PROF DR. SALİH ÇANAKÇIOĞLU DR. YÜKSEL SARICALI

... konulu sunumlar: "PROF DR. SALİH ÇANAKÇIOĞLU DR. YÜKSEL SARICALI"— Sunum transkripti:

1 PROF DR. SALİH ÇANAKÇIOĞLU DR. YÜKSEL SARICALI
İLAÇ ALERJİSİ PROF DR. SALİH ÇANAKÇIOĞLU DR. YÜKSEL SARICALI

2 TARİHÇE Bu problemin ilk fark edilişi bu yüzyılın başlarında at serumuna karşı oluşan serum hastalığı ile olmuştur. 1930’ların sonlarında sulfonamidlerin tanıtımından önce tahmini ilaca karşı oluşan reaksiyonlar yaklaşık % civarındaydı. Şuan ilaç tedavisi alan hospitalize hastaların %15-30’unda ilaçlara karşı reaksiyon gelişmektedir.

3 İLAÇLARA KARŞI OLUŞAN REAKSİYONLARIN SINIFLANDIRILMASI
I) İlaç İçeriği İle İlgisiz Reaksiyonlar A.Psikojenik reaksiyonlar B.Rastlantısal semptomlar II) İlaca Bağlı Reaksiyonlar A.Duyarlı olmayan kişilerde oluşan reaksiyonlar B. Duyarlı kişilere karşı oluşan reaksiyonlar

4 İLAÇLARA KARŞI OLUŞAN REAKSİYONLARIN SINIFLANDIRILMASI
I) İlaç İçeriği İle İlgisiz Reaksiyonlar Psikojenik reaksiyonlar: Enjeksiyona karşı oluşan vazovagal reaksiyonlar. Anksiyete, bulantı, halsizlik, senkop gibi semptomlar ortaya çıkar. Rastlantısal semptomlar: Antibiyotik tedavisi alan çocukta viral ekzantem görülmesi gibi.

5 Viral ekzantem

6 İLAÇLARA KARŞI OLUŞAN REAKSİYONLARIN SINIFLANDIRILMASI
II) İlaca Bağlı Reaksiyonlar Duyarlı olmayan kişilerde oluşan reaksiyonlar: 1.Yüksek doz: İlacın vücuttaki lokal yada sistemik konsantrasyonuyla direk olarak ilgili olan ilacın toksik farmakolojik etkileridir.Örnek olarak; sedatifler ile oluşan solunum depresyonu, asetaminofen ile hepatik yetmezlik. 2. Yan etkiler: Normal ilaç dozlarıyla oluşan istenilmeyen fakat kaçınılmaz olan farmakolojik etkilerdir. Bu yan etkiler ilaçlara karşı oluşan reaksiyonların en sık karşılaşılanıdır. Örnek olarak; Epinefrin enjeksiyonu ile taşikardi oluşması.

7 II) İlaca Bağlı Reaksiyonlar Duyarlı olmayan kişilerde oluşan reaksiyonlar:
3. Sekonder etkiler: İlacın primer farmakolojik etkisiyle sadece indirekt olarak ilgili olan olaylardır. Örnek; Penisilin ile tedavi edilen bazı sifilis vakalarında görülen antibiyotik tedavisi sonrası mikrobiyal antijenlerin ve endotoksinlerin salınımı ile oluşan Jarisch-Herxheimer reaksiyonu gibi. 4. İlaç etkileşimleri: Hastanın normal fizyolojisinin değişimi ile bir veya birden fazla ilaca cevabın değişmesi.Örnek; Bir ilacın, enzim indüksiyonuna neden olarak diğer ilacın metabolizmasını değiştirmesi.Eritromisin teofilin/digoksinin kan seviyelerini arttırır.

8 B. Duyarlı kişilere karşı oluşan reaksiyonlar:
1. İntolerans: Belirli kişilerde ilacın küçük dozları ile oluşan karakteristik farmakolojik etkiler.Tek bir aspirin tablet kullanımı sonrası tinnitus oluşması gibi. 2. İdyosinkrazi: İlaca onun farmakolojik etkilerinden farklı olarak normal olmayan bir cevap gelişmesidir. Sadece duyarlı kişilerde olur ve immün mekanizmayı içermez. Örnek olarak; G6PD eksikliği olan kişilerde primakinin hemolitik anemiye neden olması. 3. Alerji yada hipersensivite: Bazı kişilerde ilaca yada onun metabolitlerine karşı spesifik antikorlar veya sensitize olmuş lenfositlerin (yada her ikisinin) ilaçla karşılaşıldığında üretilmesidir. SADECE İMMÜN MEKANİZMA İLE OLUŞAN REAKSİYONLAR ALERJİK OLARAK SINIFLANDIRILABİLİNİR.

