YAŞLILARDA İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

... konulu sunumlar: "YAŞLILARDA İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ"— Sunum transkripti:

1 YAŞLILARDA İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
Dr. Dilek ÖMÜR ARÇA Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD 19 Mayıs İZMİR

2 Sunum Planı Yaşlılık Türkiye Nüfusunun Yaş Piramitler
Polifarmasi nedir Yaşlılarda İlaç Etkileşmeleri Riskinin Artmasının Nedenleri İlaç etkileşim mekanizmaları Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi Yaşlılarda İlaç-ilaç etkileşimlerinin önlenmesi Özet

3 Yaşlılık “Doku ve organların işlevi ve yapısında azalan yönde ölçülebilen değişiklik yapan progresif ve genel bir fizyolojik süreçtir.” (Miller, 2010) Yaşlı 65 – 74y İleri yaşlı 75 – 84 y Çok yaşlı > 85 y

4 Türkiye Nüfusunun Yaş Piramitleri
Ekonomik ve sosyokültürel koşulların gelişmesi, doğum oranının azalması, modern tıbbın imkânlarından daha fazla yararlanılması gibi faktörlere paralel olarak dünya nüfusu özellikle gelişmiş ülkelerde geçen 50 seneye göre daha hızlı yaşlanmıştır. ABD 2001 verilerine göre yaklaşık 35 milyon Amerikalı 65 yaş üzerindedir ve bu sayının 2030 yılında 70 milyona ulaşması beklenmektedir. Aynı şekilde 2001 verilerine göre yaklaşık 4,2 milyon Amerikalı 85 yaş üzerindedir ve 2030 yılında bu sayının 8,9 milyona çıkacağı öngörülmektedir.1 Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de yaşlı nüfus giderek artmaktadır. Türkiye İstatistik Kurumu 2007 nüfus sayımı sonuçlarına göre 2007 yılında 65 yaş ve üzeri kişi sayısı yaklaşık 5 milyondur (%7,1) ve bu sayının 2025 yılında 7,9 milyona çıkması beklenmektedir.2 Türkiye nüfusunun 2040 yılında 100 milyonu geçmesi beklenmektedir Yaşlı nüfus olarak tanımlanan 65 yaş ve üzerindeki nüfusun oranının 2018 yılında %8,7 2023'te %10,2 2040'da %16,3 2060'ta %22,6 2080'de %25, olacağı öngörülmektedir. Türkiye İstatistik Kurumu Nüfus Projeksiyonları, Sayı: Şubat 2018

5 Kronik hastalıklar Yaşlanma ile beraber organ fonksiyonları azalırken beraberinde kronik hastalık sayısında artış olmaktadır. 65 yaş üstündeki bireylerin %90’ında 1 %35’inde 2 %23’ünde 3 %15’inde ≥ 4 kronik hastalığın bir arada olduğu bilinmektedir. Bu durum yaşlılarda çoklu ilaç kullanımını beraberinde gerektirmektedir. Azad N, Tierney M, Victor G, et al. Adverse drug events in the elderly population admitted to a tertiary care hospital. J Healthc Manag. 2002; 47: Yeşil Y, Cankurtaran M. Kuyumcu ME. Polifarmasi. Klinik Gelişim, 2012; 25:

6 ABD’inde 2002 yılında > 65 yaş bireylerin oranı %13’ünü
reçetelenen ilaçların %30 İngiltere’de 2000 yılında >60 yaş nüfusun %20’si tüm reçetelerin %52’i ABD’de 1988–2010 yıllarını kapsayan bir çalışmada: ≥65 yaş yetişkinde kullanılan ilaç sayısı 2'den 4'e çıktığı > 5 ilaç alma oranı % 12.8'den % 39.0'a yükselerek üçe katlandığı görülmüş En çok kardiyoprotektif ve antidepresan ilaçların kullanımı artmış ABD’de 1988–2010 yıllarını kapsayan bir çalışmada: 65 yaş ve üzeri yetişkinde reçeteli ilaç kullanımındaki eğilimleri incelenmiş, (the National Health & Nutrition Examination Survey (1988–2010). Potansiyel olarak uygun olmayan ilaçlar 2003 Beers Kriterleri tarafından tanımlanmıştır. 1988 ila 2010 yılları arasında kullanılan ilaç sayısı 65 yaş ve üstü yetişkinlerde 2'den 4'e çıkarak ikiye katlandı ve 5’ten fazla ilaç alma oranı % 12.8'den % 39.0'a yükselerek üçe katlandı. Bu artışlar, kısmen, kardiyoprotektif ve antidepresan ilaçların artan kullanımı ile meydana geldi  Birden fazla ilaç kullanan çağdaş yaşlı yetişkinlerin sağlık durumu daha kötüdür daha az ilaç kullananlarla karşılaştırıldığında ve savunmasız bir popülasyon olarak görünmektedir. Charlesworth CJ,Smit E, Lee DSH, Alramadhan F, and Odden MC. Polypharmacy Among Adults Aged 65 Years and Older in the United States: 1988–2010. Gerontolog A Biol Sci Med Sci, 2015, 989–995.

7 Yaşlanma, hastalık yükünün artması ve farmakolojik tedavi ihtiyacıyla ilişkilidir.
Yaşam kalitesini artırmak ve hastalıkları tedavi etmek amacıyla kullanılan ilaçların yaş ile birlikte artmaktadır 2009 yılında Olmsted İlçesi nüfusu için nüfus tabanlı ilaç reçete kayıtları Rochester Epidemiyoloji Projesi tıbbi kayıtlar bağlantı sistemi (n = ) kullanılarak elde edildi.  Nüfusun% 68.1'i (n = 96,953) en az 1 ilaç grubundan bir reçete aldı,% 51,6 (n = 73,501) 2 veya daha fazla gruptan reçete aldı ve% 21,2 (n = 30,218) 5'ten reçete aldı veya daha fazla grup. 2009 yılında Minesota - Olmsted İlçesi nüfusu için nüfus tabanlı ilaç reçete kayıtları kullanılarak (n = ) elde edilmiş Zhong W, Maradit-Kremers H, St Sauver JL, Yawn BP, Ebbert JO, Roger VL, Jacobson DJ, McGree ME, Brue SM, Rocca WA. Age and sex patterns of drug prescribing in a defined American population. Mayo Clin Proc Jul;88(7):

