ART sikluslarında lüteal faz desteği

... konulu sunumlar: "ART sikluslarında lüteal faz desteği"— Sunum transkripti:

1 ART sikluslarında lüteal faz desteği
Prof. Dr. Ertan Adalı Balıkesir Üniversitesi Tıp Fakültesi 1

2 İmplantasyon için: gerekli Reseptif endometrium
Blastocyst aşamasında fonksiyonel olarak normal embryo Ve bu ikisi arasında sağlıklı bir dialog (hücresel/moleküler) gerekli İnsan implantasyonu: etkinliği düşük (%30) a (a) Miller:1980 Fetal loss after implantation. A prospective study. Lancet 2, 2

3 YÜT Olumsuz Sonuçların Muhtemel Nedenleri
Cevre Yaş Endokrin GENETİK Over stimulasyonu Kültür koşulları Sistem Medyum Gaz fazı Süre Kriyoprotektan Embriyo sayısı ve kalitesi Oosit IVF Zigot Embriyo Transfer ICSI Sperm Manüplasyon Ass hatching blastokist Çoğullar Kaybolan ikiz eşi Uterin etkenler Plasentasyon Maternal etkenler OA veya NOA GENETİK Y-Delesyonu Yaş Çevre Doğal olmayan seçim PVP enjeksiyonu , exo. DNA, medyum 3

4 Luteal faz neden önemli?
Spontan veya indüklenmiş sikluslarda implantasyonun gerçekleşmesi için normal bir luteal dönem fonksiyonel (reseptif) bir endometrium gerekli Normal bir luteal faz; normal bir hormonal çevre, korpus luteumdan yeterli progesteron sekresyonu yeterli bir endometrial sekretuar transformasyon ile karakterize Korpus luteum fonksiyonu LH’ya, LH sekresyonu da GnRH sekresyonuna bağımlıdır 4

5 IVF sikluslarında luteal faz
«implantasyon penceresi» Luteal fazda P ve E tarafından kontrol edimekte Defektif Endokrinolojisi farklı Endometrial davranış değişiyor 5 5

6 IVF sikluslarında luteal faz
Ovarian hiperstimülasyon Endometrial desenkronisazyon Erken luteal fazda endometrial hızlı ilerleme Mid-luteal fazda endometrial gecikme 6

7 7

8 8

9 LH sekresyonunun azalması
Multifoliküler gelişme suprafizyolojik serum P ve E2 seviyeleri Long-loop feed-back mekanizmaları LH sekresyonunun azalması Luteal faz defekti Prematür luteoliz Kısa luteal faz 9

10 IVF sikluslarında luteal faz
10

11 Sıklıkla kullanılan iki ovarian sitimülasyon protokolü
(Textbook of ART, 2nd Ed., 2004; Semin. Reprod. Med., 2002 ) 11

12 IVF de luteal faz defekti için öne sürülen teoriler
 OPU da granulosa hücre aspire edilmesi(P üretimi az)1  LH nın hCG nedeni ile suprese edilmiş olması 2  GnRH-a ve GnRH-ant. bağlı hipofiz supresyonu 3  Çok sayıda korpus luteumdan salınan suprafizyolojik steroid hormonları 3,4,5 LUTEAL DESTEK 1-van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, et al. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev 2011;(10):CD009154 2-Miyake A, Aono T, Kinugasa T, et al. Suppression of serum levels of luteinizing hormone by short- and long-loop negative feedback in ovariectomized women.J Endocrinol 1979;80(3):353–6. 3- Beckers NG, Macklon NS, Eijkemans MJ, et al. Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and GnRH antagonist cotreatment. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(9):4186–92. 4. Fauser BC, Devroey P. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and luteal phase consequences. Trends Endocrinol Metab 2003;14(5):236–42. 5-Fatemi HM. The luteal phase after 3 decades of IVF: what do we know? Reprod Biomed Online 2009;19:1–13. 12

