Sepsis süresince Santral Sinir Sistemi (SSS) ve immun sistem etkileşimi İnfeksiyonun gelişimi süresince yayılan patojene karşı konağın immün cevabını yönetir.

... konulu sunumlar: "Sepsis süresince Santral Sinir Sistemi (SSS) ve immun sistem etkileşimi İnfeksiyonun gelişimi süresince yayılan patojene karşı konağın immün cevabını yönetir."— Sunum transkripti:

1 Sepsis süresince Santral Sinir Sistemi (SSS) ve immun sistem etkileşimi
İnfeksiyonun gelişimi süresince yayılan patojene karşı konağın immün cevabını yönetir Böylece dış tehditleri hızlı algılayarak konak savunma sistemini harekete geçirir İmmün sistem: mikroorganizmalar gibi (virus, bakteri, mantar vs) potansiyel olarak tehlikeli yabancı mikroskopik ajanların varlığın belirlemesine rağmen, makroskopik tehditler veya görülebilir tehditleri belirler

2 Sepsis süresince Santral Sinir Sistemi (SSS) ve immun sistem etkileşimi
Son yıldaki çalışmalar SSS’inin immün sistemden sinyalleri algıladığı ve SSS’den karşı mesajlar ile immün sistem fonksiyonunu düzenlediğini gösterir Her iki sistem arasında bu iki yönlü sinyal yolları sepsisi de içine alan farklı inflamatuvar hastalıklarda her bir sistemin etkinliğini en uygun hale getirir

3 SSS ve immün sistemi bağlayan her iki yol:
otonomik sinir sistemi ve nöroimmünendokrin aks (hipotalamo-pitiuter-adrenokortikal yol (HPA) ile yönlendirilen) Böylece, Otnom sisnir sistemi (OSS) ve HPA’nın her ikisinin aktivasyonu sepsisin patogenezinde önemli bir rol oynar. Sepsis süresince, sitokinlerin yoğun salınımı OSS ve HPA akslarının her ikisinin normal fonksiyonlarını etkileyebilir

4 Sepsiste HPA aksi TNF-, IL-1 ve gp 130 sitokin ailesinin farklı sitokinleri (ör IL-6 ve lösemi inhibitör faktör =LIF): Lokal parakin/otokrin düzenleyici etki sağlayarak HPA aksını etkileyebilir (hormon salınması üzerine etki) Böylece konağın immünolojik durumu etkilenir ve sepsis süresince immünolojik cevap bozulur İnflamatuvar sitokinler hipotalamusu etkileyerek, eikosanoidler benzeri maddeler kan beyin bariyerinin (BBB) perivasküler hücrelerini aktive eder ve inflamatuvar sitokinler salınır

5 Bu inflamatuvar sitokinler
hipotalamusda kortikotropin relasing hormon (CRH) veya arjinin vazopresin (AVP) ve pitiutar bezde ACTH ın ekspresyonunu indükler Böylece pitiuter bezden salınan ACTH ve -MSH anti inflamatuvar sitokin IL-10 un salınımını artırır doğal immun hücrelerin inflamatuvar aktivitesini inhibe eder

6 Sepsiste HPA aksi ACTH, β-endorfin, PGE2, IL-6, C3sedArg ve IL-10
Lokal dokularda inflamatuvar sitokinler olarak rol oynar Sistemik dolaşımda anti-inflamatuvar etki gösterir: Sepsis süresince yoğun olarak sitimule edilen immün cevabın yükünü azaltabilir HPA aksının aracılık ettiği sistemik anti-inflamatuvar cevap septisemi süresince etkili immünolojik defans için gereklidir.

