Endometrial Hiperplazi Yönetimi

... konulu sunumlar: "Endometrial Hiperplazi Yönetimi"— Sunum transkripti:

1 Endometrial Hiperplazi Yönetimi
Dr. Tayfun GÜNGÖR Sağlık Bilimleri Üniversitesi Zekai Tahir Burak SUAM

2 Endometriyal Hiperplazi (EH)
Büyüklük ve şekilleri farklı glandların gland/stroma oranını artıracak şekilde anormal proliferasyonudur Gland/stroma >%50

3 Tanı zorlukları Menstruel siklusta aşırı değişkenlik
Yaş ve hormon seviyesinden etkilenir Otonom proliferasyon alanları ve fizyolojik değişiklikler Değişik alanlarda farklı görüntüler

4 EH ayırıcı tanı Polip Kistik atrofi Kronik nonspesifik endometrit
Normal proliferasyon Anovulatuar proliferasyon

5 Epidemiyoloji 50‐54 yaş  en sık <30 yaş nadir atipisiz EH
atipili EH

6 İnsidans Gerçek sıklığı bilinmiyor AUK’da sıklığı %1,5
Avrupa’da /yıl yeni vaka Asemptomatik hastaları taramak için uygun yöntem yok

7 EH Risk Faktörleri Menopozda hormon tedavisi (Karşılanmamış östrojenli) Anovulasyon Obezite Östrojen salgılayan tümörler Tamoksifen tedavisi Diabet Nulliparite

8 EH Koruyucu Faktörleri
Multiparite Normal BMI Kombine oral kontraseptif kullanımı Progesteron tedavisi 49 yaşından önce menopoz

9 Endometrial hiperplazide patogenez
Karşılanmamış östrojen Sitolojik atipi negatif Düzensiz proliferatif endometrium Benign Hiperplazi Sitolojik atipi pozitif Endometrial intraepitelyal Neoplazi (EİN) Endometroid adenokanser Mutter

10 Kansere İlerleme Riski
Endometrial hiperplazi Endometrium Ca ile birlikte bulunabilir. (%37) Endometrium Ca’ya ilerleyebilir. İleri Yaş Obezite DM Kompleks Hiperplazi Risk Artışı Hiperplazi Tipi 4 yıl 9 yıl 19 yıl Atipisiz %1,2 %1,9 %4,6 Atipili %8,2 %12,4 %27,5

11 EH açısından değerlendirilmesi gereken grup
>40 yaş AUK <40 yaş AUK ve Hiperestrojenik durum (Anovulasyon, obezite, DM, PKOS) Medikal tedaviye yanıtsız her tür AUK Karşılanmamış postmenopozal ERT PAP Smear’da Atipik glandüler hücre >40 yaş smearde Endometrial hücre varlığı Herediter non-polipozis kolorektal kanseri olan hastalar

12 Etyoloji Anovulatuar siklus Endojen aşırı estrojen üretimi
Adolesan PCOS Perimenopoz Endojen aşırı estrojen üretimi Seks kord stromal tümörler Konjenital Adrenal Hiperplazi Obezite Eksojen estrojen kullanımı Tmx

13 Tamoksifen  endometrial patoloji: %67 endometrial polip: %11
endometrial hiper: basit %12 komplex: %3 endometrium Ca: %2 sarkom karsinosarkom

14

15 Klinik AUK Kramp tarzında ağrı Over tm leri ile birlikte olabilir

16 Tanı Servikal sitoloji Endometriyal sitoloji Ultrasonografi
Histeroskopi Biyopsi

17 Tanı USG İki boyutlu; Premenopoz dönemde daha az yardımcı
EH olgularında ortalama 16.2 mm (1.4‐73) End. Ca olgularında ortalama 18.7 mm (5‐90) Postmenopozal dönemde negatif prediktif değeri daha yüksek Endomet. < 4mm, kanser olgusu nadir (asemptomatik olgularda yeterli veri yok) 3D doppler; intratümöral ve sub endotelyal kan akımı faydalı olabilir