8 Yaş ortalamasının 74.1 olduğu görülmektedir.
Türkiye’de Türkiye’de yılları arasında farklı illerde yapılmış, yaşlılarda ilaç kullanımını inceleyen bir çalışmada yayınlanmış 11 çalışma incelenmiştir Yaş ortalamasının 74.1 olduğu görülmektedir. Yaşlılarda kişi başına düşen ilaç sayısı ortalaması bulunmuş (en az 2.16 en fazla 4.5) > Hacettepe Üniv. T.F. İç Hastalıkları AD Geriatri Ünitesi polikliniğinde; bir hastanın poliklinik ziyareti öncesinde ortalama 3.79 sayıda ilaç kullandığı, poliklinik değerlendirmesi sonrasında ise hastaya ortalama 6.13 ilaç önerildiği saptanmıştır. Cankurtaran M, Yavuz BB, Halil M, et al. Polypharmacy in elderly:Does evidence based medicine brings more drug useage? 3rdEuropean Geriatrics congress. The journal of Nutrition, Health,Aging. 2004; 8: 280.

9 Hastaların %17,8’i düzenli ilaç kullanmazken, %10,5’i 1 ilaç,
2013 yılına Doğanlar Aile Sağlığı Merkezine başvuran ≥65 yaş hastaların medikal kayıtları kullanılarak tek merkezli, retrospektif bir çalışmada ( n=218); Hastaların %17,8’i düzenli ilaç kullanmazken, %10,5’i 1 ilaç, %13,7’si 2 ilaç, %11,3’ü 3 ilaç, %8,7’si 4 ilaç %38’i ≥ 5 ilacı birlikte kullanıyordu. En sık görülen kronik hastalıklar sırasıyla; Hipertansiyon (%48,1), Koroner arter hastalığı (%27,0), DM (%23,2), Solunum hastalıkları (%17,2) Hiperlipidemi (%12,8) Öztürk Z, Uğraş KG. Yaşlı hastalarda ilaç kullanımı ve polifarmasi. Tepecik Eğit. ve Araşt. Hast. Dergisi 2017; 27(2):

10 Polifarmasi İlk olarak 20. yüzyıl ortalarında "çok sayıda ve yoğun ilaç kullanımı" olarak tanımlanmıştır. Genellikle "birden daha fazla sayıda ilaç kullanımı" olarak kabul edilir. Literatürede polifarmasi için farklı birçok tanımlamalar mevcuttur ≥ 2 ilacın en az 240 gün süre ile bir arada kullanım ≥ 2 ilacın bir arada kullanımı National Service Framework (NSF) tarafından ise ≥4 ilaç kullanımı ≥5 ilacın bir arada kullanımı olarak bildirilmiştir Polifarmasi için net bir cut-off değer bulunmaması nedeniyle alternatif olarak " Hastanın ihtiyacı olduğundan fazla miktarda ilaç kullanması" tanımlaması yapılabilir. Öztürk Z, Uğraş KG. Yaşlı hastalarda ilaç kullanımı ve polifarmasi. Tepecik Eğit. ve Araşt. Hast. Dergisi 2017; 27(2):

11 Reçete edilen ilacın kullanımının artmasıyla potansiyel ilaç-ilaç etkileşimlerinin artan riskini göstermektedir. Kombinasyonel analiz kullanılarak, bir hasta beş ilaç alındığında, ilaç etkileşiminin meydana gelmesi için % 50'den fazla teorik bir olasılık vardır ve yedi ilaç kullanıldığında olasılık % 100'e yükselir. Gerçek hastalarda risk olasılıkları belirlendiğinde, bu teorik olasılıklar gerçek verilere çok yakındı. Karas Jr S. The potential for drug interactions. Ann Emerg Med 1981;10:627–30.

12 Yaşlı hastalarda istenmeyen ilaç olaylarına predispozan faktörler
1. Çoklu komorbiditeler 2. Polifarmasi 3. İlaç-ilaç etkileşimleri 4. Metabolizma ve ekskresyonda yaşa bağlı ↓ 5. MSS’nin ilaçların yan etkilerine olan↑duyarlılığı 6. Karmaşık ilaç rejimleri 7. Birden fazla ilaç reçete eden kişi

13 İLAÇ-İLAÇ ETKiLEŞİM MEKANİZMALARI
I- Farmasötik ilaç etkileşimleri II- Farmakokinetik ilaç etkileşimleri III- Farmakodinamik ilaç etkileşimleri IV-Bilinmeyen mekanizmalarla olan ilaç etkileşimleri Organizma ilaca ne yapar? İlaç organizmaya ne yapar?

14 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik etkileşimler
İlacın dozu, doku konsantrasyonu ve verilmesinden sonra geçen zamanla ilişkisini yani vücudun ilacı nasıl etkilediğini inceler ve dört parametreden oluşur; İlaçların vücuda EMİLİMİ (Absorpsiyon) İlacın vücudumuzdaki DAĞILIMI (Didsribution) İlaçların vücudumuzdaki METABOLİZMASI (Metabolism) İlaçların vücdumuzdan ATILIMI (Extretion)

15 Terapötik - toksik oranı gösteren log ilaç konsantrasyon-tepki eğrileri
Etki, gri bir çizgi olarak gösterilir, olumsuz etkiler siyah kırık çizgi olarak gösterilir. (a) Geniş bir terapötik-toksik orana sahip bir ilaç. Yararlı etkilere neden olan ilaç konsantrasyonları, toksik etkilere neden olanlardan geniş ölçüde ayrılır. Plazma konsantrasyonunda ılımlı bir değişiklik (nokta ve çift yönlü ok ile gösterilir), etkinliği azaltmaz ve toksisiteyi artırmaz; (b) dar terapötik-toksik orana sahip bir ilaç. Yararlı etkilere neden olan ilaç konsantrasyonları, toksik etkilere neden olanlarla örtüşmektedir. Plazma konsantrasyonundaki (nokta ve iki yönlü ok ile gösterilen) miktar değişmesi ya etkinliği azaltır ya da hastanın klinik etkileriyle toksisiteyi artırır. Dar terapötik-toksik oranlara sahip ilaçlar; aminoglikozitler, amfoterisin B, antikanser ilaçlar, karbamazepin, digoksin, lidokain, lityum, fenitoin, teofilin, varfarin.

16 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1. 1
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: Gastointestinal kan akımı ↓ Gastrik pH artar↑ Gastrik motilite ↓ Gastrik boşalma zamanı ↓ İnce barsak yüzey alanı ↓ Gastrointestinal mukoza hücre kütlesi↓

17 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1. 1
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: Gastointestinal kan akımı azalır Hepatik kan akımı ↓; Faz 1 reaksiyonları ↓ (oksidasyon, hidroliz ve indirgeme) Karaciğerden ilk geçiş metabolizmas ve serum albumin bağlama kapasitesinde yaşla ilişkili meydana gelen değişikliklerden kaynaklanır. Faz 2 reaksiyon ilerleyen yaştan etkilenmez (glukronidasyon ve sülfatlama) Barsak kan akımını ↓; Muhtemelen ilaç absorpsiyonu gecikir ya da ↓ Pek çok ilaç aktif transport mekanizmasından çok, pasif difüzyon yoluyla gastrointestinal kanaldan absorbe edilirler.

18 Mide paryetal hücre işlevi ↓ Mide asit salgılanması ↓ ve mide pH’sı↑;
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: Gastik pH artar Mide paryetal hücre işlevi ↓ Mide asit salgılanması ↓ ve mide pH’sı↑; Bazı ilaçların çözünürlüğü ve iyonizasyonu; absorpsiyonu etkilenir Proton pompa inhibitörlerinin yaygın kullanımı pH ↑; Ketokonazol, kalsiyum ve demir bileşikleri emilimini ↓ Zayıf bazların emilmi ↑ (Albuterol, allopurinol, diazepam, difenhidramin, metoprolol ve morfin ) Triazolam gibi benzodiazepinlerin absorpsiyonu ↑ Yaşlılarda konfüzyona varan yan etkiler gözlenebilir

19 Oral formülasyonun çözünmesi de değişebilir
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: Gastik pH artar Oral formülasyonun çözünmesi de değişebilir Normal mide pH'ında çözünecek şekilde tasarlanan bir ürün, daha nötr bir pH'ta çözünmeyebilir, İlaç tamamen emilemeyebilir. Gastrik pH ↑, enterik kaplı bir ürünün, bağırsak bölgesi yerine midede çözülebilir. Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

20 Gastik motilite azalır
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: Gastik motilite azalır Yaşlanma ile mide boşalması, peristalsi ve kolonik geçişi, muhtemelen nöronların kaybına bağlı ↓ Emilim gecikebilir Antikolinerjik özellikleri ve opioidleri olan ilaçlar, Gİ motiliteyi ↓ +Levodopa uygulandığında kan konsantrasyonları ↓ Metoklopramid gibi ilaçlar ise motiliteyi ↑ Metoklopramid Siklosporin emilimini ↑ Digoksin emilimini anlamlı derecede ↓ Gİ motiliteyi değiştirebilecek ilaçları kullanırken, hastaları dikkatli şekilde izlemek gereklidir. Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

21 Gastik motilite azalır
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: Gastik motilite azalır Gastrointestinal sistemin yavaşlaması nedeniyle, bir ilacın emilimi gecikebilir, bununla birlikte, ilaç absorpsiyonunun tam kapsamı elde edilir ve kan konsantrasyonu-zaman eğrisinin (AUC) altındaki alan değişmez (Şekil 2A). Bu bir analjezik kullanırken göz önünde bulundurulması önemli olabilir. Emilim gecikir ise, eylem başlangıcını geciktirir. Bir ilacın gastrointestinal geçiş süresini yavaşlatan bir başka durumda, başka bir ilacın emildiği miktarın azalması olabilir. Bu potansiyel olarak ilacın tepe serum konsantrasyonlarının etki için gerekli eşiğin altında olmasına neden olabilir (Şekil 2B). Fig.2. Gastrointestinal motilitede değişikliklerin ilaç absorpsiyonu üzerine etkisi. Panel A: gastrointestinal sistemin yavaşlaması, ilaç emiliminde gecikmeye neden olabilir, fakat emilimin kapsamını etkilemez.  Panel B: gastrointestinal sistemin yavaşlaması emilimin azalmasına neden olabilir.

22 İnce barsak yüzey alanı azalır
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.1. Emilim Düzeyinde Değişiklikler: İnce barsak yüzey alanı azalır Yaşlanma ile birlikte, büyüme faktörü reseptörü ve sinyal transdüksiyonundaki defektlerin aracılık ettiği hücre proliferasyonunda bir azalma meydana gelir Oral alınan ilaçlar, bağırsak duvarından, ilaç hedefine ulaşmadan önce karaciğerden geçtikleri portal dolaşımına emilir. Sistemik sirkülasyona ulaşan ilacın oranı (biyoyararlanım); bağırsak mukozası boyunca emilen miktara bağırsak duvarı ve karaciğerinde metabolize edilen miktara bağlıdır (ilk geçiş metabolizması). Kalsiyumun emilimini ↓ aktif intestinal transport ↓ Lonsdale DO, Baker EH. Understanding and managing medication in elderly people. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 27 (2013) 767–788.

23 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1. 2
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.2. Dağılım Düzeyinde Değişiklikler: Kas kitlesi ↓, yağ oranı ↑ (% 20-40) Artan vücut yağı, diazepam ve midazolam gibi lipidde çözünebilir ilaçlar için bir rezervuar oluşturur, dağılımını ve eliminasyon yarı ömrünü uzatır ve ilaç etkisini uzatır. Aminoglikositler gibi suda çözünebilen ilaçların dağılım hacmi ↓, potansiyel olarak plazma konsantrasyonları ve toksisite riski↑ Fenitoin, varfarin gibi bazı ilaçların proteinlere bağlanmasının azalmasına bağlı olarak serbest konsantrasyonları artar. Doxorubicin, midazolam ve propofol gibi geniş ölçüde protein bağlı olan ilaçların bağlanmamış fraksiyonu, plazma albüminindeki düşüşle paralel olarak yaklaşık % 10 artar Total vücut su düzeyi ↓ (% 10-15) Albümin konsantrasyonu ↓ (~ % 10 ) Şahin G, Bayd T. –YAŞLILIKTA GÜVENLİ İLAÇ KULLANIM İLKELERİ. Dağılım volümü ne kadar küçükse ilaç plazmada o kadar fazla kalır, dolayısıyla plazma yoğunluğu o kadar yüksek olur İlaç bağlayan proteinlerin azalması ya da başka ilaçla bağlanmış olması, serbest ilaç miktarını artırarak doku tarafından alınmasını artırır Karaciğer hastalıkları, böbrek hastalıkları, konjestif kalp yetersizliği, kanser protein yapımını azaltır Travma, enfeksiyon, miyokard enfarktüsü ve kronik ağrı asit glikoprotein düzeyini artırır Lonsdale DO, Baker EH. Understanding and managing medication in elderly people. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 27 (2013) 767–788.

24 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1. 2
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.2. Dağılım Düzeyinde Değişiklikler: En yaygın ilaç-ilaç etkileşimi protein bağlanmasında değişikliktir Protein bağlama bölgeleri için kompetitif inhibisyon oluşur Yüksek oranda protein bağlı ve dar bir terapötik indeksi olan ilaç; Örnek; warfarin ve aspirindir Aspirinin warfarinin bağlanmamış fraksiyonunu ↑ Protrombin zamanının ↑ ve hastanın kanama riski↑ Yüksek oranda protein bağlı ve geniş terapötik indeksi olan ilaç Kompetitif inhibisyon ilacın serbest fraksiyonunu ↑sa da, serum konsantrasyonu toksik olmayabilir. Ancak, ilacın serbest fraksiyonu ↑, koruyan böbrek eliminasyonu veya karaciğer metabolizması için daha fazla bağlanmamış ilaç mevcuttur. Dağılım volümü ne kadar küçükse ilaç plazmada o kadar fazla kalır, dolayısıyla plazma yoğunluğu o kadar yüksek olur Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

25 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1. 3
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.3. Metabolizma Düzeyinde Değişiklikler Karaciğer kitlesi yaklaşık % 25–35↓ İlacı metabolize eden total enzim miktarı ↓ (fosinopril, imipramin, levodopa, lidokain, morfin, propranolol, nortriptilin, teofilin gibi bazı ilaçların yarı ömrü↑ (labetolol, metoprolol, nifedipin, propranolol, verapamil gibi bazı ilaçların itrahı ↓ biyoyararlanımı ↑) Yaşlı karaciğerin ilaç metabolize etme hızının her ilaç için aynı ölçüde azalmadığı düşünülmektedir. CYP450’lerin okside etme kapasitesinde %30 ↓bildirilmiştir Hepatik kan akımı % 40 ↓ Metabolik klerens hızı aynı kalır İlaç metabolizması yavaşlar Şahin G, Baydar T. –YAŞLILIKTA GÜVENLİ İLAÇ KULLANIM İLKELERİ. CYPP450’lerin metabolik kapasitelerinde ↓ henüz tam kanıtlanamamıştır Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

26 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1. 3
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.3. Metabolizma Düzeyinde Değişiklikler İlaçların hepatik biyotransformasyonunu da kontrol eden kompleks mekanizmalar yaşlanma ile birlikte değişir. Faz I metabolizması, ➡ Yaşlılıkta değişebilir. Faz II metabolizması ➡ Yaşlılıktan daha az etkilenir Total ilaç klerensi ↓ Çoklu dozlama süresinde kararlı hal plazma konsantrasyonu ↑ İlaçların yarı ömrü ↑ Bazen de birikme görülebilir. Sit.p450 enzimleri, indirgeme veya hidroliz ile oksidasyonu (glukronidasyon ve sülfatlama) Glukronidasyon ve sülfatlama

27 Lonsdale DO, Baker EH. Understanding and managing medication in elderly people. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 27 (2013) 767–788.

28 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.3. Metabolizma Düzeyinde Değişiklikler CYPP450 izoenzimleri En sık kullanılan ilaçların oksidatif metabolizmasında altı adet CYP450 izoenziminin yer aldığı belirlenmiştir; CYP3A4: CYP450 sistemi tarafından metabolize edilen ilaçların ≥ %50'sını metabolize etmektedir Yaşlılarda hepatik CYP3A4 on yılda % 8 azalır Genetik katkılara ek olarak, yaş, beslenme, karaciğer hastalığı ve hormonlar gibi diğer faktörler de CYP450 metabolizmasını etkileyebilir Bu verilerin çoğunun klinik durumlarda yardımcı olması mümkün olmamakla birlikte, bir ilacın metabolizmasında rol oynayan CYP450 enzimlerinin bilinmesi, ilaç etkileşimlerindeki klinik problemleri tahmin etmek ve önlemek için kullanılabilir CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4 Enzim inhibisyonu Genellikle bir enzimin bağlayıcı yerinde rekabetçi bağlanmadan kaynaklanır. Cisaprid, gastroparezi, ileus ve gastroözofageal reflü hastalığını tedavi etmek için verilen prokinetik bir ilaçtır. Eritromisin ile kombine edildiğinde, sisapridin metabolizmasını bloke ederek plazma konsantrasyonunu arttırır. Bu, torsade de pointes'e yol açan QT aralıklarının [14] uzamasına neden olur Gujjarlamudi HB. Polytherapy and drug interactions in elderly. J Midlife Health Jul-Sep; 7(3): 105–107. Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

29 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1. 3
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.3. Metabolizma Düzeyinde Değişiklikler CYPP450 izoenzimleri En sık kullanılan ilaçların oksidatif metabolizmasında altı adet CYP450 izoenziminin yer aldığı belirlenmiştir; CYP3A4: CYP450 sistemi tarafından metabolize edilen ilaçların ≥%50'sını metabolize etmektedir Yaşlılarda hepatik CYP3A4 on yılda % 8 azalır CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4 Enzim inhibisyonu Genellikle bir enzimin bağlayıcı yerinde rekabetçi bağlanmadan kaynaklanır. Cisaprid, gastroparezi, ileus ve gastroözofageal reflü hastalığını tedavi etmek için verilen prokinetik bir ilaçtır. Eritromisin ile kombine edildiğinde, sisapridin metabolizmasını bloke ederek plazma konsantrasyonunu arttırır. Bu, torsade de pointes'e yol açan QT aralıklarının [14] uzamasına neden olur Gujjarlamudi HB. Polytherapy and drug interactions in elderly. J Midlife Health Jul-Sep; 7(3): 105–107. Bir çok ilaç CYP3A4 inhibisyonuna neden olur: Antifungal ilaçlar; Ketokonazol ve itrakonazol gibi Antibiyotikler;Troleandomisin, Idaxitromisin ve eritromisin gibi SSRI; fluoksetin ve sertralin Kodein, oksikodon veya hidrokodon gibi ilaçlar SSRI kullanmakta olan hastalar icin uygun olmayan analjezik seçenekleri olacaktır Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

30 CYP450 ve greyfurt suyu Greyfurt suyundaki kimyasallar enterik CYP3A4'ü etkisiz hale getirmekte ve daha fazla metabolize olmayan ilacın dolaşıma girmesini sağlamaktadır. Kalsiyum kanal blokeri felodipini greyfurt suyu ile uygulandığında, maksimum kan konsantrasyonu ilacın su ile uygulanmasıyla karşılaştırıldığında 4.0 kat artmıştır Tek bir greyfurt suyu porsiyonunu takiben 24 saate kadar sürebilir. Greyfurt suyu ile etkileşime sahip ilaçlara örnek; siklosporin, diazepam, triazolam, buspiron, sertralin, amiodaron, karbamazepin, atorvastatin, lovastatin, simvastatin, sakinavir, sildenafil ve çok sayıda kalsiyum kanal bloker Farmakokinetik Etkileşmeler Eskiden beri beri yiyeceklerin ve ilaçların, ilaç metabolizmasını inhibe ettiği bilinmektedir. Bu inhibisyonlar arasında daha çarpıcı olan bir örnek, greyfrut suyu ile CYP3A4 inhibisyonudur. CYP3A4 tüm ilaç metabolizmasının yaklaşık yarısından sorumludur. Greyfrut suyu içilmesinin, CYP3A43 ile metabolize olan ilacların plazma konsantrasyonunun arttığı gösterilmiştir. Bir çok ilaç da CYP3A4 inhibisyonuna neden olur: Bunlar arasmda ketokonazol ve itrakonazol gibi antifungal ilaçlar, proteaz inhibitörleri olan ritonavir, indinavir, ve sakuinavir; troleandomisin, Idaxitromisin ve eritromisin gibi antibiyotilder ye selektif serotonin reuptake inhibitorleri (SSRI) fluoksetin ve sertralin yer almaktadır. Propofol de CYP3A4 inhibe eder; ancak bunun klinikte onendi anlatru olup olmachğt acilc değildir. Bunun aksine, bircok ilaç CYP3A4'ü indükleyerek, 3A4 içeren maddelerin metabolizmasının artmasına neden olur. Bunlar arasında rifampin, rifabutin, tamoksifen, glukokortikoidler, karbamazepin, barbitüratlar ve St. Johns Wort herbal ürünü yer alır. Kodeinin morfine dönüşümünden sorumlu olan CYP2D6 da inhibisyona uğrar. Kinidin ve SSRI olan fluoksetin ve paroksetin, klinikte uygulanan standart dozlarda anlamlı derecede inhibisyona neden olur. Kodein, oksikodon veya hidrokodon, SSRI kullanmakta olan hastalar icin uygun olmayan analjezik seçenekleri olacaktır. Anestezik ilaçlar, kardiyak debiyi ve hepatik kan akımını azaltarak da birçok ilaçla farmakokinetik olarak etkileşirler. Kardiyak debideki azalma, büyük olasılıkla birçok ilacın kompartmanlar arasındaki klirensini azaltırken; hepatik kan akımında ki azalmanın, yüksek hepatik ektraksiyon oranı olan ilaçların metabolik kirensini azaltacağı tahmin edilebilir. Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

31 Diazepam, pethidin, morfin ve lidokain gibi karaciğer tarafından geniş ölçüde temizlenen metabolizma ilaçları, yaşa bağlı hepatik değişikliklerden etkilenebilir. Lonsdale DO, Baker EH. Understanding and managing medication in elderly people. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 27 (2013) 767–788.

32

33 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1. 4
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 1. Farmakokinetik 1.4. Atılım Düzeyinde Değişiklikler Renal Yaşlılarda farmakokinetik olarak görülen en önemli değişikliklerdir. Renal kütle ve renal kan akımı ↓ ve buna bağlı olarak GFR ↓ Genellikle >40 yaş GFR her yıl yaklaşık % 1 ↓ Yaşlıların 1/3’ünün GFR’nın normal olduğu görülmektedir Eliminasyon yarı ömür uzarken renal ve total klerens ↓ GFR ↓ ilacın organizmada birikmesine ve toksisiteye neden olur Doz ↓ GFR’daki ↓ paralel olarak tübüler fonksiyonda da ↓ ortaya çıkar. Yaşlıda varolan bir hastalık hali de renal fonksiyonları etkileyebilir: Kardiyak yetmezlik, dehidratasyon hali, akut infeksiyonlar, hipotansiyon, üriner retansiyon, diyabetik nefropati, renal patolojiler renal fonksiyonları azaltır. Şahin G, Baydar T. –YAŞLILIKTA GÜVENLİ İLAÇ KULLANIM İLKELERİ.

34 Renal klirens Böbrek kan akımı yaş ile ters orantılıdır
İnhalasyon anestezikleri de böbrek kan akımını ↓ Kreatinin klerensi ise Cockroft ve Gault denklemine göre yaş ve ağırlık kullanılarak hesaplanabilir Kreatinin klirensi = (mL/dk) Erkerlerdeki değerin % 85’i Pankuronyum yaklaşık %85 oranında böbrekler yoluyla atılır. Yaşlı olgularda, pankuronyum dozu azaltılmalıdır  Genel prensip olarak renal fonksiyonlar irdelenerek tedavideki doz saptanmalıdır

35

36 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2. Farmakodinamik etkileşimler
Farmakodinami (PD); İlacın plazma konsantrasyonu ile farmakolojik etkileri arasındaki ilişkiyi açıklar Fizyolojik değişiklikler ve homeostatik direnç kaybı, yaşlılarda ilaçların farmakodinamiğini değiştirir. Üç parametrede incelenebilir; İlaç-Zaman Etkileşimi: Desansitizasyon İlaç-Zaman Etkileşimi; Artmış Reseptör Duyarlığı İlaç - İlaç Etkileşimleri Miller R, 2010 Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

37 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2. Farmakodinamik etkileşimler 1.1.İlaç-Zaman Etkileşimi: Desansitizasyon Desansitizasyon genel olarak, zaman içerisinde ilaca karşı fizyolojik yanıtın azalması olarak tanımlanabilir. Sodyum nitroprussite → akut desensitizasyon (taşifilaksi) Genel olarak reseptör yolaklarının uyarılması Reseptörün sürekli uyarılması, reseptörün uyarılmasına negatif feedback etkisi sağlaması, desansitizasyon ile sonuçlanır. Desansitizasyonun G protein ve ikinci ulaklarda, agonistlerle uyarılma sonucunda da farklılaşma olduğu kabul edilmektedir. Desansitizasyon etkisi ile, doz-yanıt eğrisi sağa kayar veya ilacın maksimal etkisini ↓ ya da her iki yolla etkilidir. Miller R, 2010

38 Yaşlılarda pek çok hastalıkta reseptör yanıtlarının desansitize olur
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2. Farmakodinamik etkileşimler 1.1.İlaç-Zaman Etkileşimi: Desansitizasyon Yaşlılarda pek çok hastalıkta reseptör yanıtlarının desansitize olur KKY, HT ve DM gibi hastalıklarda desansitizasyon önemlidir KKY’inde, yetersiz olan kardiyak debi kompensatuvar olarak Sempatik SS uyarır Dolaşımdaki katekolamin konsantrasyonunun 2 katına çıkmasın neden olur. Uzun vadede bu myokardiyal ß –adrenerjik resprör sinyal transdükleme yolağının desensitzasyonuna neden olur; Özellikle ß2 adrenerjik resptörler görece korunurken (%25) ß1 adrenerjik resptörler dansite ve fonksiyonu ↓ Kardiyologlar KKY olan hastalarda, uzun-etkili, düşük doz -adrenerjik reseptör antagonistlerini dikkatle kullanırlar Miller R, 2010 Miyokard iskemisi veya HT’nda kullanılan dozların yaklaşık 1/10

39 İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2. Farmakodinamik etkileşimler 1.2. İlaç-Zaman Etkileşimi Artmış Reseptör Duyarlığı İlaca uzun süre maruz kalınması sıklıkla, reseptör sisteminin kompensatuvar yanıtlarına neden olur. Bir Resp. antagonisti uzun süre uygulandığında, Resp. sayısı genellikle ↑ Reseptör antagonistinin aniden kesilmesi durumunda, agoniste karşı abartılı bir yanıt ortaya çıkabilir. Uzun süre kullanılmış olan ß-adrenerjik reseptör antagoniste preoperatif dönemde de devam edilmesinin altında yatan nedendir. Bu ilaçların ani olarak kesilmesi, endotrakeal entübasyon gibi rutin işlemlere karşı ortaya çıkan abartılı kalp atım hızı ve inotropik yanıtlara karşı, miyokard savunmasız bırakır ve bu da miyokard iskemisi ve enfarktüse neden olabilir. Cerrahi girişimden önce uzun süre kullanılmış olan bir ilacın sonlandırılmasında çok dikkatli olunmalıdır Miller R, 2010

40 Örneği, MAK değerleri üzerindeki etkileridir;
İlaç-ilaç etkileşimlerinin mekanizmaları 2. Farmakodinamik etkileşimler 1.3. İlaç - İlaç Etkileşimleri Anestezistler rahatlıkla anestezik ilaçlar ile, SSS veya KVS üzerinde etkili olan hemen tüm ilaçların etkileşebileceğini kabul edebilirler Örneği, MAK değerleri üzerindeki etkileridir; Genel olarak santral katekolamin düzeylerini artıran ilaçlar MAK ↑ Amfetaminler (akut kullanım), Efedrin ve MAO-İ gibi Santral katekolamin düzeylerini düşüren ilaçlar MAK ↓ Metildopa, Rezerpin ve ɑ2-adrenerjik agonistleri gibi Miller R, 2010

41

42 Lonsdale DO, Baker EH. Understanding and managing medication in elderly people. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 27 (2013) 767–788.

43 YAŞLI HASTALARDA ANESTEZİK AJANLARIN ÖZELLİKLERİ
Kol- beyin dolaşım zamanı ↓ İndüksiyon ajan gereksinimi ↓ Tekrarlanan bolus veya infüzyonlar derlenmeyi uzatır Yan etkiler nedeniyle ilaçlar titre edilmelidir Anestezik ilaçların dozları ↓ Renal ve karaciğer fonksiyonlar bozulmuştur Kas kitlesi ↓ Periferik ateroskleroz ilaç dağılımını olumsuz etkiler Dolaşan kanın total volümü ↓, ilaç daha az volümde taşınır. Dolaşım zamanı uzamıştır. İlacın etki başlangıcı uzar modül

44 Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 1.İnhalasyon Anestezikleri
>40 yaş her on yılda; İnhalasyon anesteziklerin için MAK miktarında % 6 ↓ Nitröz oksit için de % 7.7 ↓ MAK'uyanık değeri de benzer bir değişiklik gözlenir. MAK gereksiniminin yaşla azalmasının nedenleri; İyon kanalları, sinaptik aktivite / reseptör duyarlılığındaki değişim Sebral oksijen tüketimi ve serebral kan akımındaki düşüş Nickalls RW, Mapleson WW. Age-related iso-MAC charts for isoflurane, sevoflurane and desflurane in man. Br J Anaesth 2003; 91:170–174. Artan yaşla birlikte halojenli ajan gereksinimi ve minumum alveolar konsantrasyonu (MAK) ajandan bağımsız olarak %30 kadar azalır İnhalasyon anesteziklerin etki mekanizmaları, nikotinik, asetilkolin, y-aminobutirik asit A (GABAA), ve glutamat reseptörleri ile ilgili nöronal iyon kanallarının değişikliğe uğrayan aktiviteleri ile açıklanmaktadır. İnhalasyon anestezikleri (izofluran, sevofluran, desfluran) esas olarak GABA'nın merkezi sinir sisteminde inhibitör etkilerini arttırırken daha az güçlü olan ksenon ve nitröz oksit gazları, NMDA reseptörlerinde glutamatın uyarıcı etkilerini inhibe eder. Yaşlanmayla birlikte iyon kanalları, sinaptik aktivite veya reseptör duyarlılığındaki değişiklikler, sözü edilen farmakodinamik değişikliklerden sorumlu olabilir. Akhtar S. Pharmacological considerations in the elderly. Curr Opin Anesthesiol 2018, 31:11–18.

45 %66 nitröz oksit alan 80 yaşında bir hasta, 1 MAC anestezik konsantrasyonu elde etmek için sadece % 0.3 sevofluran gerektirir İzofluran, sevofluran ve desfluran için MAC uyanıklığı yaş ayarlı MAC'nin % 33'dür *Eger EI2nd. Age, minimum alveolar anesthetic concentration, and minimum alveolar anesthetic concentration-awake. Anesth Analg 2001; 93:947–953. **Akhtar S. Pharmacological considerations in the elderly. Curr Opin Anesthesiol 2018, 31:11–18.

46 Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 1.İnhalasyon Anestezikleri
Genel anestezi sırasında; Pulmoner dolaşımın yavaşlaması ile Volatil anesteziklerin kana geçiş süresi uzar Sistemik dolaşımın yavaşlaması ile Hedef organlara (SSS gibi) anestezik ajanın dağılımı yavaşlar >60 yaş sistolik/ diyastolik fonksiyonları etkiler Miyokardiyal depresyon abartılı olabilir

47 Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 1.İnhalasyon Anestezikleri
Genel anestezi sırasında; İsofluran; kardiyak out putun korunmasını sağlayamaz İsofluran + N2O; kardiyak indeksin korunmasına yardım eder, Halotan + N2O; miyokardiyal kontraktilite üzerine etkileri tartışmalıdır. Sevofluran İndüksiyonu iyi kontrol edilmiş yaşlı sağlıklı kişilerde iyi tolere edilir. Halotan> isofluran Kalp hızı üzerine etkileri değişkendir. İsofluran; KTA arttıramadığından Kardiyak indeks düşer. Halotan, enfluran çok az etkiler İsofluran ve desfluranın hızla 1 MAKın üzerine çıkılması geçici sempatik stimülasyonu tetikler. Desfluran da taşikardi ve hipertansif yanıt daha fazladır

48 Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 2.İndüksiyon Anestezikleri
Tiyopental Yaşla birlikte beynin Tiyopentale duyarlılığı değişmez. Yaşla İnisyal dağılım volümü ↓ Tiyopental dozu↓ Yaşlı hastalarda tiyopental daha fazla kardiyovasküler depresyon oluşturur. Tiyopentalin doz gereksinimi %50-67 azalır. Etomidate Yaşlı hastalarda daha ↓ başlangıç dağılım hacmi ve ↓ klirens, a anestezik duyarlılıkta anlamlı bir ↑ görülmüştür. Yaşlılarda çok daha düşük indüksiyon dozları önerilir: genç yetişkinler için 0,3–0,4 mg / kg'ın aksine 0.2mg / kg. Doz titre edilmelidir Kalp hastalarında kullanılmamalı Taşikardi ve HT miyokardın O2 tüketimini arttırır Ketamin

49 Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 2.İndüksiyon Anestezikleri
Propofol Propofolün, GABAA reseptörlerinin hücre membranlarını hiperpolarize etmek için aktivasyonunu teşvik ettiği iyi bilinmektedir. Yaşlanma, hem farmakodinamiği (aynı ilaç konsantrasyonunun artmış etkisi) hem de propofolun farmakokinetiğini (azaltılmış boşluk ve merkezi bölme hacmi) değiştirir. Hem indüksiyon dozları hem de infüzyonlar için yaşa bağlı değişiklikler bulunmuştur Yaşlı hastalar Aynı sabit dozda Propofol ile, daha derin anestezi aşamalarına ulaşmak ve iyileşme için daha fazla zamana ihtiyaç duyar Propofolun aynı plazma konsantrasyonu için, propofol uygulamasıyla kan basıncındaki azalma, yaşlı hastalarda gençlere göre anlamlı olarak daha yüksektir. Akhtar ve diğ. İstatistiksel olarak, daha yaşlı hastaların indüksiyon için daha düşük dozlarda propofol aldıklarını göstermişlerdir: yaş arası hastalar için propofol dozunda % 17, 80 yaşından büyüklerde % 29 azalma. Bununla birlikte, dozdaki azalma hala önerilerden daha azdı (Şekil 2). Propofol dozlama için genel kural indüksiyon dozu %20, İnfüzyon dozu %30 azalır. **Akhtar S. Pharmacological considerations in the elderly. Curr Opin Anesthesiol 2018, 31:11–18.

50 Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 2.İndüksiyon Anestezikleri
Benzodiyazepinler Yaşlı hastalarda diazepam yağ dokusunda birikir dağılım volümü daha büyüktür vücuttan atılımı daha yavaştır Midazolam yaşlılarda klerensi ~ % 30 ↓ Böbrek fonksiyonu ↓ hastalarda aktif bir metabolit olan hidroksimidazolam birikebilir. Etki süresinin daha uzun sürebileceğini ve postoperatif deliryuma potansiyel olarak katkıda bulunabileceğini akılda bulundurmalıdır. Eğer midazolam kullanılırsa, 90 yaşında 20 yaşa göre dozda % 75'lik bir azalma önerilmiştir

51 Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 2.İndüksiyon Anestezikleri
Beyin hassasiyeti Farmakokinetik Doz Tiyopental ↔ ↓ (↓dağılım volümü) ↓ Etomidat ↓ (↓ dağılım volümü) Proofol ↑ ↓ (↓ klirens) Midazolam İlaçlar Genç hasta Yaşlı hasta Midazolam 0,05 mg/kg 0,02 mg/kg Propofol 2-2,5 mg/kg 1-2 mg/kg Propofol idame mcg/kg/dk mcg/kg/dk Ketamin 0,5-2 mg/kg 0,3-1,5 mg/kg Etomidat 0,2-0,3 mg/kg 0,1-0,2 mg/kg Tiyopental 3-5 mg/kg 1,5-3 mg/kg Miller R. 2010 Rivera R. Antognini JF. Perioperative Drug Therapy in Elderly Patients Anesthesiology 2009; 110:1176–8.

52 Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 3.Opioidler
Yaşlılarda opioidler için doz gereksiniminde azalma ve etki süresinde uzama gözlenmiştir. Yaşlanma ile farmakodinamik değişiklikler: Opioid reseptör yoğunluğu, reseptör afinitesi ve bağlanma yaşlanma ile değişebilir. Farmakokinetik değişiklikler; hem ana bileşiklerin hem de metabolitlerin yaşa bağlı farmakokinetik değişiklikleri mevcuttur Ana mekanizması, beyin sensiviteside oluşan artıştır. Benzodiazepinlere birlikte kullanıldığında oluşan sinerji ile spontan soluyan hastalarda ağır hipoventilasyona ve solunum arrestine neden olabilir. Akhtar S. Pharmacological considerations in the elderly. Curr Opin Anesthesiol 2018, 31:11–18.

53 Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 3.Opioidler
Akhtar S.. Curr Opin Anesthesiol 2018, 31:11–18 Klirensi karaciğer kan akımına bağlıdır. Tam olarak yaşın fentanil plazma konsantrasyonlarını etkilediğini gösterilememiştir. Fentanil potensi 20 ila 85 yaşları arasında yaklaşık % 50↓ Fentanil Bolus dozu %50 İnfüzyon dozu %30 azaltılmalıdır Remifentanil CF. Anesthesiology. 86: 10-23,1997. Yaşlanmayla birlikte, remifentanil farmakokinetik ve farmakodinamisinde değişiklikler ortaya çıkar. İleri yaşlarda, beynin remifentanile duyarlılığında artış görülür. Remifentanil, yaşlı olgularda yaklaşık olarak iki misli daha güçlüdür ve bolus dozun yarısı uygulanmalıdır.31 Santral kompartman volümü, V1 ve klirens yaş ile azalır32 ve yaşlı olgularda infüzyon dozunun yaklaşık olarak üçte biri uygulanmalıdır.31 Meperidin Klirensi azalır, yarı ömrü uzar Toksik metabolitlerinin atılımı azalır (-) inotrop etkisi nedeniyle yaşlılar için uygun değildir. Pharmacotherapy. 24: ,2004. Fentanil, alfentanil, remifentanil, sufentanil yaşlı hastalarda 2 kat daha potenttir Miller R. 2010 Shafer ; Anesthesiol Clin North Am. 18:1-29, 2000

54 Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 3.Opioidler
Beyin hassasiyeti Farmakokinetik Doz Morfin ↑ ↓ (↓ klirens) ↓ Remifentanil Sufentanil - Alfentanil Fentanil İlaçlar Genç hasta Yaşlı hasta Morfin 0,03 -0,06 mg/kg 0,02-0,03 mg/kg Fentanil 1-2 mcg/kg 0,5-1 mcg/kg Sufentanil 0,5-10 mcg/kg 0,25-5 mcg/kg Remifentanil bolus 0,1 mcg/kg 0,05 mcg/kg idame 0,5-2 mcg/kg 0,3-1,5 mcg/kg Miller R. 2010 Rivera R. Antognini JF. Perioperative Drug Therapy in Elderly Patients Anesthesiology 2009; 110:1176–8.

55 Spesifik ilaçların Klinik Farmakolojisi 4. Kas gevşeticiler
Kas gevşeticilerin farmakodinamiği etkilenmez İlaç metabolizması KC veya böbreğe bağlı ise etkisi uzar Atrakuryum ve sis-atrakuryum Hoffman eliminasyonu yaşlılarda önem kazanır Vekuronyum Plazma klirensi azalır, etkisi uzar Rokuronyum Yaşlılarda hızlı indüksiyonda kullanılmamalıdır. Sugammadex Bloğu ortadan kaldırma süresi yaşlılarda uzar Miller R. 2010

56 Derlenme indeksi : %25’inden % 75 ‘ine spontan derlenme için geçen zaman
Organ bazlı klirens gerektiren kas gevşeticiler için anlamlı derecede artar Plazmada hidrolize olan Atrkuryum, sis-atrakuryum ve mivakuryum için artış çok azdır Rivera R. Antognini JF. Perioperative Drug Therapy in Elderly Patients Anesthesiology 2009; 110:1176–8.

57 İlaç-ilaç etkileşimlerinin önlenmesi
Hastanın ilaç rejiminin periyodik değerlendirilmelidir Her hasta ziyaretinde reçetesiz ilaçlar ve bitkisel ilaçlar da dahil olmak üzere kapsamlı bir ilaç öyküsü alınmalıdır. Basit rejimle, düşük dozlarda az sayıda ilaç düzenmelidir Klinisyenler, hastaları tarafından kullanılan tüm ilaçların tüm farmakodinamik aktivitelerinin farkında olmalıdırlar Beklenmedik veya bildirilmemiş olayları açıklamak için her zaman potansiyel bir ilaç-ilaç etkileşimi düşünmelidir. Jeffrey C. Delafuente. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients. Critical Reviews in Oncology/Hematology 48 (2003) 133–143.

58 Özetle.. Genetik, yaş, hastalıklar ve eş zamanlı ilaç sağaltımı gibi bir çok faktör farmakokinetik ve farmakodinamik süreçlerde değişikliklere neden olabilir Yaşlılar için anestezi veya sedasyon planlanırken, ilaç etkileşimlerinin komplikasyon riskini artırabileceği veya anestezik ilaçlara cevabını değiştirip değiştiremeyeceğine dikkat etmelidir. Kararlar, hastanın fizyolojik durumu ve komorbiditelerinin kapsamlı bir gözden geçirmesi bağlamında yapılmalıdır.

59

60