Akılcı İlaç Tedavisi “Antipsikotikler”

... konulu sunumlar: "Akılcı İlaç Tedavisi “Antipsikotikler”"— Sunum transkripti:

1 Akılcı İlaç Tedavisi “Antipsikotikler”
Prof. Dr. Selçuk ASLAN Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri A.D.

2 Akılcı ilaç seçimi Kanıta dayalı Bilimsel veriler ile
Kanıtları sorgulayan Önyargıları azaltan “Otomatikleşmiş ilaç seçme süreçlerimizi yeniden inceleyen” Sürekli kendini yenileyen ve geliştiren bir sistem.

3 ANTİPSİKOTİK iLAÇTA AKILCI ANALİZ
İlaç grubu Etkililik 1.Pozitif 2.Negatif semp Güvenlilik Uygunluk Maliyet Sonuç Klasik/Tipik AP Yeni nesil/Atipik AP

4 Antipsikotikler Tipik (DA antagonistleri)
Düşük potensli -klorpromazin Yüksek potensli- haloperidol, trifluoperazin, pimozid Zuklopentiksol, flupentiksol, Yeni Nesil (SDA, Kısmi DA agonisti Klozapin ilk yeni nesil, en etkili yeni nesil, en çok yan etkisi olan ilaç (agranulositoz, epilepsi, metabolik send). Risperidon, 5HT2/D2 (az EPS, hiperPRL) Paliperidon 5HT25HT7/D2 (az EPS, az Hiperprolaktinemi) Olanzapin, (SDA) (metabolik sendrom, glikoz tolerans) Ketiapin, (kilo alımı) Amisülpirid, D2/D3 presinaptik ve post sinaptik ant. Aripiprazol, D2 kısmi agonisti+ 5HT2 ant. Ziprasidon SDA- Hafif QT uzaması Sertindol, SDA- orta QT uzaması

5 Sınıflandırma Alifatik Piperidin Piperazin 1- Fenotiyazinler
Klorpromazin Promazin Triflupromazin Piperidin Tiyoridazin Mezoridazin Piperasetazin Piperazin Flufenazin Dekonat Trifluoperazin Asetofenazin Perfenazin 2-Tiyoksantenler Zuklopentiksol Flupentiksol Tiyotiksen 3- Butirofenonlar Haloperidol 4- Dibenzoksazepin Loksapin 5- Dihidroindolonlar Molindon 6- Difenilbutilpiperidin Pimozid 7- Atipik AP Klozapin Melperon (butirofenon) Sülpirid (benzamid) Amisülpirid Ketiyapin Olanzapin Risperidon Sertindol Ziprasidon Zotepin Aripiprazol (8- Dopamin sistemi dengeleyicileri)

6 Tipik Antipsikotikler
Yan etkiler İlaç adı Sınıf Esdeğ Doz Sedasyon Otonomik* EPS Haloperidol Butirofenon 2 + +++ Flupentiksol Tioksanten 1 - Zuklopentiksol 3 ++ Flufenazin dekonat fenotiyazin Trifluoperazin fenontiyazin 5 Pimozid difenilbutilpiperidin 1.5 Klorpormazin 600 mg Fenotiyazin 100 *alfa adrenerjik ve antikolinerjik etkiler

7

8 Elif Anıl Yağcıoğlu, Haldun Soygür
Elif Anıl Yağcıoğlu, Haldun Soygür. Şizofrenide İlaç Tedavisi ve Diğer Somatik Tedaviler. 2007

9 Aripiprazol mg Parsiyel D2 agonisti Düşük dopamin varlığında, Prefrontal kortekste dopamin gibi işlev görür. Düşük dopaninerjik aktivitede ortaya çıkan negatif belirtileri iyileştirir. Yüksek dopamin varlığında ise, limbik alanlarda DA antagonisti olarak işlev görür. Pozitif belirtileri iyileştirir.