9 Alerjik İlaç Reaksiyonlarının Genel Özellikleri
İlaç alerjileri ilaç kullanan popülasyonun küçük bir yüzdesinde oluşur ve ilacın küçük dozları ile de oluşabilir. Genellikle ilaçla ilk karşılaşıldığında herhangi bir reaksiyon oluşmaz. Sıklıkla ilaç alımından sonra herhangi bir yan etkinin olmadığı latent period vardır. Alerjik ilaç reaksiyonlarının klinik bulguları ilacın bilinen farmakolojik etkilerine benzemez. Semptomlar ilacın tekrar kullanımı ile tekrar oluşur. İlacın kesilmesi ile 3-5 gün içinde semptomlar genellikle azalır. Penisilinler ve sülfonamidler (Sülfonamid antibiyotikleri, sülfonilüre hipoglisemikleri, tiazid diüretikleri ve karbonik anhidraz inhibitörlerini içerir.) alerjik ilaç reaksiyonları ile ilgili en yaygın olan ilaçlardır.

10 ALERJİK İLAÇ REAKSİYONLARININ KLİNİK BELİRTİLERİ
1) İMMÜNOLOJİK SINIFLANDIRMA TİP I REAKSİYONLAR (Erken tip/anafilaktik) TİP II REAKSİYONLAR (Sitotoksik) TİP III REAKSİYONLAR (İmmün kompleks) TİP IV REAKSİYONLAR (Gecikmiş tip/hücre aracılı) 2) ORGAN SİSTEMLERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA

11 İMMÜNOLOJİK SINIFLANDIRMA
TİP I (ERKEN TİP / ANAFLAKTİK) REAKSİYONLAR : Anafilaksi, ürtiker ve anjiyoödem ilaçlara karşı erken tip hipersensitivite ile oluşabilir. İnhale ilaçları takiben yada anaflaksi sendromunun bir parçası olarak bronkospazm oluşabilir.Bu tip reaksiyonlar genellikle ilaç alımından 30 dakika içerisinde oluşur. Bir çok ilaç anaflaksi ile bağlantılı olmasına rağmen hala penisilinler anaflaksiye en sık neden olan ilaçlardır. Anaflaktoid reaksiyonlar (muhtemelen immünolojik olmayan orijin) kontrast madde, polimiksinler, Asprin ve lokal anestezikler ile oluşabilir.

12 Anaflaksi

13 Ürtiker

14 Anjiyoödem

15 İMMÜNOLOJİK SINIFLANDIRMA
TİP II (SİTOTOKSİK) REAKSİYONLAR: Hematolojik reaksiyonlar: İlaç nedenli Coomb’s pozitif hemolitik anemiler sitotoksik antikor aracılı ilaç reaksiyolarının en iyi örnekleridir. Benzer şekilde ilaç nedenli trombositopeni ve agranülositoz örnek verilebilir. İntertisyel nefrit: Renal tübüler bazal membranda linear şekilde antikorların, IgG, C3 ve antijenlerin birikmesi saptanır.Genellikle metisilin sebep olabilir

16 İMMÜNOLOJİK SINIFLANDIRMA
TİP III (İMMÜN KOMPLEKS) REAKSİYONLAR: Serum hastalığı: İmmün kompleks aracılı ilaç reaksiyonlarının en klasik örneğidir. Eskiden heterolog serumların (örn; antitetanüs antikoru) yaygın olarak kullanımı nedeni ile antiserum uygulamasından 1-3 hafta sonra sıklıkla serum hastalığı sendromunun tüm belirtilerine rastlanılırdı. Genel klinik belirtiler ürtikeryel makülopapüler deri döküntüleri , ateş ve multipl büyük eklem artraljisidir.Bugün için serum hastalığına benzer sendromun en yaygın nedeni penisilindir. İlaç nedenli SLE: Hidralazin ve prokainamid en sık neden olur. Sistemik yada kutanöz vaskülit: İlaç ateşi, vaskülitin tek yada başlangıç bulgusu olabilir. Kutanöz vaskülit genellikle kendini alt ekstremitede palpabl purpura ile gösterir, ateş ve artralji eşlik edebilir. Sistemik hipersensitivite anjiyiti sıklıkla böbrekleri, akciğerleri ve deriyi tutar, küçük damarlarda nekrotizan anjiyit yapar. Sulfonamidler en sık neden olan ilaçlardır.

17 Serum Hastalığı

18 KLİNİK VE LAB BULGULARI
İLAÇ NEDENLİ SLE RASTLANTISAL SLE KLİNİK BULGULAR Yaş Yaşlı Genç Cinsiyet Sıklıkla erkeklerde Sıklıkla kadınlarda Renal tutulum Daha az Daha sık MSS tutulumu Döküntü Anemi, trombositopeni, lökopeni Serozit LAB BULGULARI DNA antikorları Nadir Sıklıkla var Histon antikorları Primer antinükleoprotein antikor Birkaç antinükleoprotein antikorundan biri Kompleman seviyesi Normal Sıklıkla azalmış

