Postmenopozal Osteoporoz

... konulu sunumlar: "Postmenopozal Osteoporoz"— Sunum transkripti:

1 Postmenopozal Osteoporoz
Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

2 Östrojen – kemik ilişkisi ve postmenopozal osteoporozu bilimsel anlamda 1941 yılında Albright tanımlamıştır Kemik kütlesi üzerindeki genetik etkiler, kemik kaybından çok doruk kemik kütlesine ulaşılmasında önemlidir (kalıtımsal unsur, %50 ile %70). Vitamin D reseptör gen polimorfizmi, TGFβ geni ve kollajen tip 1 AI genindeki Spl-bağlayıcı bölgelerin her birinin kemik kütlesi için önemli olduğu vurgulanmıştır206 .

3 Kadın ve erkekte kemik kütlesindeki yaşa bağlı değişimler
1500 III I 1000 II + I - Peak bone mass II – Hızlı kemik kaybı III – Yaşa bağlı kayıp Kemik kütlesi , g / kalsiyum III 500 20 40 60 80 100 Yaş From Riggs BL , Melton LJ ,Involutional osteoporosis. Oxford Textbook of Geriatric Medicine

4 Kemik yapılanması Doruk kemik kütlesinde rol alanlar :
Genetik Östrojen GH IGF-1 Periostal yerleşimin uyarılmasında etkin olan : Testosteron Wakley GK, et al. J Bone Miner Res 1991;6:325

5 Kadında kemik kaybı 2 dönemdir
Östrojen eksikliğinin başlamasından 4-8 yıl sonrasına kadar hızlı kemik kaybı Trabeküler kemik kaybı % 20-30 Kortikal kemik kaybı % 5-10 Yavaş kayıp fazı (sekonder hiperparatiroidizm tarafından tetiklenir) Kortikal kayıp ön planda yılda % 1-2 Riggs, kadınlarda kemik kaybının iki dönemde gerçekleştiğini ileri sürmüştür. Menopozun başlangıcında östrojen düzeylerinin düşmesiyle birlikte -kemik kaybının hızlandığı dönemi oluşturur- büyük oranda gözenekli kemik yapıda kayıp başlar. İlk 4 ile 8 yıllık bir süre içerisinde, gözenekli kemiğin %20 si ile %30 u ve kortikal kemiğin ise %5 i ile %10 u kaybedilebilir201 . Bunu izleyen dönemde, daha çok kortikal kemiğin kaybedildiği yavaş kayıp fazı (yılda %1 ile %2) yerleşir. Bu fazın temel olarak sekonder hiperparatiroidizm ile tetiklendiği düşünülmektedir202 . Birinci dönem, aynı zamanda gerilme ya da mekanik faktörlerin yetersizleşmesi ile belirginleşir Kemik homeostazisini destekleyen bu faktörlerdeki yetersizlik, östrojen eksikliğinin bir sonucudur.

6 Annual changes in BMD with age in Turkish Women
BMD (g/cm2) Age Group (years) Ertüngealp E, Seyisoğlu H. Climacteric ; 2 : 45

7 Yıllık insidans/ 1000 Kadın
50 Yaş Üzeri Kadınlarda Vertebral, El Bileği ve Kalça Kırık İnsidansları 40 30 20 10 Vertebra Yıllık insidans/ 1000 Kadın Kalça El bileği Incidence Rates for Vertebral, Wrist and Hip Fractures in Women After 50 The incidence of all osteoporotic fractures increases with age.1 Shortly after menopause, the incidence of wrist fracture begins to increase and continues to do so until of age of 65, when it plateaus. The incidence of hip fracture increases more slowly with age until later in life when the incidence begins to increase exponentially. Vertebral fracture, the most common fracture, occurs earlier after menopause than hip fracture, and continues to rise with age. Approximately 1.5 million osteoporotic fractures occur in the United States annually, comprised of 250,000 wrist fractures, 250,000 hip fractures, 700,000 vertebral fractures, and 300,000 fractures at other sites.2 Thus, most common osteoporotic fractures are vertebral fractures. Wasnich RD: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Metabolism. 4th edition, 1999 2. Riggs and Melton, New Eng J Med 1986;314: Yaş (yıl) Wasnich RD: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th edition, 1999

8 Östrojen kemik üzerine nasıl etki ediyor?