13 13

14 14

15 hCG (5 RKÇ/746 kadın) - Plasebo veya tedavi verilmeyen guruba göre yüksek canlı doğum veya devam eden gebelik oranları ile ilişkisi olabilir ? (kanıt kalitesi çok düşük). - Ancak istatistiki farklılık çok anlamlı değil ve kanıtlar tartışmalı. 15

16 hCG: (5 RKÇ/746 kadın) 16

17 Lüteal faz desteği için hCG:
Sonuç: - Klinik gebelik ve düşük riski açısından da anlamlı farklılık olmaması - Ancak OHSS riskinde belirgin artış , - Uygun doz ve aralık konusunda belirisizliklerin olması, LFD' de ve ilk tercih olarak hCG önerilmemektedir. 17

18 Progesteron vs plasebo/tedavisiz (8 RKÇ/875 kadın)
- Klinik gebelik, canlı doğum ve devam eden gebelik oranları anlamlı (kanıt kalitesi kötü) - En fazla faydası GnRH agonisti olsun yada olmasın gonodotropinli sikuslarda, - OHSS riski için veri yok. Sonuç: Gn ile uyarılıp, hCG ile tetiklenen YÜT sikluslarında progesteron ile LPD plasebo/tedavi vermemeye göre gebelik oranı artmakta ve tedaviye eklenmesi önerilmektedir (Kötü-orta kalite kanıtlar) 18

19 Progesteron rejimleri (45 RKÇ/13,814 kadın)
19

20 Progesteron rejimleri
1- IM vs Oral: Oral alımda gebelik oranlarındaki düşüş anlamlı değil 2- IM vs Vajinal veya rektal: Benzer canlı doğum gebelik oranları DalPedro ve ark (2008) 3 kollu RKÇ, IM (50 mg/g) ile vajinal (90 mg ve 90 mgx2)- benzer gebelik ve doğum oranları 3- Vajinal veya Rektal vs Oral: benzer canlı doğum/ devam eden gebelik oranları Oral mikronize progesteron ve didrogesteronun kullanıldığı çalışmalar beraber değerlendirilmiş, Oral mikronize P, ilk hepatik geçiş etkisi, %10 civarında, endometrial sekretuar özellikleri oluşturması tam değil (Devroey P 1989 ) uyku hali, sersemlik, sedatif etkisi gibi yan etki oluşturan metabolitler (Ciampaglia 2015) Vajinal jel ile Didrogesteron (Tomic V 2015) kullanımı arasında benzer sonuçlar elde edilmiş. 4- Düşük doz vs yüksek doz vajinal jel (<100 mcg>) : benzer canlı doğum oranları. 20

21 Progesteron rejimleri
5- Kısa ve uzun kullanımı: 2x200 mg vajinal mikronize progesteron; hCG günü vs oosit toplanması günü vs ET günü; guruplar arasında fark yok. 6- Mikronize P vs Sentetik P: Canlı doğum arasında fark yok -- Oral didrogesteron vs vajinal P ile Klormodion asetat vs IM P.(Chakravarty 2005, Iwase 2008) 7- Vajinal halka (MILPROSA) vs Vajinal jel: Canlı doğum arasında fark yok (Stadtmauer L 2013) Vajinal halka vs IM progesterona benzer etkinliktedir (Zegers-Hochschild 2000) 8- Sunkutan (Aguenous) vs Vajinal jel : Canlı doğum arasında fark yok (Baker 2014, Lockwood 2014) 9- Vajinal vs rektal: devam eden gebelik oranlarına bakılan tek çalışma fark yok (Aghsa 2012)

22 Progesteron rejimleri
SONUÇ - Mevcut veriler eşliğinde; progesteron uygulama yoluna göre gebelik başarısı fark göstermiyor - Hasta uyumunun en yüksek olduğu ve kullanım kolaylığı taşıyan yöntem kullanılmalı - Vajinal yol avantajlı - Vajinal alt tipler arasında fark yok - Jeller 90 mg/gün- tabletler en az 300mg/gün - Oral preperatlar seçilecekse sentetiklerin kullanımı biyoyararlanım açısında iyi. 22

23 Metabolitlerin yan etkileri
P uygulama yolu olarak IM Progesteron Oral Progesteron Vajinal Progesteron Effektif Ağrılı Steril abse Hemşire gerektirir Düşük Bioyararlanım Metabolitlerin yan etkileri (hipnotik) Effektif Kolay uygulama Hasta uyumu yüksek Hedefe yönelik 23

24 Progesteron vs hCG 24

25 Progesteron vs hCG - Progesteron vs hCG (4 RKÇ, 434 women) veya Progesteron+hCG (2 RKÇ, 399 Women) Benzer canlıdoğum/devam eden gebelik oranları OHSS sıklığı açısında progesteron lehine anlamlı farklılık SONUÇ: hCG ile yapılan LFD, progesteron ile karşılaştırıldığında yada progesterona + hCG eklendiğinde gebelik oranlarında değişiklik olmamakta Bu bakımda protokolden bağımsız progesteron tek başına kullanılması öneriliyor. Azaltılmış hCG dozunun OHSS den koruyuculuğu olduğu mevcut verilerle söylenemez 25

26 Progesterona Östrojen eklemek
(16 RKÇ, 2577 kadın) 26

27 Progesterona Östrojen eklemek
- Canlı doğum (Ata 2010; Lewin 1994; Lin 2013) - Devam eden gebelik (Aghahosseini 2011; Ceyhan 2008; Engmann 2008; Fatemi 2006; Serna 2008; Yanushpolsky 2010). -Oral (6 RCTs, women), transdermal (2 RCTs, 219 women) and vaginal (1RCT, 166 women), Sonuç: Aralarında fark yok. Oosit donasyonu yapılan POF lu hastalarda yada kötü over cevabı olanlarda ek bir fayda izlenmemiştir. (Younis JS 1994, Fatemi HM, 2007). Ayrıca düşük yada yüksek doz açısından (2 yada 6 mgestradiol valerat) anlamlı fark yok. (Feichtinger 2011, Tonguc 2011) Agonist ve Antagonist sikluslarda fark yok. Sonuç: lüteal fazda progesterona ek olarak östrojen eklenmesi gereken bir alt grup tanımlanmamıştır. 27

28 Progesteron vs Progesteron+GnRH agonist
GnRH’ nın preimplante embriyo, endometrium ve CL da reseptörleri mevcut - endometrial GnRH reseptör sitimülasyonu - CL fnksiyonunu destekler - LH sekresyonunu sitümüle eder - Trofoblastlardan hCG salınımını arttırır - Muhtemel embriyo üzerine direlkt etki. - 9 çalışma, - Canlı doğum(Isik 2009; Isikoglu 2007;Qublan 2008) veya devam eden gebelik (Aboulghar 2015; Ata 2008; Brigante 2013; Inamdar 2012; Tesarik 2006; Yildiz 2014). - GnRH agonist as a single dose or multiple doses . - Canlı doğum/devam eden gebelik oranları Progesterona GnRH eklenmesi ile artar. - GnRH agonist (Isik 2009; Porcu 2003; Tesarik 2006;Yildiz 2014) ve antagonist (Aboulghar 2015Ata 2008; Isikoglu 2007; Qublan 2008; Tesarik 2006) protokollerde klinik gebek oranlarında anlamlılık devam etmektedir. SONUÇ: Çalışmaların örneklem büyüklüklerinin az olması, Optimum doz ve uygulama aralıkları net olmaması, GnRH nın rutin eklenmesi için yeterli veri olmadığı söylenebilir 28

29 TEDAVİYE BAŞLAMA ZAMANI OPU günü-ET Sonrası
Lüteal desteğe OPU sonrası 6. günde başlanması sonuçları olumsuz etkilemekte. 3. gün başlanması gebelik oranlarını arttırmakta (Williams SC,2001) OPU günü (Dal Prato L. 2008, Kahraman S. 2010, Doody KJ )- OPU sonrası 2. gün (Yanushpolsky E. 2010, Schoolcraft WB, 2000) Aralarında fark yok 29

30 TEDAVİYE BAŞLAMA ZAMANI OPU günü-ET Sonrası
5 RKÇ, 872 olgu, meta-analiz (Connell MT, 2015) Oosit toplanmasından önce başlanması gebelik oranları düşüyor OPU günü yada sonrası 72 saate başlama ve idamesi klinik sonuçları olumsuz etkilememekte Sonuç: eldeki veriler OPU sonrası saat içinde tedaviye başlanmasını desteklemektedir

31 LFD Ne zamana kadar devam edelim
HCG testi + ise tedavi stop vs İlk 3 hafta devam (Nyboe Andersen A. 2002) Gebelik, doğum, düşük oranları benzer. Mete-analiz (Liu XR,2012): hCG testi pozitifliği sonrasında progesteron desteği gereksiz, ancak geniş çaplı RKÇ yapılmalı SONUÇ: hCG + olduktan sonra destek tedavisine devam etmek başarı oranlarını arttırmıyor. Ancak literatürde ne zaman sonlandırlması gerektiğine dair veri yok 31

32 Serum Progesteron Seviyeleri Monitörize Edilmeli mi?
Vajinal preperatlar ile daha düşük serum düzeyleri elde edilmesine karşılık, IM preperatlar ile aynı endometrial matürasyon sağlanmakta ve gebelik oranları benzerdir (Smitz J,1992). Progesteron seviyelerinin monitorisazyonunu klavuzlarca önerilmemektedir. 32

33 DONMA-ÇÖZME veya DONÖR sikluslarında durum?
- Taze sitümüle sikluslardan farkı fonksiyonel korpus luteum hiç yok - Burada LFD yerine terminoloji; lüteal faz replasmanı yada lüteal fazın oluşturulması - Endometrium hazırlama protokolleri (naturel, modifiye naturel, artifisiel, GnRH destekli artifisiel) ; klinik gebelik canlı doğum oranları benzer. (Groenewoud ER, 2013). Vajinal progesteron vs IM Progesteron: Kaser DJ, ve ark. (2012): IM progesteron replasmanı ile anlamlı yüksek gebelik oranları Shapiro DB, ve ark. (2014): IM ve vajinal jel kullanımı açısından fark yok. SONUÇ: Endometrium hazırlama protokolleri arasında fark yok, IM ve vajinal progesteron kullanımı benzer etkinliğe sahip, kullanım kolaylığı açısında vajinal yol tercih. 33

34 GnRH analog trigger sikluslarda Lüteal Destek
Humaidan P, ve ark. Derlemesinde (2015) iki temel LFD protokolü tanımlanmıştır; Bu iki yöndemde; endojen stroid üretimi; Amerikan modeli (Yoğun Lüteal destek): Steroidlerin dışarıdan karşılanması (nadiren düşük OHSS gurubunda hCG verilmesi) Avrupa modeli : ekzojen hCG ile desteklenmesi 34

35 Amerikan modeli (Yoğun Lüteal destek):
-Engmann ve ark. Yoğun lüteal destek (OPU günü 50 mg IM Progst. + 3xTransdermal Pacth (0,1 mg E2)/gün aşırı 10.gebelik hastasına kadar) Serum E2 ve P ölçümü, E2 >200 pg/ml, P> 20 ng/ml Fauser ve ark. 2 haftalık lüteal destek IM Progst. 50 mg / gün gebelik oranları %18 (triptorelin)- %20 (leuprolid) Humodian ve ark. Vajinal P+oral E2 (OPU gününden gebelik testi gününe kadar): gebelik oranları %6 - Kolibinakis ve ark. OPU sonrası 7. gebelik hastasına kadar Vajinal P + oral E2: devam eden gebelik oranları % 5,6 35

36 Avrupa modeli : düşük doz ekzojen hCG
Dual tetikleme: - İlk kez Shapiro ve ark. (2008) tarafından tariflenmiştir. (4 mg leuprolid aralığında hCG)- gebelik oranları % 53. OHSS gelişimi bildirmemişlerdir. - Griffin ve ark (2011)- retrospektif kohort: GnRHa+1000hCG), implantasyon % 41, canlı doğum % 52, 1 tane hafif OHSS. - Rodesic ve ark. (2011): yüksek OHSS riski olanlarda, GnRHa trigger ve OPU sonrası ilk saatte 1500 hCG+ P+E; %52 gebelik, OHSS risk artışı yok. - Castillo ve ark. (2010) Yüksek OHSS gurubunda, GnRH+düşük doz hCG- klinik gebelik % 34, OHSS riski %4. - Iliodromit ve ark (2013): yüksek OHSS riskli gurup, GnRHA trigger+OPu esnasında hCG: %42 gebelik, %0,72 OHSS SONUÇ: Taze IVF/ICSI sikluslarındaki yüksek OHSS riskli grubu hastalarında GnRHa ile tetiklemeyi takiben lüteal fazın hCG veya yoğun steroid ile desteklenmesi önerilir. 36

37 LFD 'de Glukokortikoidler
- Canlı doğum ve klinik gebelikler açısından fark yok -Düşükler açısından fark yok *Boomsma CM, Keay SD, Macklon NS. Peri-implantation glucocorticoid administration for assisted reproductive technology cycles. The Cochrane database of systematic reviews 2012;6:CD005996 - Tek RKÇ ( Kim CH, 1997 ): Tubal faktör ve otoantikor (ANA, Lp antikuagulan, ACA) olan endometriosisli hastalarda düzelme sağlamıştır. - Daha Çok Çalışmaya ihtiyaç var 37

38 Aspirin ve DMAH - Tek başına veya beraber verilmesi; canlı doğum, preterm eylem, preeklampsi, IUGR açısından fark yok (de Jong PG, 2014). -Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olanlarda, DMAH kullanımı canlı doğum oranlarında artma ve düşük oranlarında azalma sağlar (Potdar N, 2013). Ancak kanıt kalitesi yetersizdir. Sonuç: Rutin kullanımları kanama riskini de arttırabileceğinden önerilmemektedir. 38

39 -Gebelik oranlarında değişiklik yoktur (Dal Prato L, 2009)
LFD'de NSAI Proksikam kullanımı; - taze ve donma-çözme sikluslarında gebelik oranları artmıştır (Moon HS, 2004) -Gebelik oranlarında değişiklik yoktur (Dal Prato L, 2009) - Rutin kullanımı önerilmemektedir. 39

40 İntralipid Tedavisi ....Test tüpünde NK hücrelerin sitolotik etkisini önlediği halde, çalışmaya alınan hastalarda faydası görülmemiş. ....kimyasal gebelik sıklığında artış görülmemiş.

41 IVIG Tedavisi IVF başarısızlığı olan hastaların IVIG kullanımının etkisini araştıran RKÇ ve Kohort çalışmalardan oluşan metaanaliz IVG NK hücre aktivitesini suprese eder Canlı doğumların arttığı gözlenmiş Farklı IVIG preperatları NK üzerine etkileri farklıdır. IVIG yüksek implantasyon hızı ile beraberdir Klinik gebelik ve canlı doğum hızı yüksek, abortus oranı düşük Sonuç : IVIG tekrarlayan IVF başarısızlığında iyi bir seçenek olabilir

42

43 LFD Bireyselleştirilebilir
Sonuç Süperovulasyon (IVF) luteal faz fonk. bozulmakta Endokrinolojik Endometrial davranış Lüteal Destek, hem agonist ,hem de antagonist KOH sikluslarında gereklidir Ancak en iyi yaklaşım henüz net değil Literatüre göre «sadece vajinal P» desteği yeterli LFD’yi gebelik testi +’se sonlandırılabilir GnRH-a desteği gelecek vaadediyor. GnRH agonist ile tetikleme yapılan Fresh ET için modifiye luteal faz destek rejimi uygulanmalıdır. LFD Bireyselleştirilebilir 43 43

44 TEŞEKKÜRLER