19 SLE

20 Vaskülit

21 İMMÜNOLOJİK SINIFLANDIRMA
TİP IV (GEÇİKMİŞ TİP / HÜCRE ARACILI) REAKSİYONLAR: Kontakt dermatit: İlaçların topikal uygulamalarından sonra gecikmiş hipersensitivite sonucu oluşur. İlacın sadece kendisi değil aynı zamanda parabenler gibi koruyucu maddelerde neden olabilir. Akut pulmoner reaksiyonlar: Nitrofurantoinin neden olduğu pulmoner fibrozis ve altın tedavisinin neden olduğu intertisyel pnömoni örnek gösterilebilir. Bunlar hücre aracılı mekanizmalarla gelişir. Diğer reaksiyonlar: İlaç nedenli intertisyel nefrit, canlı virüs aşıları sonrası ensefalomiyelit, halothan gibi ilaçların neden olduğu hepatoselüler hasar yine hücre aracılı mekanizma ile oluşur. Ek olarak bazı ilaç nedenli ateş yada vaskülit durumlarının Tip IV komponenti vardır.

22 Kontakt dermatit

23 ORGAN SİSTEMLERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA
SİSTEMİ TİP MUHTEMEL MEKANİZMA ÖRNEKLER MULTİSİSTEM TUTULUMU Anaflaktik I Penisilin, alerji ekstreleri, kimopapain Serum Hastalığı III Antivenom,antilenfosit globulin, penisilin Ateş ?III, ?IV Penisilin, barbituratlar, fenitoin sodium, sulfonamidler, kinidin Vaskülit III, ?IV sulfonamidler, penisilin, allopurinol, iyotlar SLE ?III Hidralazin, prokainamid, isoniazid, fenitoin sodyum

24 ORGAN SİSTEMLERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA
SİSTEMİ TİP MUHTEMEL MEKANİZMA ÖRNEKLER HEMATOLOJİK Eozinofili ? Altın, karbamazepin Coomp’s pozitif Hematolojik anemi II Penisilin, fenasetin, metildopa, kinidin Trombositopeni Kinin, kinidin, sulfonamidler, heparin Nötropeni ?II Fenilbutazon, penisilin, antitroid ilaçlar Lenfadenopati Fenitoin sodyum

25 ORGAN SİSTEMLERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA
SİSTEMİ TİP MUHTEMEL MEKANİZMA ÖRNEKLER PULMONER Astım Nonimmünolojik Aspirin, indometasin, timolol, propranolol Eozinofili ile birlikte Pulmoner infiltrasyonlar ? Penisilinler, sulfonamidler, kromolin sodyum, karbomazepin Pulmoner ödem Opiyatlar, hidroklorotiazid Diğer ?IV Nitrofurantoin, altın

26 ORGAN SİSTEMLERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA
SİSTEMİ TİP MUHTEMEL MEKANİZMA ÖRNEKLER HEPATİK Akut hepatit ?IV Halothan, isoniazid, metildopa Kolestatik sarılık ? Fenotiazinler Kronik aktif hepatit Metildopa, nitrofurantoin RENAL Akut interstisyel nefrit ?II, ?IV Penisilin, metisilin, NSAİD Kronik interstisyel nefrit Analjezikler(aspirin, fenasetin) Nefrotik sendrom Trimetadion, parametadion, altın

27 ORGAN SİSTEMLERİNE GÖRE SINIFLANDIRMA
SİSTEMİ TİP MUHTEMEL MEKANİZMA ÖRNEKLER KARDİYAK Miyokardit ? Metildopa, sulfonamidler, penisilin NÖROLOJİK Ensefalomiyelit ?IV Canlı virüs aşıları, Miyestenik sendrom II Penisilamin

28 ALERJİK İLAÇ REAKSİYONLARININ TANISI
KLİNİK VERİ YADA HİKAYE Hasta tarafından kullanılan tüm ilaçlar belirlenir ve bunlar zararsız gözüksede yada daha önceden kullanılmış olsa da şüphelenmek gerekir. Semptomlar ve ilaç alımı arasındaki zamansal ilişki belirlenir. Anaflaktik tip reaksiyonlar haricinde semptomların ortaya çıkması için gereken zaman genellikle 7-10 gündür. Veriliş şekli, tedavi süresi ve daha önceki ilaç kullanımı belirlenir. Alerjik ilaç reaksiyonlarının sıklığı; ilacın aralıklı, tekrarlayan, yüksek doz parenteral uygulanması ile artar. Klinik belirtilerin detaylı bir hikayesi elde edilir ve ilaç alerjilerinin farklı formları ile karşılaştırılır. İlacın kesilmesi ile semptomların azalması hikayesi o ilaca karşı alerjiyi destekler.Bununla birlikte depot ilaçların yada uzun yarı-ömürlü ilaçların semptomları devam edebilir.

29 İLAÇ ALERJİSİNDE İMMÜNOLOJİK TESTLER
İlaç alerjisini doğrulamak için, ilaca yada onun metabolitine karşı oluşan immünolojik reaksiyonun kanıtlanması gerekir. Çoğu ilaçlar genelikle basit kimyasallardır ( moleküler ağırlığı yaklaşık 1000 dalton) ve immünojenik değillerdir ve immünolojik cevap oluşturmak için bir taşıyıcı protein ile kompleks yapması gerekir.