7 Sepsiste HPA aksi HPA aksının
anti-inflamatuvar etkisi: sepsis veya sistemik inflamasyonun hayvan modellerinde santral kompansatuvar anti-inflamatuvar cevap sendromununun (CARS) önemi çalışılmıştır

8 Sepsiste HPA aksi İmmün sistem HPA aksini aktive eder:
Direkt olarak glukokortikoidler salınır Besedovsky ve ark tarafından HPA aks ve doğal immün hücrelerin aktivasyonu ile salınan inflamatuvar sitokinler arasında etkileşim gösterilmiştir IL-β glikokortikoidlerin salınımını uyarır ve karşı etki oluşur (IL-β ve glukokortikoid salınımının feedback inhibisyon mekanizmalarına sahip)

9 Sepsiste HPA aksi Glikokortikoidlerin salınımı:
Th1 den Th2’ye sitokin kayışına neden olur [ ör inflamatuvar immün cevaptan (TNF-α, IL-1 and IL-6) anti inflamatuvar cevaba (IL-10 and IL-4)] Glikokortikoidler sepsis ile ilgili mortalite için farklı immün hücrelerin aktivitesini de inhibe eder

10 Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNS) ve immün sistemin etkileşimi
SNS veya torakolomber sistem beyin kökünün nükleuslarından kökenini alır ve torasik ve lomber spinal sinirler boyunca SSS den ayrılır (preganglionik efferent sinir liflerinin orijin alanıdır) Sempatik preganglionik liflerin çoğu spinal kordun her bir yanında yatan paravertebral zincirlerde lokalize olan ganglionlarda sonlanır, Geri kalan sempatik preganglionik lifler ise vertebranın önünde oturan, paravertebral ganglionlarda sonlanır

11 Bu ganglionlardaki sempatiklerin çoğu, postganglionik sempatik sinir lifleri ile organları inerve eder (kalp, akciğer, intestinal, kan damarları, ve ter bezleri) SNS bütün lenfoid organları inerve eder SNS ürünleri olan katekolaminler (ör NE ve E) immün sistemin belli kollarını düzenler

12 Normal bireylerde katekolaminler (CA) homeostazı yönetir
Belli infeksiyonlar süresince bu homeostatik düzey bozulur CA seviyesi artar: HPA aksından glikokortikoidlerin salınımını artırır İnflamatuvar sitokinler (ör, TNF-α, IL-1 and IL-6) HPA aksi ve SNS’nin her ikisini aktive eden kapasiteye sahiptir.

13 Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve immün sistemin etkileşimi
primer (timus ve kemik iliği) kadar sekonder (dalak, lenf nodu ve mukoza ile ilişkili lenfoid doku=MALT) lenfoid organları da inerve eder GİS ile ilişkili lenfoid doku (GALT), bronş ile ilişkili lenfoid doku (BALT) da SNS ile inerve edilir ve peptiderjik inervasyon alır

14 Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve immün sistemin etkileşimi
Lenfoid organların noradrenerjik inervasyonu bölgeseldir: T hücresi, makrofajlar ve plazma hücrelerinin zonlarını yoğun olarak inerve ederler, Gelişiyor olan veya immatür B hücrelerinin nodüler ve follüküler alanları zayıf olarak inerve olur

15 Böylece sepsis süresince SNS nin stimulasyonu immün sistemi önemli olarak etkileyebilir
majör hedef hücreler immatür veye matür T hücreleri, makrofajları, mast hücrelerini, antikor meydana getiren plazma hücrelerini ve enterokromafin hücreleri içine alır

16 Sepsis süresince sempatik sisnir sistemi (SNP) ve inflamatuvar sitokinler
inflamatuvar sitokinlerin sistemik sirkülasyonda seviyesi artar ve CRH bağlı yol ile SNS ve HPA aksının her ikisi de aktive olur Böylece, hipotalamusta, periferal dolaşımda ve SSS de NE seviyesinde artma splenik sinirlerde SNS in uzun süren aktivasyonuna ve dalakta NE’nin turnoverında artışına yol açabilir

17 Dalakta NE’nin salınımı artar Ekzajere olan sepsis:
organda nöroinflamatuvar hasara aracılık eder Böylece HPA aksı gibi, SNS lenfoid organ ve SNS arasında uzun feedback halkasına dahil olur

