uygun olduğu görüşü yaygınlaşmaktadır. Spontan gebelik : % 5-10 Ben menopoza girmişim diyen olguya Bu tabloyu olguya nasıl anlatalım????

15 POY-Aile ilişkisi

16 Aile hikayesi % 4-31 Anne menopoz yaşı Kız kardeş menopoz yaşı
İkiz çalışmaları: Monozigotik % 58, dizigotik % 39 (Snieder 1998) Monozigotik % 53, dizigotik % 33 (Treolar 1998)

17 Auto-polyglandüler -Sendrom(APS)
POY-Otoimmünite Auto-polyglandüler -Sendrom(APS)

18 POY-Otoimmunite Otoimmun tiroidit – Hipotiroidi …….. % 25
Hastaların ~% 20 sinde vardır. Otoimmun tiroidit – Hipotiroidi …….. % 25 Adrenal yetmezlik …………………………%3.2 DM ………………………………………………%2.5 POY autoimmune polyglandular syndrome:APS Birlikteliği olabilir…….…………………………….(%60)

19 POY APG-Sendrom POY’lu hastalarda %60’a varan oranlarda otoimmun poliglandüler sendrom saptanılmıştır. (APS) tip 1: Hipoparatiroidizm, Adrenal yetmezlik ve Kronik mukokütenöz kandidiasis) Ahonen P, 1988; Wheatcroft N, 1997 APS tip 2 : Adrenal yetmezlik, Hipotiroidi İnsulin bağımlı DM) ise daha az oranda görülmektedir. (%10) Wheatcroft N, 1997 APS tip 3 : (otoimmun tiroidit + insulin bağımlı DM / pernisiyöz anemi / alopesi )

20 POY’in APS tip 1 ve APS tip 3 (otoimmun tiroidit + insulin bağımlı DM / pernisiyöz anemi / alopesi ) ile birlikteliği tip 2 den daha sık saptanmıştır. Kortikosteroid tedavisi seçilmiş olgularda fayda sağlanmaktadır. Bu hastalarda fertilite açısından IVF denenebilir fakat özellikle antral follikül sayısı düşük olgularda oosit donasyonu + IVF en iyi opsiyon olarak değerlendirilmiştir.

21 46 POY hastası / 34 postmenopozal kontrol vakası
Prematüre over yetmezliği ile otoimmün tiroidit ilişkisi: kesitsel çalışma Serap SOYTAÇ İNANÇLI1, Mutlucan KURT2, Husniye BAŞER1, Fatma SAĞLAM1, Reyhan ERSOY1, Bekir ÇAKIR1, 2011 46 POY hastası / 34 postmenopozal kontrol vakası POY grubunda otoimmun tiroidit sıklığı %72.2 iken kontrol grubunda %35.3 (p=0.002) Kırk yaşından önce menopoza giren hastalar otoimmun tiroidit yönünden taranmalıdır.

22

23 POY-Genetik

24 POY Genetik

25 POY’lu hastalarda karyotip dağılımı
Chromosomal abnormalities and oxidative stress in women with premature ovarian failure (POF) Manoj Kumar et al Indian J Med Res. 2012 January; 135(1): 92–97. POY’lu hastalarda karyotip dağılımı

26 Eskişehir POY çalışması KadınDoğum-Genetik
Çalışmamızda Kadın Doğum ABD tarafından Tıbbi Genetik Anabilim Dalına yönlendirilen, en az 30 (hedeflenen 50) POY olgusunda: Detaylı pedigri ve klinik genetik değerlendirme, Kromozom analizi FMR1 geni CGG tekrar sayısı analizleri Tüm genom ve X kromozomuna yönelik genomik kopya sayısı değişimlerini daha yüksek çözünürlükle tespit edebilen Array CGH analizleri yapılmaktadır. Elde edilen veriler ham veriler olup, analizleri devam etmektedir ve ilgili genomik değişikliklerin ileri moleküler yöntemler ile konfirmasyonu planlanmaktadır.