30 İLAÇ ALERJİSİNDE İMMÜNOLOJİK TESTLER
DERİ TESTLERİ 1. Erken tip deri destleri: Mast hücrelerinde mediatör salınımı ile gerçekleşir. Bu mediatör salınımı IgE antikor köprü reaksiyonuna bağlıdır ve deri testi materyali molekül başına en az iki antijenik determinant gerektirir.Eğer ilaç direkt histamin salınımına (kodein gibi) neden oluyorsa bu tip deri testlerinde yanlış pozitif reaksiyon oluşabilir. Güvenilir deri testi materyali olan tek basit ilaç, penisilindir. Toksoidler, antiserumlar, insülin, ACTH ve yumurta-protein aşıları gibi yüksek moleküler ağırlıklı maddeler erken tip deri testleri materyali olarak kullanmak için yeterince antijeniktir. 2. Gecikmiş tip deri testleri: Pozitif olması önceki lenfosit sensitizasyonunu gösterir. Bazı bireysel vakalarda lokal anestezikler, ampisilin ve kortikosteroidlere karşı oluşan geç reaksiyonlar ile gecikmiş tip deri testlerinin kolere olduğu rapor edilmiştir. Bununla beraber gecikmiş tip deri testlerinin, ilaç alerjisi olan bir çok klinik durumda yararlı bir diagnostik özelliği yoktur. 3. Patch testleri: Topikal olarak uygulanan ilaçlarda görülen kontakt duyarlılığın tanısında kullanılır.

31 İLAÇ ALERJİSİNDE İMMÜNOLOJİK TESTLER
İN VİTRO TESTLER Erken tip hipersensitivite için; in vitro testler ile (RAST gibi) total serum IgE seviyeleri ve spesifik IgE seviyeleri ölçülür. Ek olarak bazofillerden yada mast hücrelerinden salınan histaminde ölçülür. IgG ve IgM antikorları için in vitro testler hematolojik reaksiyonlarda oluşabilen sitotoksik durumlarda kullanılabilir. Sensitize lenfositler için olan testler : lenfosit transformasyon testi ile yada sitokin üretimi ile ölçüm yapılır. Lenfosit transformasyon testinde periferik kan lenfositleri bir antijen ile (örneğin ilaç) kültüre edilir. Lenfositler transformasyon yada blastogenez geçirirlerse pozitif reaksiyon oluşmuş demektir. Makrofaj migrasyon inhibisyon faktörü gibi sitokin üretiminin gösterilmesi lenfosit sensitasyonunu gösteren daha spesifik bir indikatördür.

32 ALERJİK İLAÇ REAKSİYONLARININ ÖNLENMESİ VE DAHA ÖNCEDEN REAKSİYON HİKAYESİ OLAN HASTAYA YAKLAŞIM
İlaç reaksiyonlarından dolayı olan morbidite ve mortaliteyi minimalize etmenin en etkili yolu önlemdir. Önlemin iki prensibi vardır. Kesin medikal endikasyon olmadıkça, ilaç reaksiyonu oluşturabilecek muhtemel ilaçların kullanılmasından sakınmak. Dikkatli bir ilaç hikayesi alarak; daha önceden reaksiyon oluşturduğu bilinen ilaçları ve bu ilaçlarla çapraz reaksiyon oluşturabilecek ilaçları kullanmamak ÖNCEKİ REAKSİYONLARIN SINIFLANDIRMASI A)İlaçla ilgisiz reaksiyonlar: Eğer aynı psikojenik veya raslantısal faktörler mevcutsa oluşur. B) Doza bağımlı etkiler: Normal kişilerde eğer aynı dozlar kullanılırsa oluşur. Dozun azaltılmasıyla önlenir.

33 C)İmmünolojik reaksiyonlar: Duyarlı kişilerde ilacın tekrar uygulanması ile oluşur. Tekrar uygulamalarda ciddiyeti artar ve ölümcül olabilir. 1. Erken tip immünolojik reaksiyon: Potansiyel olarak hızlı şekilde ölümcül olabilir. Dikkatli olunmalıdır. a) Geçmişteki anaflaksi, ürtiker yada anjiyoödem hikayesi riski arttırır. Tek başına makülopapüler döküntü hikayesi erken tip reaksiyon riskini arttırmayabilir. b) İncremental challenge testi: Daha önceden ilaç kullanım sonrası muhtemel immün reaksiyon hikayesi olan hastalarda, ilaç kullanılması gerektiğinde en uygun yaklaşım ilaçla çapraz reaksiyon göstermeyen bir başka ilacın kullanılmasıdır. Eğer bu mümkün değil ise o spesifik ilaç kullanılması gerekli ise incremental challenge test önerilir. Bu teknik ile başlangıçta ilacın düşük dozları kullanılır, daha sonra terapotik doza ulaşıncaya kadar ilacın dozu arttırılır. Bu test hastane ortamında, anaflaksi tedavisi yapılabilecek ortam sağlandıktan sonra yapılmalıdır.