18 Biyopsi Yöntemleri Endometrial Örnekleme Sensitivite D&C > %90
Aspirasyon biyopsi %90 Pipel biyopsi %83-97 Histereskopik Biyopsi %98 Novak %80-90 Vabra %95-98

19 Yeterli Örneklem Pipelle/suction ile %90 yeterli örnek alınabilir
Körlemesine yöntemlerde fokal patolojileri (örn polip) atlama riski daha yüksek Bu nedenle “benign” sonuçtan sonra persiste eden semptomlarda mutlaka tekrar örnekleme yapılmalı %4-22 arasındaki kanser olgusunda önceden inceleme yapılmıştır. Dijkhuizen FP, 2000 Trimble CL, 2012 Ronghe, 2010

20 Endometriyal Örneklem Yöntemleri
Pipelle/suction D&C Ayaktan Anestezi gerektirmez Dilatasyon gerekmez Uterin perforasyon riski az (% ) Daha kısa zaman Ucuz Yüksek spesifisite %98-10 End Ca için Postmenopozal sensitivite %99.6 Premenopozal sensitivite %91 Yatan Genellikle genel/Rejyonel A. Hemen daima dilatasyon Perforasyon riski yüksek (% ) Daha uzun zaman Maliyetli

21 D&C Tercih Edilen Durumlar
End Ca şüphesi yüksek hastada yetersiz pipel Herhangi bir hastada 2 kez yetersiz pipel Medikal tedavi verilecek hastalar (Fertilite koruyucu tedavi) Aşılamayan servikal stenoz Başka bir endikasyon ile HS/LS planlanan hastalar D&C Histereskopi ile kombine edilirse fokal hastalıkların atlanma riski azalır

22 Histeroskopi Diğer modalitelerden daha maliyetli, daha zahmetli
Endometriyal kavitenin görülmesi nedeniyle fokal patolojilerde sensitivite daha yüksek D&C için anestezi alması planlanan hastalara aynı seansta HS yapılması önerilir Histeroskopi, tek başına End Bx’ye göre hastaları daha çok tatmin ediyor!!!! Deckardt R,. 2002 Critchley HOD,. 2004

23 Biyopsi: Dikkat Eksojen progesteron kullanımı patolojik değerlendirmeyi etkileyebilir Biyopsiler tedavisiz dönemde ya da kesildikten 2-4 hafta sonra alınmalıdır (çekilme kanamasından sonra)

24 WHO 1994 Basit atipisiz (%1) Kompleks atipisiz (%3) Basit atipili (%8)
En yaygın kullanılan sınıflama. Endometriyal karsinomaya progresyon için uyumlu. Basit atipisiz (%1) Kompleks atipisiz (%3) Basit atipili (%8) Kompleks atipili (%29) Kurman , Cancer, 1985

25 WHO 94 kısıtlılıkları EH sınıfları arasında sıralı progresyon yoktur
Subjektif, intra ve interobserver varyasyonlar Tekrarlanabilirliği düşük Eş zamanlı kanser atlanabilir Endometriyal karsinogenez ile uyumlu değil

26 Endometrial Hiperplazi Sınıflamaları
Basit Atipili Kompleks Atipili 1994 Basit Kompleks WHO Hiperplazi Hiperplazi Hiperplazi Hiperplazi Revize Sınıflama Basit Kompleks Hiperplazi Hiperplazi Kompleks Atipili Hiperplazi 2000 Yeni Sınıflama Endometrial İntraepiteliyal Neoplazi Hiperplazi

27 Sınıflama: EIN sistemi
Terim Topografi Fonksiyonel kategori Tedavi EH (benign) Fokal E2 etkisi Hormonal EIN Fokal-diffüz Prekanser Hormonal-cerrahi Adenoca Kanser Cerrahi