10 Etkililik Kanıt piramidi RKÇ ler Sistematik inceleme yazıları
Kılavuzlar TPD NICE APA Pozitif belirtiler (SANS) Negatif belirtiler (SAPS) Genel psikopatoloji (BPRS, PANSS, CGI) Yaşam kalitesi, İşlevsellik, Yeti yitimi Relaps ya da başka bir nedenle tedaviyi bırakma

11 Epilepsi eşiği düşürmesi - Hematolojik nötropeni Hiperprolaktinemi
İlaç grubu Etkililik Pozitif S. Negatif S Güvenlilik Uygunluk Mali yet Sonuç Klasik AP Hallüsinas Hezeyan Dezorganize düşünce ve konuşma -Sosyal Geri Çekilme -Alogia -Apati -İçe kapanma -Affektif Küntleşme -Bilişsel işlevlerde bozulma? EPS - Metabolik Sendrom- Antikolinerjik YE- Epilepsi eşiği düşürmesi - Hematolojik nötropeni Hiperprolaktinemi İlaç yarı ömrü Enjektabl formu Hasta kullanım uyumu Özel gruplarda kullanbilme Aylık toplam tedavi maliyet Yeni nesil AP Klasik ilaçlar bir grup olarak ortak özellikler taşır SGA ise her biri ayrı ele alınmalıdır…

12 Güvenlilik-Yan etkiler
EPS (Klasik yüksek potens: Haloperidol, zuklopentiksol..) Akut distoni Akatizi Parkinsonizm TD Metabolik sendrom (yeni nesil: klozapin, olanzapin,) Antikolinerjik yan etkiler (klorpromazin, klozapin) Kardiak yan etkiler (klozapin, pimozid, sertindol, ziprasidon) Prolaktin yükselmesi: Amenore-galaktore, adet duzensizliği ve kesilmesi, Osteoporoz, Cinsel işlev bozukluğu, (Risperidon, amisulpirid, pimozid) Hematolojik yan etkiler: Agranülositoz, nötropeni (klozapin) Epileptik nöbet eşiği düşmesi (klozapin) ….

13

14 Meram Can Saka, Halise Devrimci Özgüven, E. Cem Atbaşoğlu
Antipsikotik İlaçların Yan Etkileri. Şizofreni ve Diğer psikotik Bozukluklar. 2007, TPD.

15

16 Hiperprolaktinemi Dopamin 2 Antagonizmi sonucu hipofiz bezinden salınan PRL yükselir Klasik AP : Haloperidol +± Pimozid +++ Yeni nesil AP: Risperidone +++ Amisülpiride: ++++ Paliperidone ++

17

18

19 Uygunluk İlaç formu ile ilgili etkenler:
Tablet kapsül bölünerek doz ayarlama kolaylığı Yarı ömrü Enjektabl form: İlaç reddi olan ya da tedavi uyumu olmayan hastalarda kullanım Solüsyon: ilaç reddi olan hastalarda hızlı etki gösterme Özel tıbbi durumlarda kullanım Gebelikte Yaşlılarda Çocuklarda kullanım Karaciğer Böbrek yetmezliğinde kullanım Obesite Hastanın özelliği Tedaviye Dirençlilik

20 Maliyet 1 aylık ortalama maliyet Tipik ilaçlar Atipikler = x10 kat

21 Her bir etkenin % ağırlığı?
Hastaya özgü olarak etkenlerin önemi değişebilir. Hastaları klinik özelliklerine göre gruplandırdığımızda farklı % ağırlık verebiliriz. Neler etkili olur? Hastanın mesleği (Üretkenliği?, bilişsel performans gereksinimi?) Sağlık güvencesi ve ekonomik kaynakları “Hastalık İçgörüsü” azlığı ve ilaç uyumu olmaması İlk epizod olgu Dirençli ve şiddetli belirtilerle seyreden olgu Bilişsel yetersizlik ve negatif belirtilerle seyreden olgular ………………………………?

22 K ilaç grubu seçimi İlaç grubu Etkililik Güvenlilik Uygunluk Maliyet
Sonuç Ağırlık ? %100 Klasik/Tipik AP Yeni nesil/Atipik AP

23 Ağırlığı neler etkiler
Hastaların sosyal güvence durumu Mesleği (dikkat gerektiren işler) Sosyal statüsü Bu etkenleri dışarda mı bırakmalı her hastaya eşit mi davranmalı; yoksa?.. İlaç seçiminde alt etkenlere verdiğimiz ağırlık seçimimizi çok etkilemekte

24 Farklı Tipteki Olgularda % Ağırlık
Etkenler Olgular Etkililik Güvenlilik Uygunluk Maliyet Tedaviye dirençli, ağır belirtilerle seyreden, 15 yıldır dezorganize şizofreni %? ilk epizod şizofreni: Negatif belirtilerle, bilişsel defisitler 15 yıldır kronik şizofreni, negatif belirtiler yanı sıra obesite, dislipidemi, İlaç kullanımı reddi olan tedavi uyumu düşük olgu

25 Akılcı ilaçta 1. ve 2. Basamak
Akılcı ilaçta 1. basamakta ilaç grubu seçimi çalışılır K ilaç grubu Ancak klasik AP ilaçlar bir grup olarak ele alınabilir ancak yeni nesil AP ilaçlar bir grup oluşturmaz. Bu nedenle uygulamada doğrudan Olgu düzeyinde K ilaç seçimine geçilmelidir. Belirli Olgularda K- ilaç seçimi İlk epizod şizofreni Tedaviye dirençli şizofreni Metabolik sendrom

26 İlk Epizod Şizofreni Olgu
21 yaşında, Üniv. 2. sınıf öğrencisi. Erkek Çocukluğundan beri sosyal iletişimi kısıtlı, içe dönük. Son 2 yıldır giderek artan içe kapanma, arkadaşlarıyla sosyal iletişimin azalması. Son aylarda garip davranışlar, şapka ile derslere girme, sürekli walkman dinleme, derslerde şaşırtıcı çıkışlar yapma, kendi kendine konuşma. Sürekli aynı ders kitaplarını defalarca okuma ancak anlayamama. Özel bir misyonla görevlendirildiğine inanıyor. Dikkatini sürdürme güçlüğü, ders başarısında düşme.

27 Tanı Negatif belirtiler Pozitif belirtiler ve Bilişsel yetersizlikler ile seyreden bir “İlk epizod Şizofreni”

28 2. Olgu Kronik şizofreni 40 y kadın, boşanmış, ailesi bakımını sağlıyor. 15 yıldır Süregen belirtiler, Dezorganize alt tip Pozitif ve negatif belirtiler birlikte İşlevsellik düşük (IGD): 40 ve altı 0-90 arasında işlevsellik derecelendirmesi.

29 3. Olgu Kronik şizofreni 40 y kadın, boşanmış, ailesi bakımını sağlıyor. 15 yıldır süregen, Dezorganize tip Pozitif ve negatif belirtiler birlikte İşlevsellik düşük (İGD): 40 ve altı Obesite, hiperlipidemi, kan şekeri yüksek.

30 İlk Epizod Psikozda İlaç Tedavisi (NICE, 2002)
Atipikler ilk seçenek olarak düşünülmeli Birden fazla uygun ilaç varsa, en düşük maliyetli hastanın alabileceği ilaç reçete edilmeli İlaç değişimi dışında atipik ve tipik antipsikotik aynı anda reçete edilmemeli Hasta iki ayrı antipsikotiğe (biri atipik) yanıtsız ise Klozapin tedavisine geçilmesi gerekir İlaç tedavisinin geniş kapsamlı tedavi paketinin yalnızca bir parçası olduğu düşünülmeli.

31 İlk Epizod Psikoz Tedavi Algoritması (NICE, 2002)
Atipik Antipsikotik ile başla Minumum etkin doz ile titrasyonu Yanıt ve tolere edilmeye göre doz ayarla Yeterli etkililik Hafta sonra Değerlendir Tolerasyon- Uyum kötü Etkili dozda devam Etkililik yok İlaç değiştir ve yukardaki işlemi takip et İlaç değiştir Depo antipsikotik düşün Uyumu arttırıcı terapi Klozapin

32 İlk epizod şizofreni Kısa dönem (toplam n=266),
Risperidon ve 6 mg haloperidol Olanzapin ve 11 mg haloperidol İlaç tedavisini erken bırakma: risperidon ve haloperidol farklı değilken, olanzapin daha etkili. Global etki risperidon, olanzapin ve haloperidolde farklı değildir Olanzapin kullananlarda haloperidole göre daha yüksek düzelme, fark anlamlı değildir. EPS için ek olarak antikolinerjik ilaç kullananlar haloperidol alanlarda fazladır. Sosyal uyum, bilişsel işlevler, relaps, yaşam kalitesi üzerine bilgi yoktur. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):

33 189 ilk epizod şizofrenik hasta 24 ve 48 ay süre ile izlenmiş,
aynı ilaçta devam, ilaca ara verme, ruhsal durum, yeniden hastaneye yatma ölçütleri Hem klasik hem de atipikler Pozitif belirtilerde anlamlı iyileşme sağlamıştır Uzun dönem izlemde negatif belirtiler üzerinde atipikler daha etkilidir. Diğer ölçütlerde de atipikler üstün bulunmuştur. Schizophrenia Bulletin, 29(3): ,2003.

34 Daha önce 98.3%’i hiç AP ilaç kullanmamış 172 hasta 6-hafta süreyle
Haloperidol, risperidon ve olanzapin ilk -epizod şizofreni akut tedavisinde etkinliği Crespo-Facorro B,ve ark. J Clin Psychiatry Oct;67(10): Daha önce 98.3%’i hiç AP ilaç kullanmamış 172 hasta 6-hafta süreyle haloperidol 5.4 mg (n = 56), risperidon 4 mg (n = 61), ve olanzapin 15.3 mg (n = 55) Bulgulara göre her 3 tedavi genel, negatif ve pozitif semptomları azaltmada eşit etkili (CGI, BPRS, SANS ve SAPS) BPRS toplam puanında %40 düzelme yanıt olarak kabul edildiğinde 57.1% (N = 32 of 56) haloperidol, 52.5% (N = 32 of 61) risperidon, 63.6% (N = 35 of 55) olanzapin, Ruhsal durum üzerine etkililik benzer bulunmuştur Haloperidol daha fazla EPS Olanzapin daha fazla kilo alımı Sonuç: Düşük doz haloperidol, risperidon ve olanzapin ile eşit etkilidir.

35 İlk epizod Şizofrenide Olanzapin ve Risperidon 4 aylık izlem bulguları
100 hasta Yanıt oranları benzer Olanzapin ile daha belirgin fazla kilo alımı (Robinson ve ark. Am J Psychiatry. 2006)

36 Clinical Global Impression (CGI) improvement score of 1 or 2 and
Birinci ve ikinci kuşlak AP “Erken başlangıçlı Şizofreni” “TEOSS” Am J Psychiatry 15, 2008 AMAÇ: erken başlangıçlı şizofreni ve şizoaffektif bozuklukta ikinci kuşak (olanzapin ve risperidon) birinci kuşak (molindon) karsılaştırılmış. YÖNTEM: olanzapin (2.5–20 mg/g), risperidon (0.5–6 mg/g) ya da molindone (10–140 mg/day, ek 1 mg/g benztropine) 8 hf. Clinical Global Impression (CGI) improvement score of 1 or 2 and PANSS %20 azalma. Bulgular : 119 genç randomize olarak alınmış. Yanıtlarda anlamlı fark yok (molindon: %50; olanzapin: %34; risperidon: %46) Olanzapin ve risperidon daha fazla kilo alımına yol açmış. Olanzapin kilo alımı, açlık kolesterolü, LDL, insulin, ve kc transminazlarında artışa neden olmuş. Molindone daha fazla akatiziye neden olmuş. Sonuç : ikinci kuşak ilaçlar çok fazla tercih edilmelerine karşın, molindona üstün bulunmamıştır. Metabolik sendrom ve diyabet önemli bir sorundur.

37 Risperidon 5HT2 ve D2 eşit antagonistidir.
1994 ‘ten beri şizofreni tedavisinde onaylanmıştır. Böylece düşük dozlarda EPS yol açmadan Antipsikotik etki oluşturur. Orta ve yüksek dozlarda hafif EPS ye neden olur. Klasik antipsikotiklerle kıyaslandığında (11 RKÇ bulgularına göre) klasik ilaçlardan daha etkili ve daha düşük tedavi bırakma (Song 1997). 4-8 mg risperidon pozitif belirtilere haloperidol (10-20 mg) kadar etkili, negatif belirtilere ise daha fazla etkili (Hunter 2003). Olanzapin ile kıyaslandığında olanzapin negatif belirtilere daha etkili (Tran 1997).

38 Risperidon Pozitif Negatif Güvenlik Uygunluk Sonuç 8 EPS + PRL +++ 7
Yarı ömrü uzun Tek doz Farklı formlar ?

39 Risperidon konsta Uzun dönem etki eden depo formu olan ilk ve tek atipik ilaç İlaç reddi olan olgularda Ağır şiddette hastalarda düzenli enjeksiyonlara uyum sağlanırsa daha iyi uzun dönem yanıt Yüksek dozlarda depo formu kullanımı göreceli olarak daha az hareket bozukluğuna neden olmakta. İki çalışmada toplam 1040 hasta 12 hafta izlenmiştir. Hosalli P, Davis JM. Depot risperidone for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4.

40 Paliperidon 9-hydroxyrisperidone
Risperidonun birincil aktif metabolitidir. 2006 yılından beri FDA tarfından şizofreni tedavisinde onaylanmıştır. 6-12 mg dozları teratötiktir. D2 5HT2 ve 5HT7 res etkili Depo formu 100mg ayda bir uygulanabilmekte. İlaç uygunluğu ve kolay kullanımı nedeniyle risperidondan daha üstün. Yan etkileri risperidona benzer ancak daha az şiddette…

41 Olanzapin D1 ve D2 ant bağlanması zayıf, 5HT2A- C, 5HT3 ve 5HT6.
EPS çok az neden olur, sedasyona neden olur, kilo alımı ve metabolik sendroma neden olur. Tipiklere göre eksi belirtilere daha etkili 14 RKÇ, n=3344, %38’i yanıt vermemiştir. 52.5 mg olanzapin 5-20 mg haloperidol ile eşdeğer bulunmuştur. Kısa dönem etkinlikte olanzapin en az tipikler kadar etkilidir. Olanzapin kullananlar daha az EPS Kilo değişimi kısa dönem tedavide gözlenmez 3-12 ay süresinde olanzapin alanlarda yükselme anlamlıdır (4 RCTs, n=186, WMD 4.62, CI 0.6 to 8.64). Duggan L, Fenton M, Rathbone J, Dardennes R, El-Dosoky A, Indran S. Olanzapine for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005,

42 Olanzapin ve Diğer Atipikler
Olanzapin bir çok atipik ilaca göre daha az EPS’ye yol açmaktadır. CATİE çalışmasında olanzapin grubunda tedaviye devam etme oranı diğer ilaçlardan daha yüksektir. Tedaviye dirençli hastalar için olanzapin ve klozapin arasında etkililik açısından açık bir fark bulunmamıştır. (4 RCTs, n=457). Duggan ve ark Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Olanzapin ve risperidon (16 RKÇ , sistematik bir inceleme (2006) etkinlikte bir fark bulunmazken yan etkilerde her iki ilacın farklı profil göstermektedir. Bu nedenle olgulara göre seçimimiz belirlenebilir. Jayaram MB, Hosalli P, Stroup S. Risperidone versus olanzapine for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006.

43 Olanzapin Pozitif Negatif Güvenlik Uygunluk Sonuç 9/10 EPS - METAB+++
7 Yarı ömrü uzun Tek doz Farklı formlar 8 ?

44 Ketiapin Klozapin ile benzer resp bağlanma profili
Ancak afinitesi daha düşük, D2 ye gevşek bağlanıp daha kısa sure bağlı kalır. Böylece EPS ye neden olmaz. Yan etki profili iyi, olguların %75’i iyi tolere (Hellewell et al, 1999). EPS sıklığı plasebo ile benzer Antikolinerjik muskarinik resp afinitesi çok az Sedasyon ve hipotansiyon başlangıçta sık Kilo alımı ve diabet riski oluşturabileceği dikkate alınmalı. Prolaktin yükselmesine neden olmuyor.

45 Ketiapin Şizofreni tedavisinde etkilidir ancak bu etkisi tedaviyi yarım bırakma ve etkinlik açısından ilk nesil AP’ler ve risperidondan daha iyi değildir. 12 ketiapin çalışmasında 3443 kişi randomize edilmiştir. Olguların yarıdan fazlası (%53) tedaviyi yarım bırakmıştır. Kısa dönemde tipiklerden farklı etkinlik gözlenmemiştir. Negatif belirtiler üzerinde üstünlüğü bulunmamıştır. Maliyet, yaşam kalitesi sosyal işlevlere etkisi için daha fazla çalışma gereklidir. Srisurapanont M, Maneeton B, Maneeton N. Quetiapine for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004.

46 Ketiapin Pozitif Negatif Güvenlik Uygunluk Sonuç 7 8 Sedasyon +++ 9
Farklı formlar yok… Hasta uyumu iyi ?

47 Amisülpirid D2/D3 reseptor antagonisti, seçicidir, mezolimbik bölgede daha fazla bağlanmaktadır. 19 RCT (2443 hasta) sistematik inceleme ve 18 çalışmanın meta-analizi Klasik AP’lerle kıyaslanmış. BPRS ya da SANS 10 çalışma akut dönemdeki hastalarda amisulpirid global puanlarda klasiklerden daha etkili bulunmuş. Negatif semptomları ön planda olan hastalarda plaseboya göre daha etkili olduğunu destekleyen kanıtlar vardır. 3 küçük çalışma klasik AP’lerden daha az EPS ve bırakma oranına sahiptir. Prolaktin yükselmesine en çok neden olan yeni nesil AP. Böbreklerden atılması bir avantaj olabilir. Mota Neto JIS, Lima MS, Soares BGO. Amisulpride for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 2. Leucht S. Int J Neuropsychopharmacol Mar;7 Suppl 1:S15-20.

48 Aripiprazol D2 parsiyel agonisti, 5HT2 ant.
Tipik ve Atipik AP tedavi yanıtı, etkinlik ve tolerabilite açısından belirgin fark bulunmamıştır. Tipiklerle kıyaslandığında düşük EPS ve akatizi riski, düşük prolaktin seviyesi QTC aralığını daha az artırmakta. Dokuz kontrollü çalışma 3122 hasta tipik ilaçlarla aripiprazol kıyaslanmış. Daha az sayıda hasta hiperprolaktinemi geliştirmiş Aripiprazol daha az sinüs taşikardisine yol açmış Kilo alımına neden olmaz, Buna karşın sersemlik ve bulantı daha sık bildirilmiştir Aripirazol alanların uzun dönemde çalışmayı tamamlama oranı daha fazladır. El-Sayeh HG, Morganti C Bhattacharjee J, El-Sayeh HGG. Aripiprazole versus typical antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008

49 Ziprasidon Ziprasidon ile ilgili bilgiler daha azdır.
Ruhsal durum ölçekleri üzerine plasebodan daha etkili Haloperidol kadar etkilidir. Daha az oranda hareket bozukluğuna neden olur Minör QTc uzaması (160 mg/g ile 10 msn) Daha fazla bulantı ve kusmaya yol açar Sonuç: Ziprasidon daha az EPS neden olan etkili bir atipik AP Tipikler kadar etkilidir, daha fazla bulantı ve kusmaya neden olur. Bagnall A, Kleijnen J, Leitner M, Lewis R. Ziprasidone for schizophrenia and severe mental illness. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4.

50 Sertindol (N=1.104) sistematik inceleme 8 hafta sertindolün farklı dozları (8, 12 ve 20mg/g) etkisi incelenmiştir. İki çalışmada haloperidol (10mg/g) ile karşılaştırılmıştır. Birisi kısa dönem çalışma (6 hafta) (8, 16, 20, 24mg/g) dozları incelenmiş. Uzun dönem çalışmada (bir yıl) sertindolün 24mg/g dozları ayaktan hastalarda karşılaştırılmış. 8, 12 ya da 20mg/g dozları plaseboya yakın düzeyde yan etkilere yol açmıştır. Ancak daha fazla kardiyak sorunlara yol açmaktadır. Sertindol 24mg/g haloperidolden daha iyi tolere edilmiştir (Çalışmayı erken terketme ölçüt alındığında). Tipikler kadar etkili bir atipik AP Düşük EPS Daha az sedasyona ve hareket bozukluğuna neden olur Ancak daha fazla Kardiyak anormallik, (aritmiler) (16, 20, 24mg/g), QTc mesafesini mg/g dozunda daha fazla uzatır. Başlangıçta QTc erkeklerde >450, kadınlarda >470 msn ise kullanılması kontrendikedir. Başlanan tedavide QTc>500 msn ilaç kesilmelidir. Kilo alımı Postural hipotansiyon, Rinit, Cinsel işlev bozukluğu (24mg/g). Lewis R, Bagnall A-M, Leitner M. Sertindole for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3.