9 E ÖSTROJEN VE KEMİK METABOLİZMASI PTH KALSİTONİN Regülasyonu BARSAK
REZORPSİYON KALSİYUM ABSORPSİYONU BARSAK BÖBREK VITAMIN D ,25 ( OH ) 2 D 3 KALSİYUM KAYBI

10 E ÖSTROJEN VE KEMİK METABOLİZMASI FORMASYON REZORPSİYON MİNERAL
DEPOLANMASI SİTOKİNLER PROSTAGLANDİNLER ( IL -1 , IL -6 , PGE2 ) BÜYÜME FAKTÖRLERİ ( TGF-B , IGF-1) FORMASYON REZORPSİYON

11 Kemikte östrojen reseptörleri
Osteoblast, osteoklast, osteosit Kortikal kemikte ER-α ve ER-β Trabeküler kemikte ER-β Bord S, et al. Endocrinology 2001;86:2309

12 Östrojenin hücrelerdeki etkisi
Major etkisi osteoklastlar üzerinedir Apoptozisi arttırarak osteoklastları azaltır Osteoklastların PTH a karşı duyarlılığını azaltır Glikokortikoidlerle düzenlenen osteoblast apoptozisini antagonize eder Eksikliğinde rezorpsiyon uzar, formasyon kısalır Manolagas SC, et al. Endocr Rev 2000;21:115

13 Östrojen eksikliğinde,
Remodelling alanlarının sayısı artar Rezorpsiyon kavitelerinin derinliği artar, buna karşılık kaviteyi dolduracak yeni kemik gelişimi aynı hızda olmaz. Negatif balans oluşur. Rezorpsiyon formasyon hızlarındaki negatif balans, kavite derinliğinin fazla olmasına ve özellikle horizontal trabeküllerin incelme ve kopmasına neden olur Kemik kütlesi üzerindeki genetik etkiler, kemik kaybından çok doruk kemik kütlesine ulaşılmasında önemlidir (kalıtımsal unsur, %50 ile %70). Vitamin D reseptör gen polimorfizmi, TGFβ geni ve kollajen tip 1 AI genindeki Spl-bağlayıcı bölgelerin her birinin kemik kütlesi için önemli olduğu vurgulanmıştır206 .

14 Östrojen sadece kemik mineral yoğunluğunda mı etkili?

15 Kemik Gücü ve Kalitesini Etkileyen Faktörler
Kemik yapım/yıkım hızı (kemik döngüsü) Trabeküler mikromimari Trabeküler perforasyon (hasar ve tamir olayları) Kollajen sentezi ve çapraz bağları (organik matriks) Kemik mineralizasyonu Dempster DW. The impact of bone turnover and bone-active agents on bone quality: Focus on the hip. Osteoporos Int 2002; 13:

16 Osteoporozda Mikromimari
Normal Osteoporoz from David W. Dempster, PhD. Copyright 2000

17 Trabekülün yapısal rolü Birleşmiş ve birleşmemiş trabeküllerin basıya dayanılırlığı
1 16 X The compressive strength of connected trabeculae is 16-fold greater than disconnected trabeculae.