28 EIN Klonal Kökeni

29 EIN sistemine göre EH’lerde farklı yaklaşım gerektiren iki kategori
Anormal hormonal uyarıya diffüz yanıt veren NORMAL POLİKLONAL endometriyum. EH (benign EH) Artmış adenokanser riski ile ilişkili olan ve fokal gelişen MONOKLONAL lezyon EIN

30 D=0,6229+(0,0439xVPS)-[3,9934xln(SDSNA)]- (0,1592xOSD)
D skoru D=0,6229+(0,0439xVPS)-[3,9934xln(SDSNA)]- (0,1592xOSD) VPS = Volume percentage stroma Gland ve stroma oranı %55’in altı anormal olup glandlar artmıştır OSD = Outer surface density Glandların dallanma derecesini gösterir SDSNA = Standard deviation of shortest nuclear axis Nükleer varyasyon

31 D skoru D-skoru; (-4, +4) Sensitivite ve NPV %100
≥1 Benign EH (düşük Ca riski) <1  EIN (yüksek Ca riski) Sensitivite ve NPV %100 Bu skorlama klonalite analizi ile de oldukça paralel sonuçlar verir. D-skoru ≥1  %5 monoklonal D-skoru <1  %75 monoklonal

32 EIN tanı kriterleri: objektif kriterler
Yorum D skoru <1 ise EIN, >1 ise EH Boyut Max lineer çap >1 mm Taklit eden lezyon ekartasyonu Sekretuar, polip, rejenerasyon Kanser ekartasyonu Solid alan, kribriform büyüme Mutter GL, 2007

33 EIN tanı kriterleri: subjektif kriterler
Yorum Yapı Gland>stroma VPS<%55 Sitoloji Diğer endometrium ile sitolojik farklılık Boyut Max lineer çap>1 mm Taklit eden lezyon ekartasyonu Sekretuar, polip, rejenerasyon Kanser ekartasyonu Solid alan, kribriform büyüme

34 EH tedavisi: Nasıl? Tedaviyi etkileyen faktörler
Hiperplazi tipi, atipi varlığı Fertilite arzusu Yaş Genel sağlık durumu ve komorbidite Eşlik eden durumlar: Obezite, Anovulasyon, Genetik Risk Hasta tercihi

35 Reçete edilmemiş E2

36 Tedavi seçenekleri Gözlem Medikal Tek ajan Kombine Cerrahi

37 Tedavi Seçenekleri -GÖZLEM
Atipisiz hiperplazide denenebilir 6-12 ayda bir kontrol usg ve bx Spontan regresyon ilk bir yılda en sık Regresyon (%) Basit EH Basit atipili EH 79 Kompleks EH 94 Kompleks atipili EH 55 Orba A, 2008

38 Medikal tedavi Progestinler OKS Ovulasyon İndüksiyonu LNG RIA
Düşük doz Yüksek doz OKS Ovulasyon İndüksiyonu LNG RIA Danazol RIA Danazol Aromataz İnhibitörleri Anastrozol (arimidex) 1 mg Letrozol (femara) 2,5 mg GnRH analogları (Triptorelin) 3,75 mg/ay Mifepriston (RU 486) Tmx Metformin

39 Medikal tedavi: Progestinler
Düşük doz (her ay gün) MPA mg/gün Noretindron asetat 5 mg/gün Mikronize progesteron 200 mg/gün Megestrol asetat mg/gün Yüksek doz (her ay 21 gün) MPA mg/gün Mikronize P mg/gün Megestrol asetat mg/gün

40 Progestinler: etki mekanizması
E ve P reseptörleri azalır 17BOHSD ve sulfotransferaz enzim aktivitesi artar E2-E1 dönüşümü Estrojenle uyarılan onkogenlerin transkripsiyonunun inhibisyonu Endometriumda mitoz azalır Santral etki ile LH azalır Androjenik etki Apoptoz Janne Medina TP 2005