51 Zotepin 11 çalışmada 966 katılımcı; bulgular çoğunlukla kısa dönem tedavi ile ilgilidir (4-12 hf). Relaps, hastanede kalma süresi, günlük işlevler ve yaşam kalitesi üzerine etkisi iyi bilinmemektedir. Plaseboya göre ruhsal durum ölçekleri daha olumlu etkilenmiştir (4 RKÇ n=356) Zotepinin klasikler kadar etkili olduğunu destekleyen bilgi azdır. Zotepin daha az hareket bozukluğu ve yan etkiye neden olur. Zotepine bir atipik olarak klinik değeri olabilir. Ancak ancak ilacın etkinliğini destekleyen yeni verilere gerek vardır. Yan etkileri: Doza bağlı QTc uzaması 300 mg üzerinde konvülsiyonlar Kilo alımı, Diyabet hiperlipidemi riski ? Kabızlık, ağız kuruluğu 3 ayda bir kez VKI, Kanbasıncı, AKŞ, Lipdlerin izlemi gereklidir. DeSilva P, Fenton M, Rathbone J. Zotepine for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006

52 Asenapine Bir çok reseptöre antagonist:
Serotonin 5-HT1A, 1B, 5-HT2A, 2B, 5-HT2C , 5-HT5A, 5-HT6, 5-HT7 Adrenergic α1, α2A, α2B, α2C Dopamine D1, D2, D3 ve D4    İlk bulgular antikolinerjik, kardiyovasküler ve metabolik yan etkilerinin minimal olduğunu ortaya koymuş . Bir metaanalizde Kr şizofrenide plasebo ya üstün SGA ilaçlara benzer etkinlik (Szegedi ve ark. 2013) Akatizi, insomni, hafif EPS yan etkileri.

53 QT mesafesinde uzama Klasikler: Yeni nesil: Pimozid +++ Ziprasidon ++
Zotepin +++ Sertindol +++

54 HA, Nasrallah. J Clin Psychiatrry 2007; 68, supll(1), 5-11

55 31 çalışmada toplam 2320 hasta incelenmiş.
Düşük potensli klasikler ve Yeni Kuşak ilaçlar karşılaştırıldığında sadece klozapin anlamlı ölçüde az EPS ye ve tipiklere göre daha yüksek etkililiğe sahiptir. EPS sıklığı olanzapinle azalmıştır, ancak fark anlamlı değildir. Klorpromazin 600 mg/g Yeni kuşak AP’lere eşit oranda EPS ye yol açmaktadır. Negatif belirtiler üzerine Yeni Kuşak AP düşük potensli klasik AP’lerden daha etkili bulunmuştur. Lancet 2003; 361: 1581–89.

56 Meta analiz Leucht İkinci kuşak 9 antipsikotik ilaç birinci kuşak ilaçlarla genel etkinlik, pozitif, negatif ve depresif semptomlar, Relaps, yaşam kalitesi, EPS, kilo alımı, sedasyon açısından karşlaştırılmış Bulgular 150 çift kör, kısa dönem çalışmada toplam hasta. Sistematik olarak 2. kuşak ilaçları avantajlı gösteren açık çalışmalar dışlanmış. Sonuç: genel etkililik için 4 ilaç daha üstün Amisulprid [95% CI to -0.19, p<0.0001], Klozapin [-0.75 to -0.29, p<0.0001], Olanzapin [-0.38 to -0.18, p<0.0001], Risperidon [-0.22 to -0.05, p=0.002]).

57 Diğer 2. kuşak ilaçlar (Negatif belirtilerde bile) daha üstün bulunmamış.
2. kuşak AP haloperidolden daha az EPS yan etkisi (düşük dozlarda bile). Düşük potensli 1. kuşak ilaçlardan daha az EPS sadece aripiprazol ve ziprasidon ile sağlanmış. İkinci kuşak AP daha fazla kilo alımına haloperdolden daha fazla yol açarken düşük potenslilerden daha avantajlı değil. Sedasyon için ikinci kuşak arasında çok farklar var. Yorum: “2. kuşak AP bir çok özellikleri farklılık göstermektedir ve homojen bir grup değildir.” Etkinlik, yan etkiler ve maliyet göz önüne alınarak bireysel seçim yapılmalıdır.

58

59 43.049 hasta. Bütün ilaçlar plasebodan daha etkin:
Lancet Sep 14;382(9896): doi: /S (13) Epub 2013 Jun 27.Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Leucht S, Cipriani A Spineli L 212 uygun çalışmadan hasta. Bütün ilaçlar plasebodan daha etkin: Clozapine 0.88, 0.73 – 1.03 Amisulpride 0.66, 0.53 – 0.78 Olanzapine 0.59, 0.53 – 0.65 Risperidone 0.56, paliperidone 0.50, zotepine 0.49, haloperidol 0.45, quetiapine 0.44, aripiprazole 0.43, sertindole 0.39, ziprasidone 0.39, chlorpromazine 0.38, asenapine 0.38, lurasidone 0.33, iloperidone 0.33,

60 Yan etkiler Kaç kat arttı (Odds Ratio)
Tüm nedenlerle tedaviyi bırakma Açıısndan en iyi ilaç 0.43 (Amisulpride) en kötü (haloperidol) EPS (extrapyramidal) 0.30 (clozapine) to 4.76 (haloperidol); Sedasyon 1.42 (amisulpride) to 8·82 (clozapine). Kilo alımı için -0·09 ile (haloperidol) -0·74 ile en kötü (olanzapine), Prolaktin artışı için 0·22 (aripiprazole) to -1·30 (paliperidone), QTc uzaması için 0·10 (lurasidone) to -0·90 (sertindole).

61 İlk Epizod Şizofreni Olgu
21 yaşında, Üniv. 2. sınıf öğrencisi. Erkek Çocukluğundan beri sosyal iletişimi kısıtlı, içe dönük. Son 2 yıldır giderek artan içe kapanma, arkadaşlarıyla sosyal iletişimin azalması. Son aylarda garip davranışlar, şapka ile derslere girme, sürekli walkman dinleme, derslerde şaşırtıcı çıkışlar yapma, kendi kendine konuşma. Sürekli aynı ders kitaplarını defalarca okuma ancak anlayamama. Özel bir misyonla görevlendirildiğine inanıyor. Dikkatini sürdürme güçlüğü, ders başarısında düşme.

62 Tanı Negatif belirtiler Pozitif belirtiler ve Bilişsel yetersizlikler ile seyreden bir “İlk epizod Şizofreni”

63 2. Olgu Kronik şizofreni 40 y kadın, boşanmış, ailesi bakımını sağlıyor. 15 yıldır Süregen belirtiler, Dezorganize alt tip Pozitif ve negatif belirtiler birlikte İşlevsellik düşük (IGD): 40 ve altı 0-90 arasında işlevsellik derecelendirmesi.

64 3. Olgu Kronik şizofreni 40 y kadın, boşanmış, ailesi bakımını sağlıyor. 15 yıldır süregen, Dezorganize tip Pozitif ve negatif belirtiler birlikte İşlevsellik düşük (İGD): 40 ve altı Obesite, hiperlipidemi, kan şekeri yüksek.

65 OLGU ANTİPSİKOTİKLER ETKİNLİK (%40) GÜVENİLİRLİK (%20) UYGUNLUK (%30)
MALİYET (%10) TOPLAM POZİTİF %10 NEGATİF %30 HALOPERİDOL KLORPROMAZİN TRİFLUOPERAZİN ZUKLOPENTİKSOL FLUPENTİKSOL PİMOZİD FLUFENAZİN KLOZAPİN RİSPERİDON OLANZAPİN KETİAPİN AMİSÜLPİRİD ARİPİPRAZOL ZİPRASİDON