18 Kemikte Yapısal Bütünlüğün Önemi
Kemik mineral yoğunluğu Kemik mineral yoğunluğu = Eğer kemik dansitesinde %10 azalma, trabeküler kalınlıkta azalma sebebi ile oluşmuşsa Eğer kemik dansitesinde %10 azalma, trabekül sayısında azalma sebebi ile oluşmuşsa Kemik sağlamlığında %20 azalma Kemik sağlamlığında %70 azalma Silva MJ, Gibson LJ. Bone 1997:21; 191-9

19 Tanı ve takip

20 Kemik Yoğunluğu Ölçümü
DEXA kabul edilen mineral yoğunluk ölçüm yöntemidir t ve z skor şeklinde belirlenir WHO ya göre sınırlar t-skor SD -1 / -1 ve -2.5 / -2.5 ve altı 1-4 yıl ara ile çekim yapılır. Özellik yoksa en erken 2 yıl Düşük olması mutlaka fraktür riski anlamına gelmediği gibi, beklenenden yüksek çıkması da ağır dejenerasyona işaret edebilir

21 Kemik Yoğunluğu Ölçüm Kriterleri
(The National Osteoporosis Foundation-2008) Risk faktörü olmaksızın tüm kadınlarda 65 yaş veya üzeri, erkeklerde 70 yaş Menopozal geçişte kişinin özelliklerine göre (düşük kilo, hafif travma ile fraktür, yüksek risk ilaç kullanımı) Fraktür gerçekleşmiş olgularda 50 yaş Osteoporoz ile ilgili ilaç kullanımlarında, tedavi takibi için HRT kesilen kadınlarda başka tedavinin gerekliliğini saptamak üzere

22 Kadınlarda yaş ve BMD sonuçlarına göre 10 yıl içinde beklenen fraktür riski
Düşük Risk (< % 10) Orta risk (% 10 – 20) Yüksek Risk ( >% 20) 50 55 60 65 70 75 80 85 >- 2.3 >-1.9 >-1.4 >-1.0 >-0.8 >-0.7 >-0.6 -2.3 ile -3.9 -1.9 ile -3.4 -1.4 ile -3.0 -1.0 ile -2.6 -0.8 ile -2.2 -0.7 ile -2.1 -0.6 ile -2.0 -0.7 ile -2.2 <-3.9 <-3.4 <-3.0 <-2.6 <-2.2 <-2.1 <-2.0 Lomber vertebra, femur boynu, total kalça : t-skor Siminoski K, et al Can Assoc Radiol J 2005

23 Tedavi

24 Östrojen Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon
PROFİLAKSİ *** Postmenopozal osteoporoz TEDAVİ Kişiye özel Vertebral +++ Non-vertebral ++ Kalça +++

25 WHI fraktür verileri Fraktür bölgesi HRT Plasebo Hazard Ratio 95% CI
(n=8506) Plasebo (n=8102) Hazard Ratio 95% CI Kalça Vertebra Diğer kırıklar TOTAL 44 41 579 650 62 60 701 788 0.66 0.77 0.76 0.45 – 0.98 0.44 – 0.98 0.69 – 0.86 0.69 – 0.85 WHI, JAMA 2002

26 (Düşük ve Yüksek Dozlar)
HRT ve KMY % değişim (Düşük ve Yüksek Dozlar) Guyatt et al 2002 (Aug). Endocrine Reviews 23(4):

27 Düşük doz HRT

28 Düşük doz HRT nin ileri yaş KMY üzerine etkisi (The Creighton University)
% 65 yaş üzeri 128 kadın ; Süre = 3,5 yıl Recker R, et al.. Ann Intern Med 130:897, 1999

29 1 mg ve 2 mg 17-ß E2 nin kemik yoğunluğuna etkisi (2 yıllık çalışma)
% Plasebo vs. aktif tedavi p<0.001 1 mg vs. 2 mg = n.s. Lees B, Stevenson JC Osteoporosis Int 12:251,2001

30 Alendronat Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon
TEDAVİ Postmenopozal osteoporoz Glikokortikoide bağlı osteoporoz PROFİLAKSİ TEDAVİ 10 mg/gün 70 mg/hafta PROFİLAKSİ 5 mg/gün 35 mg/hafta Sabah aç karnına alındıktan 30 dakika sonrasına kadar yemek yok ve dik duruş Bol sıvı ile alınır Kalsiyum ile aynı anda alınmaz Özofajit Karın ağrısı Diyare Alt çene osteonekrozu Kas ağrısı Dispepsi Özofagus ülseri Disfaji Özofagus anomalileri 30 dakika oturur ya da dik vaziyette duramama Hipersensitivite Hipokalsemi Kreatinin Klirensi <35 ml/dakika Vertebral +++ Non-vertebral ++ Kalça +++