18 SNS in afferent yolu sirkülasyon yoluyla veya vagus sinirinin afferntleri yoluyla
stres sisteminin santral komponentlerini uyarır ( bu olay sistemik sitokinler yoluyla yönetilir ) Ancak, bu halkanın eferent siklusu SNS, onun lenfoid organalar projeksiyonlarını içerir ve sempatik sinir terminallerinden bu organlara NE salınır

19 Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve inflamatuvar sitokinler
Şiddetli sepisi ile ilgili MODS da GİS’den NE salınır (NE düzeyi sepsis süresince dolaşımda yaklaşık 20 nM a artar ve LPS ve inflamatuvar sitokinlerle ileri düzeyde artmaktadır) Kuffer hücrelerinde eksprese edilen 2-adrenoreseptörlerine bağlanır ve aktive eder hepatik makrofajlardan ( ör Kupffer hücreleri) inflamatuvar sitokinlerin salınmasında artış olur SNS in aktivasyonu enterik NE seviyelerini artırır (sirkülasyona girmesi ile sirkulatuvar CA nın sistemik anti-inflamatuvar etkisi gölgelenir)

20 2-adrenoreseptörlere (Gi ve Go-protein coupled receptors) NE inin bağlanması
intrasellüler cAMP’yi azaltır, K+ iyon kanallarını açar ve sepsis süresince doğal immün hücrelerin aktivasyonu ve nöronların hiper polarizasyonuna neden olur İnflamatuvar mediatörler yoğun olarak salınır voltaj girişi olan kanallar inhibe olur,

21 Sepsis de CA nın plazma seviyesi artar ve
NE’nin düzeyi yükselir sepsisin geç safhası kadar erken dönemde de artığı gözlenmiştir ( Sepsiste NE de asıl arıtışın major kaynağın GİS’) Bu çalışmacılar enterektomiden sonra sistemik NE seviyesinin sepsis süresince %51 e kadar azaldığı bulunmuştur

22 Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve inflamatuvar sitokinler
Tyrozin hidroksilaz (TH) seviyesi GİS de artar ve sepsisde tirozini DOPA’ya çevirir ( ör esas olarak enterik sinir sisteminin myenterik pleksusunda=Auerbach) Daha sonra DOPA dopamin β-hidroksilaz (DBH) ile NE çevrilir, böylece GİS de artan TH ve DBH in aktivitesi, sepsis süresince GİS de NE sentezinin artmasından sorumludur.

23 Sepsis süresince sempatik sinir sistemi (SNP) ve inflamatuvar sitokinler
Presinaptik sinir terminallerinde lokalize olan nöroveziküllerden NE salınımının artması S. NARE (soluble N-etilmalemid sensitiv faktör attachment protein reseptör) ailesi proteinleri, ör Syntaxin 1A nın seviyelerine bağlıdır fazla salınırsa NE veziküllerine bağlanır ve presinaptik sinir terminalinden artan NE salınmasına neden olur

24 Ancak, syntaxin 1A presinaptik plazma membranlarında NE transporter (NET) varlığında NE uptake’ini inhibe edebilir Presinaptik plazma sitoplazma içine NE uptakei NE sinyallerinin sonlandırılmasının %90 fazlasından sorumludur

25 Böylece, syntaxin 1A ve NET in her ikisi de lokal olarak NE salınmasını kontrol eder
Salınan NE 2-adrenoseptörlere bağlandıktan sonra bu iki proteinin modülasyonu ile NE daha ileri salınımı inhibe eder. Fakat sepsiste bu mekanizmaların her ikisinde de denetim kalkmış olur (Sepsis süresince salınan NE de bir artmaya neden olarak, syntaxin 1A seviyesi artıyorken NET in enterik seviyesi azalır )

26 Sepsisde SNS mediatörleri ve doğal immün cevap
Farklı doğal immun hücreler ( ör, makrofajlar, monositler, nötrofiller, dentritik hücreler vb) NE için spesifik reseptörleri ifade ederler: 1)  adrenerjik reseptörler ve 2) β adrenerjik reseptörler (Ars). β -ARs daha ileri olarak β1, β2 ve β3 subtiplere ayrıldığı, -ARs iki tip 1 ve 2 alt gruba ayrılır.