27 Eskişehir çalışması

28 Klinik pratikte iyileştirici yaklaşımlar ??
DHEA ?

29 DHEA

30 DHEA-Adrenopoz Yaşla beraber DHEA’da gözlenen azalma kortikosteroid ve minerolokortikoidlerde gözlenmemesine rağmen bu olaya adrenopoz denir. Yaşla beraber DHEA sekresyonunun azalması kişisel farklılıklar göstermekte olup zona retikularis boyutunda azalma ile orantılıdır. Bunun tersine serum kortizol konsantrasyonları yaşla beraber artış gösterebilir

31 DHEA Over rezervinin azalması üzerine DHEA’ nun faydalı etkileri üzerine Casson ve ark. Tarafından yapılmış çalışmalar vardır. Ayrıca Barad ve ark. DHEA kullanımı ile tekrarlayan IVF sikluslarında oosit ve embriyo eldesinde artış saptanmıştır.

32 Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı çalışmaları
POY-DHEA Deneysel ve olgu bazı çalışmalar Hassa H. (Proje yöneticisi), Kaya M, Özer CM (tez çalışanları ) ve Proje çalışanları. Deneysel olarak sıçanlarda oluşturulan Prematür Over Yetmezliği ve Menopoz Modelinde DHEA un etkisi Proje No:ESOGÜ ,Başlama –Bitiş yılı: Eskişehir

33 Kliniğimizde 4-Vinilsikloheksen diepoksid (VCD) ile POY oluşturulan Spraque Dawley türü sıçanlarda DHEA’un POY overleri üzerindeki etkileri incelenmiştir. VCD’nin normal primordiyal ve primer folikül sayılarını apoptoza bağlı olarak oldukça azalttığı, DHEA kullanılmasının ise 15 günlük gruplar dışında folikülogenezi ve steroidogenezi aktive ettiği ve over folikül rezervinin önemli belirteci olan AMH düzeyini arttırdığı, buna karşın uzun süre kullanımda kistogenezi indüklediği, kısaca VCD ‘nin ovotoksik etkisini kısmen düzelttiği belirlendi. Ayrıca 55 günlük DHEA grubunda primordiyal folikül sayısındaki artışın önemli olduğu ve DHEA nun germinal epitelyum kaynaklı kök hücrelerini aktive etmiş olabileceği düşünüldü. Sonuçlarımıza göre kist oluşumunu arttırmasını da göz önüne alarak POY overlerinde over üzerindeki bazı pozitif etkilerinin varlığı gösterilen DHEA kullanımında doz ve kullanım süresinin dikkatli seçilmesi gerektiği sonucu çıkmaktadir. Hassa H. (Proje yöneticisi), Kaya M, Özer CM (tez çalışanları ) ve Proje çalışanları. Deneysel olarak sıçanlarda oluşturulan Prematür Over Yetmezliği ve Menopoz Modelinde DHEA un etkisi .Proje No:ESOGÜ ,Başlama –Bitiş yılı: Eskişehir

34 POY-Deneysel model Eskişehir çalışması
Ayrıca 55 günlük DHEA grubunda primordiyal folikül sayısındaki artışın önemli olduğu ve DHEA nun germinal epitelyum kaynaklı kök hücrelerini aktive etmiş olabileceği düşünüldü.

35 POY-Klinik model Eskişehir çalışması
Olgu üzerindeki klinik uygulamaya yönelik çalışma 32 Olgu

36 Ortalama(±standart hata)
FSH yüksekliği ile giden azalmış over rezervi olan olgularda dehidroepiandrosteron over fonksiyon kaybını kurtarıcı mıdır? Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Hastaların klinik özellikleri Ortalama(±standart hata) Yaş(yıl) 31±1.3 İlk adet yaşı(yıl) 13.3±0.3 VKİ(Vücut kitle indeksi)(kg/m2) 24.9±1.7 DHEA kullanım süresi(ay) 4±0.4 32 hasta Retrospektif çalışma DHEA 3x25 mg, ortalama 4 ay Kontrasepsiyon