31 Risedronat Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon
TEDAVİ Postmenopozal osteoporoz Glikokortikoide bağlı osteoporoz PROFİLAKSİ TEDAVİ 5 mg/gün 35 mg/hafta PROFİLAKSİ Sabah aç karnına alındıktan 30 dakika sonrasına kadar yemek yok Bol sıvı ile alınır Kalsiyum ile aynı anda alınmaz Özofajit Karın ağrısı Diyare Alt çene osteonekrozu Kas ağrısı Dispepsi Özofagus ülseri Disfaji Özofagus anomalileri 30 dakika oturur ya da dik vaziyette duramama Hipersensitivite Hipokalsemi Kreatinin Klirensi <30 ml/dakika Vertebral +++ Non-vertebral ++ Kalça +++

32 İbandronat Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon
TEDAVİ Postmenopozal osteoporoz PROFİLAKSİ TEDAVİ 150 mg/ay oral 3 mg/3 ay i.m. injeksiyon PROFİLAKSİ Sabah aç karnına alındıktan 60 dakika sonrasına kadar yemek yok ve dik duruş Bol sıvı ile alınır Kalsiyum ile aynı anda alınmaz Özofajit Karın ağrısı Diyare Alt çene osteonekrozu Kas ağrısı Dispepsi Özofagus ülseri Disfaji Grip şeklinde halsizlik Özofagus anomalileri 60 dakika oturur ya da dik vaziyette duramama Hipersensitivite Hipokalsemi Kreatinin Klirensi <30 ml/dakika Vertebral +++ Non-vertebral + Kalça -

33 Zoledronik Asit Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki
Kontrendikasyon TEDAVİ Postmenopozal osteoporoz Paget Hastalığı TEDAVİ 5 mg IV infüzyon Yılda bir İnfüzyon süresi 15 dakika Akut faz reaksiyonu (Ateş, artralji, myalji) Alt çene osteonekrozu Geçici klirens artışı Atrial fibrilasyon Hipokalsemi Hipersensitivite Hipokalsemi Kreatinin Klirensi <35 ml/dakika Vertebral +++ Non-vertebral ++ Kalça ++

34 Raloksifen Benzotiofen derivesidir
İlk çalışmaları meme kanseri üzerinedir Endometrium ve uterus üzerine etkisi yoktur Büyüme faktörleri ve sitokinler üzerine etki ederek osteoblastik aktiviteyi destekler Osteoklastların yaşam süresini kısaltır ve osteoklastik aktiviteyi inhibe eder Postmenopozal tedaviler arasındadır MORE: Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation The Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) trial was a large, multicenter, double-blind, placebo controlled trial of postmenopausal women with osteoporosis, enrolling 7705 women at 180 sites in 25 countries.1,2 The trial consisted of a 3-year core treatment phase with a 1-year extension phase. Women were randomly assigned to receive placebo or raloxifene 60 mg/day (Evista), or raloxifene 120 mg/day. All women also received supplemental calcium (500 mg/day) and vitamin D (400 – 600 IU/day). The primary endpoints of the MORE trial were the incidence of new vertebral fractures and bone mineral density of the lumbar spine and femoral neck. Secondary endpoints included all osteoporotic fractures, serum lipids and other markers of cardiovascular risk, cognitive function, breast cancer, and safety. Major criteria for exclusion from the study included a history of breast or endometrial cancer or the presence of abnormal uterine bleeding. The dose of raloxifene approved for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis is 60 mg/day, and effects observed with raloxifene 120 mg/day were comparable to those observed with 60 mg/day. Thus, unless noted otherwise, the data in the subsequent slides will focus on the raloxifene 60 mg/day group compared with placebo. 1. Ettinger B et al. JAMA 1999; 282:637-45 2. Cummings SR et al., JAMA 1999;281:

35 RALOKSİFEN Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon
TEDAVİ Postmenopozal osteoporoz PROFİLAKSİ TEDAVİ 60 mg/gün oral Vazomotor semptom Bacak krampları Venöz tromboemboli Gebelik Venöz tromboemboli hikayesi Hipersensitivite Vertebral Frx yoksa +++ Frx varsa ++ Non-vertebral - Kalça -

36 Raloksifen 60 mg/gün 3 Yılda Kemik Döngüsünü Premenopozal Düzeylere İndirir
Premenopozal aralık1 1Garnero et al. J Bone Miner Res, 1996: 11; 2Delmas et al. New Engl J Med 1997; 337: 3Johnston et al. Arch Int Med 2000; 160: Başlangıç Sonlanım 300 200 100 400 Avrupa2 Uluslararası3 C-telopeptid / Kr Tip I kolajen Raloxifene Decreases Bone Turnover to Premenopausal Range through 3 Years The reference range for C-telopeptide/creatinine, a biochemical marker of bone resorption, was determined to be mg/mmol (mean + standard deviation) in normal healthy premenopausal women.1 The pink area in this diagram shows the premenopausal reference range + 1 SD. In the European2 and in the International3 prevention trials with raloxifene, the mean baseline values for C-telopeptide (red circles) were approximately 300 mg/mmol, corresponding to levels above the upper limit of the premenopausal range. After raloxifene 60 mg/day treatment, the mean endpoint values for C-telopeptide (green squares) were approximately 200 mg/mmol, within the normal premenopausal range. The observed steady state levels of C-telopeptide/creatinine in postmenopausal women after raloxifene treatment was within the range observed in normal healthy premenopausal women. Garnero P et al., J Bone Miner Res 1996;11: Delmas et al. New Engl J Med 1997; 337: Johnston et al. Arch Int Med 2000; 160:

37 Raloksifen ve Alendronat’ın Etkileri Kemik Turnover’da Azalma
Ort Serum CTX (ng/L) Ort Serum PINP (g/L) 500 50 400 40 Premenopozal Premenopozal Ort ± SD 300 Mean ± SD 30 * 200 20 * 100 Effects of Raloxifene and Alendronate in Postmenopausal Women - Reduction in Bone Turnover Postmenopausal women (mean age 63 years) with osteoporosis were treated with raloxifene (n=50) or alendronate (n=65) for 1 year. All women received calcium 500 mg/d and vitamin D 800 IU/d. Biochemical markers of bone formation (procollagen type I N propeptide or PINP) and resorption (C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen or CTX) were measured at baseline and after 1 year of treatment. The levels of biochemical markers after treatment with either raloxifene or alendronate were compared to premenopausal values obtained in 65 healthy women (indicated by the shaded area). After 1 year treatment with raloxifene, serum levels of CTX and PINP decreased to mean premenopausal levels while treatment with alendronate resulted in a significant suppression of both markers to below the premenopausal range. 10 Raloksifen 60 mg/g Alendronat 10 mg/g Raloksifen 60 mg/g Alendronat 10 mg/g *p< 0.01 premenopozal aralığa göre Stepan JJ et al. J Bone Miner Res 17 (Suppl 1):S233, 2002

38 Rekombinan PTH Yüksek plazma konsantrasyonları kemik rezorpsiyonunu stimüle eder, düşük dozlarda intermittant kullanımı ise kemik formasyonunu stimüle eder. Hem vertebra hem de vertebra dışı kırıkları önlemede etkindir Tüm iskelette KMY yi artırır Ağır osteoporozu olan yaşlı olgılarda ilk tercihtir