27 Sepsis süresince dolaşımda NE nin yükselen seviyesi 2-AR reseptörlerine bağlanarak makrofajları uyarır TNF-  nın yüksek düzeylerde salınmasını sağlar Dolaşımda NE nin daha yüksek seviyeleri TNF-  seviyelerinin oluşumunun artması ile sepsisin gelişmesine yol açabilir, (MODS ve sonuç olarak hastaların ölümüne yol açabilen)

28 -Ars normal şartlar altında :
Periferal kan monositlerini (PBMC) ör lenfositler, monositler, nötrofiller üzerine ekspresyon oluşturmaz Fakat ekspresyonları sepsis veya poliartiküler juvenil romatoid artrit gibi belli şartlar altında alveoler makrofajlar, peritoneal makrofajlar veya Kupffer hücreleri gibi, belli lenfoid kompartımanları uyarabilir

29 IL-6 nın oluşumunun artmasına yol açar, Ancak, β-AR agonistleri
Böylece, sepsisli veya poliartikuler JRA li hastaların PBMC 1 reseptör uyarılmasına cevap verir ve IL-6 nın oluşumunun artmasına yol açar, Ancak, β-AR agonistleri Anti inflamatuvar sitokin IL-10 nun salınım uyarırken, makrofajlardan IL-1 ve TNF-α nın salınımını inhibe eder, böylece sepsisin tedavisinde gelecekte nöroimmünomodülatör terapotik ajanların rolünün olabileceğini gösterir

30 Sepsisde SNS mediatörleri ve doğal immün cevap
Doğal immun hücreler (ör makrofajlar, monositler, nötrofiller ve dentritik hücreler) tarafından farklı inflamatuvar Th1 sitokinlerin (TNF-α, IL-1, IL-6, 1L-12, IFN-γ ) oluşumu ve salınımı sepsisin patogenezinde önemli bir rol oynar Katekolaminler β-ARs ve seçici olarak ta monositler veya makrofajlar ve dentritik hücreler üzerinede eksprese edilen β2-ARs bağlanarak ve uyararak Th1 immun cevabı inhibe eder NE ve epinefrin ve β2-AR agonistleri cAMP-PKA bağlı olarak LPS ile uyarılan insan veya fare monositler veya makrofajlarından IL-10 anti inflamatuvar sitokinin oluşumunu uyarır

31 Makrofaj inflamatuvar protein- α (MIP-1α) lökositler, nötrofiller, monositler/makrofajlar için kemoatraktant olarak rol alır ve potansiyel olarak sepsisin patogenezi süresince TNF-α, IL-1 ve IL-6’yı sekrete etmek üzere bu hücreleri aktive eder. MIP-1α sepsis ile ilişkili olan akut akciğer hasarı ve mortaliteye yol açan akciğer alveol içine nötrofil infiltrasyonu ve kapiller sızıntıya da katkı sağlar

32 Hasko ve ark, Ekjojen ve endojen CA lerin β-AR aracılı mekanizmalar ile MIP-1α nın oluşumunu inhibe ettiğini göstermiştir. Makrofajarda eksprese edilen α2-adrenoreseptörlerine bağlanan NE TNF-α nın oluşumunu indükleyerek sepsisi kötüleştirir Böylece CA ların β-AR aracılı immunomodületör etkisi sepsisli hastada fayda sağlayabilir