37 Over Rezerv dağılımı Hastaların FSH değerlerini over rezerv derecelerine göre üç gruba ayırdık. 1.gurup: mIU/ml, 2.Grup : mIU/ml ve 3.Gurup: >50 mIU/ml olmak üzere gruplandırdık. Her üç grubun DHEA kullanımı sonrası ilaca yanıtları farklı olarak bulunmuştur

38 FSH değerlerinin karşılaştırılması
Başvuru FSH değeri ortalama (μIU/ml)(±standart hata) Tedavi sonrası FSH değeri ortalama (μIU/ml)(±standart hata) P 58.5±6.3 31.5±4.9 FSH değerleri FSH:10-30 μIU/ml olan hasta grubunun DHEA kullanımı sonrası FSH değeri karşılaştırması Başvuru FSH değeri ortalama (μIU/ml)(±standart hata) Tedavi sonrası FSH değeri ortalama (μIU/ml)(±standart hata) P FSH değerleri 20.2±1.9 16.4±6.5 >0.05 FSH:30-50 μIU/ml olan hasta grubunun DHEA kullanımı sonrası FSH değeri karşılaştırması Başvuru FSH değeri ortalama (μIU/ml)(±standart hata) Tedavi sonrası FSH değeri ortalama (μIU/ml)(±standart hata) P FSH değerleri 39.8±1.8 32.7±9.1 >0.05 FSH:>50 μIU/ml olan hasta grubunun DHEA kullanımı sonrası FSH değeri karşılaştırması Başvuru FSH değeri ortalama (μIU/ml)(±standart hata) Tedavi sonrası FSH değeri ortalama (μIU/ml)(±standart hata) P FSH değerleri 93.4±10.7 38.9±7.7 <0.01

39 Sonuçlar FSH değerlerini gruplandırıdığımızda yapılan analiz sonuçlarında FSH değerlerinin >50 mIU/ml üzerindeki değerlerde DHEA kullanımı sonrası belirgin over rezervlerinde düzelme olduğu saptanmıştır. 50 mIU/ml ve altındaki FSH değerlerinde de DHEA kullanımı ile over rezervlerinde düzelme sağlansa da bu istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

40 POY olgularını nasıl izleyelim?

41 Yaklaşım Hikaye Aile öyküsü Laboratuar : FSH, LH, E2 TSH Prolaktin
Eğer FSH yüksekse tekrarlanmalı! Ek olarak: AMH İnhibin B

42 Yaklaşım Kromozomal analiz
Karyotip FMR1 gen mutasyonu ( Ailede POY / Frajil X öyküsü, mental retardasyon ) Otoantikorlar ve otoimmun poliglandüler sendrom (APS) açısından inceleme Kalsiyum, Fosfor Açlık kortizol düzeyi 21-hidroksilaz enzimine karşı otoantikorlar sT4 ve TSH Tiroid otoantikorları AKŞ/Açlık İnsülin

43 Yaklaşım Hasta ile yüzyüze görüşülmelidir.
Hastaya vakit ayırarak hastalık ayrıntılı olarak anlatılmalıdır. Hastaya durumunun menopozdan farklı olduğu, yumurtalık aktivitesinin ve gebeliğin mümkün olabileceği açıklanmalıdır. Kullanılan terminolojiye dikkat edilmeli, ‘erken menopoz’ terminolojisi tercih edilmemelidir. Hasta endokrinoloji, psikiyatri ve genetik bölümlerine konsulte edilebilir.

44 Yaklaşım Tedavi: Eksik olan hormonların replasmanı
Siklik ya da devamlı östrojen (oral/ transdermal) ve siklik progesteron Tam replasman dozu semptomları ortadan kaldırmalı ve kemik mineral dansitesini yaşa uygun düzeyde tutmalıdır. Takip: HRT’nin etkinliği yıllık olarak izlenmeli Tiroid ve adrenal otoantikorları yıllık takip edilmeli Adrenal otoantikorlar pozitif ise yıllık ACTH stimulasyon testi yapılmalı 2 yılda bir KMD yapılmalı (Panay N, 2009)

45 TEŞEKKÜRLER Karsız-Eskişehir-2012

46 301 Bir avuç kömür için Bir ömür verenlere bir ömür Başımız sağolsun