34 c) Desensitizasyon: Eğer İncremental challenge test esnasında erken tip reaksiyon oluşursa o ilaçla tedavi kararından vazgeçilmelidir. Bununla beraber bazı ender yaşamı tehdit eden durumlarda o ilaçla tedavi gerekebilir. Böyle bir durumda desensitizasyon uygulanır. Eğer minimal yada orta derece lokal reaksiyon oluşmuşsa aynı dozlar tekrarlanır daha sonra dikkatlice arttırılır. Eğer büyük lokal reaksiyonlar yada sistemik semptomlar oluşmuşsa önce dozaj azaltılır sonra ufak miktarlarda arttırılır. Aynı dönemde oluşabilen anaflaktik belirtiler de tedavi edilir. 2. Erken tip olmayan immünolojik reaksiyonlar: Tip II, Tip III, Tip IV reaksiyonlarının geliştiği hastalarda genel olarak ilacın tekrar uygulanması kontraendikedir. Çünkü herhangi bir desensitizasyon metodu rapor edilmemiştir. Bununla beraber ilaca olan duyarlılık uzun süreli olmayabilir. Eğer ilacın kesinlikle kullanılması gerekiyorsa incremental challenge test uygulanabilir.

35 İLAÇ REAKSİYONLARININ TEDAVİSİ
1.En önemli tedavi şekli: sorumlu ilacın kesilmesidir. Eğer hasta birden fazla ilaç almış ise ve neden olan ilaç tam olarak belirlenemediyse reaksiyona neden olma ihtimali yüksek olan ilaçlar ve hasta için hayati olmayan ilaçlar kesilir. 2. Semptomatik tedavi: a) Anafilaksi, ürtiker, astım yada kontakt dermatitin tedavisi (diğer nedenlerden dolayı oluştuğundaki gibi) b) Kortikosteroidler ve antihistaminikler. Serum hastalığında aspirin ve antihistaminikler genellikle yeterlidir fakat kortikosteroidlerde gerekebilir. Makülopapüler döküntü ve kaşıntıda lokal tedavi genellikle yeterlidir fakat ek olarak oral antihistaminiklerin kullanılması yararlı olabilir. Eksfoliyatif dermatitte kortikosteroidler mutlaka kullanılmalıdır. Kortikosteroidler ayrıca vaskülitik, hepatik, renal, pulmoner reaksiyonlardada yararlıdır.

36 İLAÇ REAKSİYONLARI & İMMÜNOLOJİK SINIFLAMA & TANI & TEDAVİ
TİP İmmün Reaktanlar Klinik Reaksiyon Örnekleri Potansiyel İmmünolojik Testler Majör Farmakolojik Tedavi I: Anafilaktik Reaginik antikorlar, Primer olarak Ig E Anafilaksi Ürtiker Anjiyoödem Erken deri destleri (20 dak) RAST Epinefrin, antihistaminikler II: Sitotoksik Hücre yüzey antijenlerine karşı Ig G yada Ig M antikorları; komplemanlar Hematolojik Nefrit İn vitro olarak antikorun gösterilmesi Kortikosteroidler III:İmmün Kompleks İmmün kompleksler; komplemanlar Serum hastalığı SLE sendromu Vaskülit Geç(Arthus) deri testi (6-8 saat), Dokuya fiske yada dolaşan immün komplekslerin gösterilmesi, Spesifik antikorların gösterilmesi IV: Hücre aracılı Lenfositler Kontakt dermatit, Organ hasarı Geç tip deri testi (24-48 saat) İn vitro teknikler

37 İLAÇ ALERJİSİNDE ÖZEL DURUMLAR
PENİSİLİN ALERJİSİ İNSİDANS: Penisilin ve diğer beta-laktam antibiyotikler (örn. Sefalosporinler) ilaç nedenli hipersensitivitenin en sık nedenidir. Penisiline karşı oluşan alerjik reaksiyon sıklığı %0.75 ile % 8 arasındadır ve sistemik anafilaksi oranı %0.01’dir yaşları arası en riskli gruptur.

38 PENİSİLİN ALERJİSİ REAKSİYON TİPLERİ: 1.Başlama zamanına göre:
Erken tip reaksiyonlar: 30 dakika içerisinde başlayan ürtiker ve anaflaksi oluşur. Bu reaksiyonlar daha önce sensitize olmuş bireylerde IgE aracılığıyla olur. Hızlanmış reaksiyonlar: IgE aracılığı ile 2-72 saat içerisinde oluşan ürtiker, kaşıntı,wheezing yada laringeal ödemdir. Geç reaksiyonlar: 72 saat sonra oluşur ve en yaygın tiptir. Döküntüler, ürtiker, artralji yada ateş görülür. 2. İmmünopatolojik mekanizmaya göre: Genellikle immün kompleks aracılığı ile oluşur. 3. Daha nadir reaksiyonlar: Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz,akut intertisyel nefrit, sistemik vaskülit, hemolitik anemi, granülostopeni ve nörit.