41 Progestin tedavisi: etkinlik
İnvitro analizler, biyolojik ölçümler, klinik testler yapılabilir Yetersiz dozlar endometriumu baskılamazken yüksek dozlarda yan etkiler görülebilir Progesterona yanıt reseptörle ilgili değil Progesteron preparatının önemi yok Endometriumu tam sekretuar faza dönüştürecek dozun tespiti Kaufmann testi olarak bilinir

42 Progestin Tedavisi (MPA)
Siklik rejim (10 mg./gün) Gün 7 gün tedavi  %81 regresyon 10 gün tedavi  %98 regresyon 13 gün tedavi  %100 regresyon Gambrell RD, 1995

43 Progesteron Yan Etkiler
Düzensiz kanama Ödem DVT Depresyon Başağrısı Şişkinlik Meme Ca Riski Progestin Tipi ve Tedavi Şeması Değiştirilebilir

44 Progesteron Kontraendikasyonları
Tromboemboli Ağır Karaciğer yetmezliği Bilinenveya Şüphelenilen prog. Res. (+) meme Ca Nedeni bilinmeyen kanama Kanama Allerji

45 GÜNCEL PROGESTİN TEDAVİLERİ
KULLANIM YOLU ETKEN MADDE DOZ ORAL MPA Megestrol Norethinderon 5-10 mg/gün mg/gün 2,5-10 mg/gün İNTRAMUSKÜLER 150 mg/3 ayda VAJİNAL Progesteron jel Progesteron tablet %4 veya % mg/gün mg/gün İNTRAUTERİN Levonorgesterol 52 mg 5yılda yenileme Armstrong et all 2012

46 LNG içeren RİA Sistemik verilenden daha düşük dozda progesteron ile daha potent etki sağlanır Estrojen ve progesteron reseptörlerinde down regulasyon ile endometrial baskılama Daha iyi hasta uyumu 14 ve 20 mcg/gün salınım yapan tipleri var

47 LNG içeren RİA - atipisiz hiperplazi
İntrauterin sistem İzlem (ay) Basit atipisiz hiperplazi syısı Yanıt yüzdesi Scarselli, 1988 Nova-T® 2-16 24 24 (%100) Vereide, 2003 Levonova®/Mirena® 3 22 22 (%100) Wildemeersch, 2007 Femilis® or Fibroplant® 32 12 12 (%100) Haimovich, 2008 Mirena® 15 15 (%100) Varma, 2008 96 88 (%92) M. J. Buttini, 2009 79 20 20 (%100) 202 194 (%96)

48 LNG içeren RİA - atipili hiperplazi
İntrauterin sistem İzlem (ay) Atipili hiperplazi sayısı Yanıt (%) Scarselli, 1988 Nova-T® 12 3 3 (%100) Vereide, 2003 Levonova®/Mirena® 4 4 (%100) Wildemeersch, 2007 Femilis® or Fibroplant® 32 8 8 (%100) Bahamondes, 2003 Mirena® 9 1 1 (%100) Varma, 2008 24 6 (%66.7) Wheeler, 2007 6-24 5 5 (%100) Kresowik, 2008 3,6 0 (%0) Qi, 2008 6 2 2 (%100) M. J. Buttini, 2009

49 Oral Progesteron vs. Mirena
Hasta Regresyon Rekürrens LNG- IUD 209 92 8,4 Oral Progesteron 96 74 28,6 Gallos ,2010

50 Progesteron Tedavisi Takip
Atipisiz EH Atipili EH 3-6 ayda bir biyopsi Atipi gelişirse/persiste EH durumunda D&C Kompleks hiperplazide 2 yıl takip 3-6 ayda bir biyopsiler alınır. Atipi olgularında etki 9. ayda oluşur 2 kez üst üste negatif sonuç sonrası yıllık biyopsiye dönülür. 6-12 ay sonra atipi devam ederse LNG IUD ile oral P4 kombine edilebilir P4 dozu artırılabilir