33 Bakteriyel sepsis (inflamatuvar sitokinlerde artma)
NE seviyesinde artış 2-adrenoseptörler antagonistleri Ör. BRL malat Yohimbine Β2 reseptör agonistleri Β2 adrenoreseptörler NE nin bağlanması 2-adrenoseptörlere NE nin bağlanması Adenil siklaz aktivasyonu İntrasellüler cAMP de artış NF-κB inhibisyonu ve CREB uyarılması Nöronların hiperpolarizasyonu ve doğal immün hücrelerin hiper aktivasyonu Sepsisin şiddetinde artma MODS Sistemik inflamasyonda azalma Aratan yaşam Artan mortalite

34 Doğal immün hücreler Sepsise dahil olmaktadır β-adrenoseptörler Uyarılmakta  adrenoreseptör Uyarılması Makrofajlar Nötrofiller Dentritik hücreler NK hücreleri β1 ve β2 adrenoseptörler NE veya E uyarılması Makrofajlar ve nötrofillerin her ikisi tarafından TNF-, IL-1, IL-2 ve MIP-1 oluşumunda azalma, β2 adrenoseptör uyarılması IL-10 ve IL-6 seviyesini artırırken cAMP up regüle olur, protein kinaz A aktive olur NFκB inhibisyonu ile TNF-, IL-1, IL-2, IL-6 azalır INF- azalır ve IL-12 azalır 1 uyarılması TNF- seviyesinde azalma 2 uyarılması TNF- seviyesinde artma NA

35 Sepsis süresince inflamatuvar cevap ve parasempatik sinir sistemi
Parasempatik sinir sistemi (PNS) vagus sinirinin afferent ve efferent köklerinin her ikisinde etkileyerek bölgesel seviyede sepsis süresince inflamatuvar cevabı düzenler Vagus siniri (10.kranial) sensoriyal (afferent) ve motor fibrillerin (efferent) her ikisinde sahip Motor vagus sinirleri medulla oblongata dan orijin alır ve visseral organları inerve eder

36 Afferent sinir fibrilleri tarafından periferal akut inflamasyon (ör sepsis süresince) algılanır,
Bu algılanış parasempatik ganglionlarda olan paraganglia hücrelerinde eksprese edilen, IL-1 reseptörleri ile aracılık edilmektedir. Vagus siniri Dentritik hücreler, makrofajlar veya diğer immün hücrelerden salınan immünolojik uyarılar, Veya vagus sinirinin afferent uçlarını aktive eden, vagus siniri paraganglionlarında lokalize olan kemoreseptif hücreler yoluyla indirekt olarak aktive olabilirler

37 Sepsis süresince inflamatuvar cevap ve parasempatik sinir sistemi
Sitokin sinyallerinin vagus siniri aracılığı ile beyine taşınması İnflamatuvar immün cevabın gücüne ve büyüklüğüne bağlıdır Sepsis süresince sistemik dolaşımda ve beyinde (esas olarak hipotalamusta) IL-1 in aşırı miktarlarda oluşması PNS uyarılması ile konağın nöroimmün cevabını indükler Buna ventromedial hipotalamus ve paraventriküler nükleusların (PVN) dahil olmasıyla ateş, hipofaji, HPA aksının uyarılması ilave olabilir

38 Böylece IL-1 seviyesinin artması ile
IL-1 kan beyin bariyeri yoluyla difüze olarak proksimal beyin alanlarının rol oynar Serebral vasküler yapı üzerinde nitrik oksid gibi diğer inflamatuvar sitokinlerin oluşumunu uyarabilir

39 Ancak, sepsis süresince IL-1 in bu inflamatuvar etkisi
PNS in aktivasyonuna yol açarak karşı bir rol oynamaktadır Vagus sinir liflerinden asetil kolinin salınımına neden olarak aşırı inflamatuvar immün cevabı kontrol etmek için fedbak mekanizmaların başlamasına yol açar