39 Penisilin döküntüsü

40 Stevens- Johnson Sendromu

41 Toksik epidermal nekroliz

42 PENİSİLİN ALERJİSİ C) ANTİJENİK DETERMİNANTLAR:
Penisilin düşük moleküler ağırlıklı olduğu için immünolojik olabilmesi için taşıyıcı proteinlere bağlı olması gerekir. Bağlı olan penisilinin %95’i benzilpenisilloyl şeklindedir ve majör antijenik determinanttır. Geri kalan %5 bağlı kısım benzilpenisilin, benzilpenisiloat, benzilpeniloat olarak minör antijenik determinantları oluşturur ve immünolojik olarak çok önemi yoktur. Erken tip alerjik reaksiyonlardan minör, hızlanmış ve geç reaksiyonlardan daha çok majör determinantlar sorumludur. D) TANISAL YAKLAŞIM: Detaylı hikaye alınır. Deri testleri: Epikütanöz test (prick testi) olarak başlanır ve gerekirse daha fazla miktarda ilacın (majör ve minör antijenik determinantların) verilebildiği intradermal olarak tamamlanır. 5mm veya daha büyük çapaki bir eritem pozitif olduğunu gösterir. E) POZİTİF DERİ TESTLİ HASTALARA YAKLAŞIM 1.Başka bir antibiyotik kullanılır. 2. Sefalosporinler, monobaktamlar ve karbapenemler ile penisilin arasında çapraz reaksiyon bulunmaktadır. 3. Bazı nadir klinik durumlarda alternatif antibiyotik yok ise desensitizasyon uygulanarak penisilin verilebilir.

43 ASPİRİN DUYARLILIĞI Asetilsalisilik asit 100 yıldan uzun süredir kullanılmaktadır. İlaç reaksiyonlarında penisilinlerden sonra 2. sırada yer alır. Aspirinin alerjik olmayan reaksiyonları arasında salisilat aşırı kullanımına bağlı olarak; nefrotoksisite, G6PD eksikliğinde; hemolitik anemi, normal olmayan platelet fonksiyonu, GİS toksisitesi, hepatit ve kemik iliği süpresyonu sayılabilir. Aspirin alımından sonra 2-3 saat içerisinde üç çeşit alerjik reaksiyon oluşur: aspirin duyarlı astım/rinit, ürtiker/anjioödem ve anaflaktik reaksiyonlar. İlk ikisi en sık karşılaşılandır. Aspirin Duyarlı Astım Prevalans: Astmatikler arasında aspirin nedenli astım prevalansı hikayeye dayanılarak %2-6, oral challenge ile %8-34’tür. Nazal polip ve sinüziti olanlarda bu oran %35-40’a yükselir. Patojenez: Patojenez ve immünolojik mekanizma halen tam olarak bilinmemektedir.En kabul gören hipotez araşidonik asit metabolitleri arasında oluşan dengesizliktir. COX enzim inhibisyonu ile prostaglandin sentezi inhibe olur. Prostaglandin E (bronkodilatör) , Prostaglandin F (bronkokonstriktör) arasında oluşan dengesizlik ve de COX yolun inhibisyonu ile lipooksijenaz yolunda olası bir artış ve sonucunda LT C, D, E (bronkospazm yaparlar) duyarlı kişilerde astıma neden olabilmektedir.

44 ASPİRİN DUYARLILIĞI Klinik prezentasyon:
Pereniyal rinit, nazal polipler, pürülan sinüzit, periferik eozinifili ve çeşitli aralıklarla gelişen astım. Tanı: Hikaye ve fizik muayene Laboratuvar ve radyografik çalışmalar Oral challenge Tedavi: Hasta tüm aspirin içeren ilaçlardan ve prostoglandin sentezi inhibisyonu yaparak antienflamatuar etki gösteren ilaçlardan uzak durmalıdır. Hasta Tartrazin’den ( yemek ve ilaç boyar maddesi) uzak durmalıdır.Çünkü %50 reaksiyon riski mevcuttur. Rinit, sinüzit, nazal polipler ve astımın agresif medikal tedavisi yapılmalıdır. İnhale yada sistemik kortikosteroidler sıklıkla kullanılır. Polipler için gereğinde cerrahiye başvurulur. Aspirin desensitizasyonunun potansiyel terapotik yararı halen araştırılmaktadır

45 LOKAL ANESTEZİKLER Lokal anestezik maddelerde yan etkiler sıklıkla oluşmasına rağmen alerji nedenli yan etki çok çok nadirdir. Genellikle duyarlı hastalarda ‘kain’ alerjisi mevcuttur. Benzokain, Tetrakain, Prokain, Butakain..

46 GENEL ANESTEZİ ESNASINDAKİ ANAFLAKTİK REAKSİYONLAR
Genel anestezi ile yapılan operasyonda 1 anafilaktik reaksiyon oluşur ve bunların % 4-6’ sı ölümcüldür. Genellikle indüksiyon maddeleri veya kas gevşeticiler sorumludur. Fakat son yıllarda özellikle spina bifidalı yada konjenital ürolojik bozuklukları olan çocuklarda lateks sensitivitesinin önemi vurgulanmaktadır.En sık oluşan klinik bulgular ; kutanöz belirtiler (eritem, ürtiker yada anjioödem), hipotansiyon, bronkospazm, ve abdominal semptomlardır. Patojenez: Direkt histamin salınımına neden olarak veya IgE aracılı mekanizma ile. Tanı: Deri tesleri en sık baş vurulan yöntemdir. Son yıllarda RIA ile spesifik serum IgE bakılmaya başlanmıştır. Hastaya Yaklaşım: Oluşan anafilaktoid reaksiyon tedavi edilir Mümkümse farklı bir anesteziye geçilir ( inhale, lokal, spinal) Deri tesleri yapılır yada in vitro spesifik Ig E bakılır Gereğinde anestezi öncesi hastaya antihistamink ve kortikosteroid verilir

47 RADYOGRAFİK KONTRAST MADDE
Klinik Özellikler: Kontrast madde verilen hastaların % 5-8 inde reaksiyonlar oluşur.% 0,1 inde ciddi reaksiyonlar oluşur ve prosedürden 1 inde fatal seyreder. REAKSİYON TİPİ ANAFLAKTOİD KARDİOPULMONER ÇEŞİTLİ MİNÖR Sınırlı ürtiker, kaşıntı Konjunktivit, rinit EKG değişiklikleri Bulantı, kusma, yüz kızarması, kol ağrısı, baş ağrısı, parotiste şişlik, aşırı terleme MAJÖR Genel ürtiker, angioödem, bronkospazm, şok Şok, pulmoner ödem, göğüs ağrısı, kardiak aritmiler, kardiopulmoner arrest Konvulsiyon, akut renal yetmezlik EN SIK GÖRÜLEN Ürtiker Bulantı , kusma MUHTEMEL FATAL Şok, bronkospazm, larengeal ödem Şok, pulmoner ödem, kardiak aritmi yada arrest Konvulsiyon, renal yetmezlik

48 Kontrast Madde Reaksiyonlarında Risk Faktörleri
REAKSİYON TİPİ RİSK FAKTÖRLERİ Kardiopulmoner 50 yaş üstü Daha önceden olan kalp hastalığı Akut Renal Yetmezlik Daha önceden olan renal yetmezlik İleri yaş ,DM, Myelom, HT, dehidratasyon, hiperürisemi Hafif yada Orta Şiddette Anafilaktoid Reaksiyon Alerji / astım hikayesi Kontrast madde nedeniyle daha önceden geçirilmiş anafilaktoid reaksiyon

49 RADYOGRAFİK KONTRAST MADDE
Etyoloji: Her ne kadar Ig E aracılı reaksiyolara benzese de immünolojik olmadığı düşünülmektedir. Önlemler: Risk faktörü olan kişilerde US gibi alternatif teknikler kullanmak Hastayı iyi hidrate etmek Renal fonksiyonlara bakmak Kardiak problemi olanlarda sodyum tuzu olan kontrast maddeleri kullanmamak ve EKG çekmek Riskli hastalarda antihistaminikler ve kortikosteroidler kullanmak Tedavi: Klinik bulguların tedavisi

50 İNSULİN ALERJİSİ VE REZİSTANS
KLİNİK ÖZELLİKLER: İNSULİN ALERJİSİ: İnsulin kullanan hastaların % 5-10’da görülür. Lokal ve sistemik reaksiyonlar olarak ikiye ayrılır. Lokal reaksiyonlar: Şişlik, kaşıntı ve ağrı oluşabilir ve enjeksiyondan 1 saat sonra hafifler. Genellikle insulin tedavisinin başlanmasından 2 hafta sonra ortaya çıkar ve haftalar içerisinde kendiliğinden iyileşir. Sistemik reaksiyonlar: Nadirdir. En sık görülen klinik bulgusu generalize ürtikerdir fakat anafilaksinin diğer özellikleri de olabilir.

51 ETİOLOJİ İNSULİN REZİSTANSI
İmmünolojik yada non-immünolojik olabilir. Nonimmünolojik rezistans obesite, ketoasidoz, endokrin hastalıklar, yada enfeksiyonlar ile ilgili olabilir.İmmünolojik rezistans çok nadirdir. İnsulin tedavisinin ilk yılında en sık görülür, birkaç hafta içerisinde gelişir, genellikle geçicidir, birkaç gün yada birkaç ay sürebilir. ETİOLOJİ İnsulin alerjisi ve immünolojik insulin rezistansı, klasik antijen-antikor reksiyonuna benzemektedir. Neden olan antijen insulin dışı bir protein yada protein olmayan bir komponent olabilir(protamin yada çinko gibi). Bununla beraber insulin alerjisi olan hastalardaki insan insuline karsı olan dermal reaksiyonlar ve yüksek derecede saflaştırılmış insuline karşı olan sistemik reaksiyonlar desteklemektedir ki çoğu reaksiyon insulinin direkt kendi molekülü ile yada yüksek moleküler ağırlıklı polimerleri ile ilgilidir. Ticari olarak uygun insulinler sığır ve domuz insulini karısımları olabilir buna rağmen sadece sığır , sadece domuz yada sentetik insan insulinleri daha yaygın olarak kullanılmaktadır. İnsan insulini hayvan insulinlerinden daha az immünolojik gözükmektedir ve domuz insulini de sığır insulininden daha az immünolojiktir. Buna rağmen bazı hastaların deri testlerinde insan insulini domuz insulininden daha fazla titrasyona sebep olabilmektedir.

52 ETİOLOJİ İmmünalojik insulin reaksiyonlarında yer alan antikor, reaksiyon tipine bağımlıdır. Spesifik IgE antikoru generalize alerjik reaksiyonlardan ve muhtemelen erken tip lokal reaksiyonlardan ve de belirli bir takım geç dönem(enjeksiyondan 2-6 saat sonra) reaksiyonlardan sorumludur. Spesifik IgG antikorları immünolojik insulin rezistansına neden olur ve IgG aracılı Arthus-tip reaksiyonu da enjeksiyondan 4-12 saat sonra belirgin olan bir takım geç dönem reaksiyonlardan sorumludur. IgG-blokaj antikorunun gelişmesi ise birçok gelip geçici karakterdeki lokal reaksiyonlardan ve insulin alerjisine desensitize olmuş hastalardaki uzun dönem toleransının sağlanmasından sorumlu olabilir. Son olarak , enjeksiyondan 8-24 saat sonra belirgin hale gelen belirli bir takım lokal reaksiyonlar insulinin kendisine yada çinkoya karşı oluşan geçikmiş tip hipersensitivite nedeniyle olabilir.

53 İNSULİN ALERJİSİNE YAKLAŞIM
Lokal reaksiyonlar hafif ve gelip geçicidir, müdahele gerektirmez. Problemli ve uzun süreli reaksiyonlar için Antihistaminik verilir. Reaksiyon geçene kadar insulin dozu bölünür ve farklı bölgelere yapılır. Geleneksel domuz insulini saflaştırılmış domuz insulinine yada çinkosuz sentetik insan insulinine geçilmelidir. Lokal reaksiyonların şiddetinde artış olması sistemik reaksiyonların başlangıcı açısından dikkatli gözlem yapılmasını gerektirir. İnsuline bağımlı hastalarda lokal reaksiyonlardan dolayı insulinin kesilmesi, hem diabetin optimal kontrolü açısından hem de insülin tekrar başlandığında sistemik reaksiyon oluşma şansının artacağından dolayı tavsiye edilmez.

54 İnsüline karşı oluşan sistemik reaksiyonlar anaflaksi gibi tedavi edilir.
Alerjik reaksiyonun ilk saatinde hasta değerlendirilmiş ise ve insülin almaya devam ediyorsa İnsülin tedavisi kesilmez. Hastahane ortamında hasta gözlem altında tutulur ve orijinal insülin dozu bire üç yada bire dört azaltılır. İlerleyen günlerde doz teropatik doza ulaşıncaya kadar düzenli olarak arttırılır. Eğer insülin tedavisi 48 saatten fazla kesilmiş ise insülin deri testleri ve desensitizasyon gerekmektedir. İnsülin deri testi ile hasta için en az reaktif insülin seviyesi ve de duyarlılık derecesi bulunur.Regüler insülin dilüe edilerek seri halde intradermal testler pozitif reaksiyon oluncaya kadar yapılır. En az reaktif insülin konsantrasyonu ile desensitizasyona başlanır.

55 İMMÜNOLOJİK İNSULİN REZİSTANSINA YAKLAŞIM
Hasta hemen hospitalize edilir ve insülin ihtiyacı karşılanır. Eğer immünolojik insülin direnci birkaç günden fazla sürmüşse saflaştırılmış domuz yada sentetik insan insülinine geçiş gerekli olan tedaviyi sağlayabilir.Diğer hastalarda daha konsantre yada sulfatlı insulin preparatları başarılı olabilir. Kontrol altında olmayan diyabetlilerde yada insülin ihtiyacının arttığı komplike insülin rezistansında kortikosteroid başlanabilir.Fakat insülin gereksinimi hızlı bir şekilde düşeceğinden hipoglisemi için dikkatli olunmalıdır.

56 KAYNAKLAR Lawlor GJ Jr, Fischer TJ, Adelman DC. Manual of Allergy and Immunology, 3rd ed.New York:Little Brown Company,1995.