51 Aromataz İnhibitörleri
Anastrozol (arimidex) 11 obez postmenopozal hasta 3-12 aylık tedavi protokolü 4 basit EH, 5 kompleks EH, 2 atipili EH SONUÇ: tüm hastalarda endometriyal incelme, atipili 2 hastada atrofi Agorostos 2005

52 Danazol Etinil testosteron izaksazol derivesi 400 mg/gün 3 ay
Postmenopozal atipisiz hastalar Persistans %17 Relaps %8,4

53 Tamoksifen 10-30 mg 6 ay Atipik formda %50
Non atipik formda %70 regresyon

54 Histerektomi Özellikle atipili olgularda tercih edilir
Subtotal histerektomi önerilmez. Morselasyon önerilmez. Atipili Endometrial hiperplazi olgularında kanser oranı % 17-62 Frozen patoloji imkanı olan yer tercih edilmeli ? Evreleme cerrahisi yapılabilen yerlerde tedavi yapılmalıdır ?

55 Atipisiz EH Histerektomi Endikasyonları
Atipi ortaya çıkarsa Bir yıl tedaviye rağmen düzelmezse (%11-13 Ca) Relaps olursa Kanama kontrol edilemezse Hasta takip ve tedaviyi kabul etmezse

56 Ooforektomi Postmenopoz: EVET Premenopoz:
Endometrium Ca %5 oranında overlere metastaz yapar. Akciğer Ca ve tüm nedenler bağlı ölümler Premenopoz: Senkron primer ya da metastatik hastalık postmenopozal döneme göre daha fazla Intraop frozen sonucuna göre karar verilir. 2. Operasyona bırakılabilir. Ca saptanırsa BSO ??? Salpenjektomi eklenmelidir.

57 Cerrahi tedavi Rezeksiyon&Ablasyon
D&C non-atipik <40 yaş 2 yıl takip ile regresyon %60 3 yıl takip ile progresyon %1 End ablasyon-rezeksiyon Non atipik<40 yaş %60 regresyon, %35 persistans, %5 progresyon Atipili hastalar uyumlu ise denenebilir 1-9 yıl takip ile 6/8 olgu amenore 2/8 olgu TAH Vilos 2002

58 ACOG ÖNERİLERİ (2015) EIN terminolojisi atipili endometrial hiperplazi terminolojisi yerine kullanılmalıdır. Doku örneklemesi için histereskopi ile örnekleme tercih edilmelidir (Gör ve yönet) Supraservikal histerektomi, morselasyon, endometrial ablasyon tedavi seçeneği olarak kabul edilmez.

59 ACOG ÖNERİLERİ (2015) Cerrahi için kontraendikayon durumunda sistemik ya da lokal progesteron tedavisi kanıtlanmamış ancak alternatif tedavi seçeneğidir. Cerrahisiz tedavide 3-6 ay aralıklarla endometrial örnekleme gereklidir (uygun sıklık kesin olarak bilinmemektedir. )

60 TEDAVİ Optimal tedavi süresi İzlem şekli ve
Endometrial örnekleme sıklığı Endometrial örnekleme metodu Örnekleme için Ofis prosedürü (pipel) D&C (LNG-IUD yerinde iken örnek alınabilir.) Data Yok Medikal Tedavi alan hastalarda endometrial bx. çekilme kanamasından 1-2 hafta sonra yapılmalıdır

61 SONUÇ Tanıda en iyi yöntem biyopsidir Yönetimde görüş birliği yoktur
Yönetimde en önemli faktör atipi varlığıdır Fertilite arzusu varsa yüksek doz P, kombine tedaviler uygulanabilir Premenopozal atipisiz EH tedavisi hormonaldir, HİSTEREKTOMİ ENDİKASYONU YOKTUR!

62

63 Teşekkürler