40 Sepsis süresince inflamatuvar cevap ve parasempatik sinir sistemi
Efferent vagus sinirleri dahil olduğu mekanizmalarla inflamatuvar immün cevabı inhibe eder (sistemik inflamasyon veya sepsis ): sinyallerin aracılık ettiği efferent sinir fibrilleri arasındaki etkileşim ve retikuloendotelyal sistemde lokalize olan inflamatuvar sitokinleri oluşturan hücreler ve makrofajlar üzerinde eksprese olan nikotinik asetil kolin reseptörleri (nAch) aracılığı ile

41 Vagus siniri aracılı anti inflamatuvar etki
Endotokseminin rat modelinde Borovikova ve ark motor vagus sinirlerinin elektriksel uyarılmasının şiddetli hipotansiyon ve septik şokun atenue olduğunu, serum ve hepatik TNF-α seviyelerinin azaldığını fakat antiinflamatuvar sitokinlerin sistemik düzeylerinin değişmediğini göstermişlerdir Vagus siniri aracılı anti inflamatuvar etki İnflamatuvar sitokin seviyelerini inhibe edilmesi yanı sıra antiinflamatuvar sitokinlerin seviyelerinin (IL-10) düzenlenmesi ile meydana gelir

42 Farklı inflamasyon şartlarında elektriksel efferent vagus sinir uyarısı ile
anti TNF, anti-şok ve anti hipotansif etkiler gözlenmiştir

43 Sepsiste kolinerjik veya asetilkolin yolunun anti-inflamatuvar etkisi
Asetilkolin (Ach) primer parasempatik veya vagus sinir nörotransmitteridir. Ach: sepsisin patogenezine dahil olan inflamatuvar sitokinleri meydana getiren makrofajlar ve diğer doğal immün hücreler de ( ör endotel hücreleri, dentritik hücreler, keratonositler ve lenfositler) eksprese edilen, nikotinik veya muskarinik kolinerjik reseptörlere bağlanarak rol oynar

44 Kolinerjik reseptörlere Ach ın bağlaması sonucu
Sepsis süresince doğal immün hücrelerden inflamatuvar sitokinlerin aşırı salınmasını sınırlayan bir intrasellüler sinyal iletir Sepsiste makrofajlarda major kolinerjik reseptör nikotinik AchR (α7nAchR) nin  7 alt birimi önemli rol oynar. Vagus siniri cerrahi olarak alınan veya α7nAchR nın genetik olarak eksik olduğu deney hayvanları, LPS veya endotoksinle uyarıldığı zaman kontrol edilemeyen inflamatuvar sitokinler salınır

45 Vagus sinirinin uyarılması sonucu α7nAchR aracılı yolla
α7nAchR nin devre dışı olduğu hastalarda vagus siniri uyarıldığı zaman, inflamatuvar sitokin salınımı kontrol edilemez Vagus sinirinin uyarılması sonucu α7nAchR aracılı yolla endotoksemik hayvanların dalağında TNF- nın ekzajere düzeyi azalır Açık olarak, Ach ın indüksiyonunun vagus sinirini uyararak antiinflamatuvar bir etkiye yol açtığını gösterir

46 α7nAchR aracılı immün modülasyonun möleküler mekanizması
Doğal immün hücreler üzerindeki (makrofaj ve dendritik hücrler gibi) α7nAchR aktivasyonu Sepsisin gelişmesinde NF-κB’nin aracılık ettiği sinyalleri sınırlayarak inflamatuvar immün cevabı inhibe eder. Nikotinler makrofajlar üzerindeki α7nAchR uyararak sepsis süresince inflamtuvar hücrelerde nükleusa inflamatuvar transkripsiyonel faktör NF-κB nin translokasyonunu inhibe eder.

47 Vagus sinirinin uyarılması nikotinik reseptöre bağlı tarzda hemorajik şok süresince hepatik NF-κB aktivasyonunu da baskılar NF-κB nin nikotin aracılı süpresyonu ve makrofajlar tarafından inflamatuvar sitokinlerin salınımı Janus ile ilişkili olan kinaz (JAK)/sinyal iletici ve transkripsiyon aktivatör (STAT) veya JAK/STAT yolunun aktivasyonu ile aracılık etmektedir α7nAchR ye nikotinin bağlanması JAK2 yi aktive eder ve sonuç olarak STAT3 fosforile olur ve sitokin sinyal 3 (SOCS3) sinyal mekanizmasının süpresyonu

48 Fosforile olan STAT3 nükleusa transloke olur ve TNF-, Makrofaj inflamatuvar protein2 (MIF-2) ve IL-6 regülasyonu azalır Ancak, vagus siniri aracılı antiinflamatuvar yol STAT3 defisitli farelerin uyarılmasında aktive olmaz NF-κB nin inhibisyonu ile birlikte, α7nAchRs yoluyla aktivasyona aracılık eden nikotin tedavisi sepsis patogenezine dahil olan inflamasyonun geç inflamatuvar mediatörü, yüksek mobiliteli grup box 1 (HMGB1) in salınımını inhibe eder

49 Sepsis ve muskarinik asetilkolin reseptörleri
Muskarinik asetilkolin reseptörleri sepsisin süresince kolinerjik anti-inflamtuvar yol ve sepsis patogenezinde önemli bir rol oynayan G-protein çifti reseptörlerinin bir ailesidir. Karaciğerde glikojen sentezinin vagus sinir aracılı kontrolü, Bezold-Jarish kardiovasküler refleks ve ekzokrin pankreatik sekresyonların regülasyonu Merkezi olarak beyin Muskarinik reseptörler ile düzenlenmektedir

50 Beyin muskarinik reseptörleri merkezi olarak
vagus sinirinin immünomodülatör etkisinin düzenlenmesine de katılır MI muskarinik reseptör agonisti (ör McN-A-343) doza bağlı tarzda sepsis süresince inflamatuvar immün cevabı inhibe eder Selektif antagonistler ile M2 asetilkolin otoreseptörlerinin presinaptik inhibisyonu merkezi kolinerjik taşınımı aktive eder

51 M2 reseptör antagonistleri (ör methoetramine)
farklı beyin bölgelerinde Ach salınımını artırır ve Ach aracılı uyarılma ile indirekt olarak inflamatuvar cevap azalır Pavlov ve ark M2 reseptör antagonsiti methoetraminin doza bağlı bir tarzda sistemik dolaşımda TNF- düzeyini azalttığını göstermiştir. Böylece, Muskarinik reseptör M1 agonisti ve M2 reseptör antagonsitleri sepsisin tedavisinde gelecekte nöroimmünomodülatör ajan olarak kullanılabilir

52 Ach 7nA chR Sepsis İnflamatuvar sitokinler Nikotin Beyin
M1 agonist cevabı Kolinerjik beyin ağı Dorsal motor nükleus (DMN) (CNI-1493 ün DMN ye bağlanmasI) Beyin Efferent vagus siniri Sepsis İnflamatuvar sitokinler Kalp hızı oranında artma Afferent vagus siniri Ach Makrofajlardaki 7nA chR ye Ach ın bağlanması Nikotin 7nA chR JAK’/STAT3 yolunun uyarılması SOCS3 yolunun uyarılması NF-kB yolunun inhibisyonu HMGB1, TNF, MIP2, IL-1 ve IL-6 nın inhibisyonu Artmış yaşam

53 Sepsisin tedavisi için nöroimmun aks modülasyonunun terapötik anlamı
Tıp bilimi ve moleküler tekniklerdeki ilerleme sepsisin nöroimmünopatogenezini anlamamıza yardımcı olmuştur. Buda bilim adamlarını sepsisin tedavisinde yeni yaklaşımlar için umutlandırmıştır. CNI-1493 tetravalant guanylhidrazin dir. P38 mitojen ile aktive olan protein kinazın fosforilasyonunun inhibitör etkisinden dolayı anti-inflamatuvar bir ajan olarak geliştirilmiştir.

54 CNI-1493 ün intraserebroventriküler uygulanmasının endotoksemile ile oluşturulan şokta etkili olarak serum TNF- seviyesinin azaldığı gösterilmiştir. Benzer sonuçlar intravenöz uygulandığında da bulunmuştur. Ancak, CNI-1493 ün anti-TNF  etkisi bu bileşik bilateral vagotomi uygulan ratlara uygulandığı zaman önemli olarak azalmıştır. CNI-1493 ün antiinflamatuvar etkisi vagus sinirinin aniinflamatuvar etkisini artışına neden olur. Böylece CNI-1493 vagus siniri aracılı antikolinerjik antiinflamatuvar yolun uyarılması ile antiinflamtuvar etki ortaya çıkar

55 CNI-1493 nin antiinflamatuvar etkisi ve vagus sinirinin stimulasyonu için tam reseptör aracılı yolun sorumluluğu araştırılmamıştır Ancak iki potansiyel mekanizma sepsis süresince CNI-1493 nin koruyucu etkisi ileri sürülmüştür: 1) vagusun dorsal motor nukleusunda vagus siniri preganglionik nöronlarında reseptörlerin direkt uyarılması, 2) vagus sinirinin indirekt aktivasyonunu takiben santral otonomik ağ, hipotalamusta lokalize olan daha yüksek olan ön beyin yapılarının dahil olduğu daha kompleks mekanizmalar yoluyla sinyal oluşturur

56 α7nAchR in bağlanması ve uyarması ile nikotin kolinerjik antiinflamatuvar yolu stimule eder ve HMGB1 in salnımı inhibe eder ve Ach aracılı antiinflamatuvar etkiyi stimule eder Bundan dolayı gelecekte α7nAchR agonistleri sepsisin tedavisi için daha iyi bir terapötik ajan olabilir Son zamanlarda Pavlov ve ark α7nAchR agonisti GTS-21 doza bağlı artan bir tarzda endotoksemi ve şiddetli sepsisli farelerde serum TNF- seviylerini, HMGB1 salınımını ve NFkB aktiasyonunu inhibe ederek yaşamı artırdığı gösterilmiştir

57 Neostigmin veya fiysotigmin ile kolinesteraz aktivitesinin inhibisyonu murin modelli farelerde sepsisli ilgili mortaliteyi önemli olarak azaltmıştır (kolinerjik antiinflamatuvar yolu aktive ederek ve dolaşan inflamatuvar sitokinlerin seviyesini (TNF-α, IL-1β ve IL-6 ) ve akciğer alveolünde nötrofil infiltrasyonunu önemli olarak azaltarak) Önceki çalışmalar yüksek yağlı diyetin alınmasının kolinerjik antiinflamatuvar sinyal yolunun aktive edebileceğini göstermiştir. Çalışmaları yüksek yağlı diyetin hemorajik şoklu ratlarda dolaşımda TNF-α ve IL-6 seviyelerinin azaldığı fakat bunun vagotomililerde olamdığını göstermiştir

58 Bu çalışma “V. Kumar, A. Sharma
Bu çalışma “V. Kumar, A. Sharma. Is neuroimmunomodulation a future therapeutic approach for sepsis? International Immunopharmacology, 2010;10:9–17” isimli çalışmadan yararlanılarak hazırlanmıştır

59 Nikotinik reseptör antagonsitlerinin uygulanması (chlorisondamine) TNF-α ve IL-6 yüksek yağlı diyetle indüklenen süpresyonunu inhibe eder. Böylece yüksek yağlı diyet kolinerjik antiinflamatuvar yolu stimule etmek için bir potansiyel’e de sahiptir. Böylece, nütrisyonel manüplasyon sepsise yaklaşımda diğer tedavilerle birlikte deneysel bir yaklaşım olabilir.