39 PTH Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon TEDAVİ
Yüksek risk taşıyan ya da kırık hikayesi olan postmenopozal osteoporoz TEDAVİ 20 mcg/gün sc injeksiyon En fazla 2 yıl Ortostatik hipotansiyon Hiperkalsemi Hiperkalsiüri İdrar ürik asit artışı Hayvan çalışmalarında osteosarkom*** Paget Hastalığı İskelet irradyasyonu Kemik metastazları Metabolik kemik hastalıkları Gebe ve emziren anne ALP yüksekliği Hipersensitivite Vertebral +++ Non-vertebral +++ Kalça : Data yok

40 Kalsitonin Endikasyon Frx risk azalması Doz Yan etki Kontrendikasyon
TEDAVİ En az 5yıl postmenopozal dönem geçirmiş BMD düşük postmenopozal kadınlar Ağrı TEDAVİ 200 IU/gün Nazal sprey Bulantı Flushing Rinit Hipersensitivite Vertebral + Non-vertebral - Kalça -

41 Stronsiyum Renelat 2 g/gün oral kullanım
Anabolik ajan ve iki yönlü etkisi var (antirezorptif ve formasyon arttırıcı) Postmenopozal kadın çalışmalarında 3. yılda BMD artışı vertebral %14.4 ; femur %8.3 Vertebral kırıklarda 1. yılda %49 ; 3. yılda %41 azalma RR 0.59 (0.48 – 0.73) t-skor <-2.4 olan postmenopozal kadınlarda tüm non-vertebral ve kalça kırıklarında %16 azalma Meunier, 2004 ; Meunier 2002 ; Rubin 2003 ; Reginster 2005

42 Denosumab (DMAB – AMG 162) Osteoklast formasyon, fonksiyon ve devamlılığının mediatörü olan RANK Ligamanına yüksek afinite ile bağlanıp osteoklastik aktiviteyi nötralize ederek antirezorptif özellik gösteren insan monoklonal antikorudur. Alendronat’a oranla daha güçlü yoğunluk arttırıyor ve turnover’ı yavaşlatıyor. Faz 3 çalışmaları açıklandı. Özellikle postmenopozal ve düşük kemik yoğunluğu olanlarda yılda 2 kez 60 mg sc injeksiyon uygulanması ile anlamlı sonuçlar elde edilmekte. Burnett-Bowie SA, Nat Clin Pract Endocrinol Metabol, 2008 Dec. Brown JP, et al. J Bone Mineral Res, 2008 Sep.

43 Kombinasyonlar Kombinasyon çalışmalarının genelinde BMD üzerinde anlamlı fark olmasına karşın kırık sonuçlarında fark saptanmadığı için cost-effective kabul edilmiyor. Uygulanım gerekliliğinde ise aynı yönde etkili iki drog kullanılmıyor.

44 PM Osteoporozlu kadınlarda optimal tedavi
Standart non-farmakolojik tedavi: Ca,Vit. D, Egzersiz Brown JP Canadian Guidelines Kırık (-) Kırık (+) Vazomotor semptomlar Evet Hayır Alendronat,Risedronat Raloksifen Alendronat,Risedronat Raloksifen 1. Seçenek HRT Kalsitonin,Etidronat,HRT Alendronat, Risedronat Raloksifen Kalsitonin Kalsitonin,Etidronat,HRT 2. Seçenek

45 Kırığın önlenmesinde yaşam şekli
Ani kilo kayıplarından kaçınmak Egzersiz Doruk kütle oluşumunda başlanmalı Gerilme egzersizleri yapılmalı (dans ) Egzersiz alışkanlığı düşme ve buna bağlı kırıkları %25 azaltır Ancak spinal fleksiyon egzersizleri vertebra için kırılma riskini arttırır Sigara kesilmeli ve alkol kullanımı sınırlandırılmalı Günde 600 mg ve üzeri Ca supplementasyonu Vitamin D 800 IU/gün ve gün ışığından yararlanım Ev içinde düşmeye neden olacak yerleşimin olmaması

46 Postmenopozal Osteoporoz
Prof.Dr.Hakan SEYİSOĞLU İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı