RADYOTERAPİNİN Radyobiyolojisi.

... konulu sunumlar: "RADYOTERAPİNİN Radyobiyolojisi."— Sunum transkripti:

1 RADYOTERAPİNİN Radyobiyolojisi

2 Radyasyon Etkisinin Evreleri
Fiziksel evre: Radyasyon eksite ve iyonize moleküller oluşturur. Ortalama süresi saniyedir. Fizikokimyasal evre: Primer maddeler, kimyasal olarak reaktif serbest atomlar ve serbest radikaller meydana getirmek için, stabil molekül oluşturmak üzere sekonder reaksiyona girerler. Ortalama süresi saniyedir. Kimyasal evre: Kimyasal olarak reaktif olan maddeler ortam içinde birbirleriyle reaksiyona girerler. Ortalama süresi 10-6 saniyedir. Biyolojik evre: Organizmanın ışınlama sonucu meydana gelen kimyasal ürünlerine vermiş olduğu biyolojik cevaptır.Ortalama süresi sn. de başlayıp yıllarca sürebilir.

3 Biyolojik cevaplar: Subsellüler cevap Hücresel cevap Doku cevabı
Organ cevabı Tüm beden cevabı Tümör cevabı

4 Radyasyona Bağlı olaylar Fiziksel olaylar ve subsellüler cevap
İyonizan radyasyonlar içinden geçtiği maddede emilerek enerjilerini aktarırlar Absorbe edildiğinde eksitasyon ve iyonizasyona neden olur Elektron ve protonlar direkt iyonizasyon yapar Elektro-magnetik ışınlar ve nötronlar indirekt iyonizasyon yapar Nötronlar atomların çekirdekleriyle etkileşerek kinetik enerjisini protona aktarıp iyonize eder

5 Tanımlar LET (Lineer Enerji Transferi):İyonizan radyasyonun içinden geçtiği maddede takip ettiği yolun herbir birim uzunluğunda aktardığı enerji miktarıdır (LET=KeV/mm) RBE:(Rölatif Biyolojik Etkinlik): Değişik ışınların biyolojik etkinliklerinin farklı oluşunu tanımlar. Bir radyasyon tipinin referans bir radyasyon tipi ( 250 KV x-ray) ile aynı biyolojik etkiyi yapması için verilmesi gereken doza oranıdır. Megavoltaj radyoterapi kaynakları için RBE : 250 kVp X- ışınına rölatif olarak genellikle arasındadır LET arttıkça hücre ölümü artar,sağkalım eğrisi daha düzleşir, omuz belirginleşir.

6 Değişik tip radyasyonun yaklaşık LET ve RBE leri:,
Radyasyon tipi LET(keV/mm) RBE Linac(6-15 MeV) 0.3 0.8 Beta partikül (1 MeV) 0.9 Co 60 250 kVp X ray (standart) 2 1 Protonlar 100 e kadar 1.1 Helyum iyonları 200 e kadar 1.2 Nötronlar (19 MeV) 0.5-15 1-2 Alfa partikülleri 50-200 5-10 Ağır yüklü partiküller (Bragg peak) 50-100 2-10

7 FİZİKO-KİMYASAL,KİMYASAL Olaylar ve SUBSELLÜLER Cevap
Radyasyon hücrenin kritik moleküllerine etki ederek hücre biyolojisinde önemli değişikliğe neden olur: Bu etki direkt veya indirekt şekilde olur Radyasyon hasarının çoğu indirekt etkiyle oluşur Hücrelerin %70 i su olduğundan indirekt etkiler su moleküllerinden türemiş maddeleri (reaktif serbest radikaller) içerir (hidrate e*, H*, OH*).

8 RADYASYONUN ETKİLEDİĞİ HEDEF MOLEKÜLLER
DNA:Bazda değişiklik veya yokolma, H bağında kopma, şerit kopması, dimerizasyon, çift heliks halinde çapraz bağ oluşumu. Bunlar moleküler yapı ve fonksiyonda değişiklik yapar.Hücre ölümünde en önemli faktördür. Etkilenen DNA kendini tamire çalışır. PROTEİNLER:Yan zincir bağlarında tahribat LİPİTLER:Doymamış yağ asid peroksidi KARBONHİDRATLAR: Zincirlerde kopma

9 Radyasyonun yaptığı MOLEKÜL HASARINI DEĞİŞTİREN İntra sellüler FAKTÖRLER
ISI PH OKSİJEN KONSANTRASYONU intrasellüler thiol düzeyleri HEDEF MOLEKÜL KONSANTRASYONU

10 RADYASYONA HÜCRESEL CEVAP ve BİYOLOJİK OLAY
Hücreler sıklıkla şişkin,boyanmada azalma , vokuol ve fibrotik çekirdek,karyoliz, dev hücre,dejenerasyon ve fagositoz RADYOTERAPİNİN HÜCREDEKİ ETKİSİ: FONKSİYON KAYBI İnterfaz ölümü REPRODÜKTİVİTE KAYBI Reprodüktif ölüm.

11 hücre sağkalım eğrisi - - 1-1/e - Do - ı ı ı ı ı ı ı ı ı
n Dq SF=S/So=1-(1-e-D/Do)n - /e Do - ı ı ı ı ı ı ı ı ı

12 hücre sağkalım eğrisi (two compenent model)
Single target single hit - Multi target single hit n=ekstrapolasyon sayısı=Do’ ın eğimi Dq=quesithreshold=yarıeşik dozu= Başlangıçtaki sırtın genişliği=Doz yanıt eğrisinin ekstropole olmuş doz kısmının aksı kestiği yerdeki doz. Do=Doz cevabı çizgisinin eğimi=(-1/Do) 1/e=0.37 Dq=Do log n Do=Ortalama lethal doz

13 linear-quadratik sağkalım modeli
10o aD bD2 Yoğun iyonizan Düşük iyonizan X-ray a/b I I I I Doz (Gy) I

14 linear-quadratik sağkalım modeli
SF=S/So=e-aD-bD2=exp (-aD-bD2) a=Tek vuruşta(single hit) kendini yenileyemeyen kompenent (linear) b=Birçok vuruştan sonra çoğalması duran,kendini yenileyebilen kompenent (quadratik) D=fraksiyon dozu intersept=a/log e S=eğrinin y eksenini kestiği nokta=kendini yenilemiyen kısım = karşı dik kenar/komşu dik kenar eğim=b/log e a log e S/b log e S=a/b.

15 linear-quadratik sağkalım modeli
2 Gy altında radyasyon cevabını daha iyi tanımlar Cevap= aD (dozla orantılı) + bD (dozun karesiyle orantılı) a log hücre ölümünün lineer, tamir edilmez bileşkesi b hücre hasarının tamir edilebilir kısmını temsil eder. Radyokürabl tümörlerin çoğu az kürabl a göre daha yüksek b değerine sahiptir. Akut cevap veren dokuların a/b oranı yüksektir (8-15 Gy). Geç cevap veren dokularda a/b oranı düşüktür (1-5 Gy)

16 linear-quadratik sağkalım modeli
a/b oranı hücrelerin radyasyona bağlı hasarı tamir kabiliyetini gösterir. Klinik olarak radyorezistanlara göre radyosensitif tümörlerin a/b oranı daha yüksek , SF(2Gy)değeri düşüktür. Double-hit inaktivasyon mekanizmasının sublezyonu olduğunda; single-hit inaktivasyonu (a) onarım kapasitesi yokken düşük doz ışınla tam olarak tamir oluşabilir. Fraksiyon dozu artarsa geç cevap veren dokularda aynı etki için gerekli toplam doz gereksinimi artar. Hiperfransiyonda tolerans dozu akuta göre geç etkilerde daha fazla artar.

17 BİYOLOJİK EFFEKTİF DOZ (BED)
TAHMİN EDİLEN TOTAL DOZ=~ETD(Extrapolated) =~ TE (total effect)= ~BİYOLOJİK CEVAP DOZU: BED= n.d[1+d /(a/b)] D= Total doz = n.d d= fraksiyon başına doz n= fr sayısı Eşdeğerlilik hesabı: Dr/Dx= a/b+ dx /a/b +dr Dr=referans TD Dx=Farklı fr ile TD dx=yeni fr dozu dr=referans fr dozu

18 BED= n.d[1+d /(a/b) + Hm.d/ (a/b)]]
Fraksiyone şemalarda Hm (tamir edilmemiş hasar faktörü) hesaba katılır: BED= n.d[1+d /(a/b) + Hm.d/ (a/b)]] Hm nin değeri fraksiyonlar arasındaki süreye göre hesaplanır. Düşük doz Brakiterapide g faktörü (ekspojür süresi ve tamir için geçen yarı süreye göre hesaplanır) BED=D[1+D.g / (a/b)]] Diğer bir formül: -Ln S/a = D [1+d/ (a/b)] 1+d(a/b) =Rölatif effektiflik -Ln S=n(ad+bd)2 = and+bn2d =nd(a+bd) nd= Total doz ise: -Ln S=D (a+bd) dir. Bu eşitlikte a intersept’i,bd ise eğim’ dir.

19 RADYASYON sellüler ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER
OKSİJEN SUBLETAL RADYASYON HASARI TAMİRİ POTANSİYEL LETAL HASAR TAMİRİ DOZ hızı VE TOPLAM DOZ HÜCRE SİKLUS FAZI

20 hücre siklusu Go G Mitoz S(DNA G1 sentez)

21 RADYASYONA DOKU CEVABI
Parankimal hücrelerdeki etki Vasküler stroma hücrelerindeki etki Akut hasar vasküler dilatasyon,lokal ödem,imflamasyon. Kronik hasar fibrozisle damar tıkanması Yenilenemiyen dokularda hasar vasküler kompartmanda Yenilenme sisteminde denge mevcuttur.(Turnover zamanı)

22 Turnover zamanları Sistem * Turnover Sistem Turnover zamanı zamanı ________ _________ _________ ________ Kan Deri gün Eritrosit gün Solunum Sistemi Granulosit saat Trakea epiteli gün Lenfosit Gün-yýl Akciğer alveol hücresi gün Sindirim sistemi Mesane gün Ağız boşluğu gün Testis gün Mide gün Göz İnce Barsak gün Kornea gün Kolon gün

23 RADYASYONA ORGAN CEVABI
Organların Radyasyona Toleransı önemlidir Minimum Tolerans Dozu:TD 5/5 Maksimum Tolerans Dozu: TD 50/5 Organlar Radyasyona Toleransına göre: Sınıf I: Öldürücü veya Ciddi Hasar verdiği Sınıf II: Ortadan hafife kadar hasar yaptığı Sınıf III: Hafif,düzelebilen hasar yaptığı Organlar

24 Ölüm HASAR Kemik iliği Aplazi, pansitopeni Karaciğer
SINIF I ORGANLAR HASAR TD5/5(cGy) TD50/5(cGy) TÜM VEYA PARSIYEL Kemik iliği Aplazi, pansitopeni Tüm Segmental Karaciğer Akut ve kronik hepatit Tüm Tüm şerit Mide Perforasyon, kanama 4500 5500 100 cm2 İnce Barsak Ülser, perforasyon kanama 400 cm2 100 cm2 Beyin İnfarkt,nekroz Tüm % 25 M. Spinalis 10 cm Kalp Perikardit,pankardit Akciğer Akut ve kronik pnömoni % 60 Tüm Böbrek Akut ve kronik nefroskleroz Tüm şerit Tüm Fetüs Ölüm 200 400 Tüm

25 Ağız boşluğu ve farenks
SINIF II ORGANLAR HASAR TD5/5(cGy) TD50/5(cGy) TÜM VEYA PARSIYEL Ağız boşluğu ve farenks Mukozit Ülserasyon 6000 7500 50 cm2 Deri Akut ve kronik dermatit 5500 7000 100 cm2 Özofagus Özefajit,ülserasyon 75 cm2 Rektum Ülser, darlık 8000 Tükrük bezleri Kserostomi 5000 Mesane Kasılma Tüm Testis Sterlizasyon 100 200 Over Büyüyen kıkırdak Büyüme durması 1000 3000 Kemik (çocuk) Cüceleşme 10 cm2

26 HASAR Yetişkin kıkırdak Yetişkin kemik Tiroid Hipotiroidi
SINIF II ORGANLAR HASAR TD5/5(cGy) TD50/5(cGy) TÜM VEYA PARSIYEL Yetişkin kıkırdak Nekroz 6000 10000 Tüm Yetişkin kemik Fraktür,skleroz 10 cm2 Göz : -Retina 55000 7000 -Kornea -Lens Katarakt 5000 500 1200 Tüm/parsiyel Endokrin bezleri Tiroid Hipotiroidi 4500 15000 Sürrenal Hipofiz Hipoadrenalizm Hipopitüitarizm Tüm/TD> Periferik sinir Nörit Kulak: Ortakulak Vestibül Seröz otit Menier sendromu

27 Tüm Atrofi Fibrozis 6000 8000 5000 7000 Skleroz 10000 10 cm2 Yok 50000
SINIF III ORGANLAR HASAR TD5/5 (cGY) TD50/5 (cGy) TÜM VEYA PARSIYEL Adele(Çocuk) Atrofi 4-5000 Tüm Adele(yetişkin) Fibrozis 6000 8000 Lenf Bezi ve lenfatikler Atrofi,skleroz 5000 7000 Geniş arter-ven Skleroz 10000 10 cm2 Eklem kıkırdağı Yok 50000 500000 eklem(mm2) Uterus Perforasyon, Nekroz 20000 Vajina Ülser,Fistül 9000 Meme (Çocuk) Gelişme yok 1000 1500 Meme(yetişkin) Atrofi,Nekroz

28 TÜMÖRÜN RADYASYONA CEVABI
BÜYÜKLÜĞÜ (T) RADYOSENSİTİVİTESİ hücre tamiri, yeni hücre yapımı, reoksijenasyon, reassortman tümörün büyüme fonksiyonu, hücre tipi

29 IŞIN DUYARLILIĞI Çeşitli tümör tipleri ve dokuların radyasyona verdikleri cevaplar farklıdır. Normal ve tümör hücreleri arasındaki ışın duyarlılığı farkı tamir yeteneği farkı Normal ve tümör dokuları arasındaki

30 REOKSİJENASYON Reoksijenasyon tümörler için geçerlidir.
Oksijen radyasyon tarafından oluşturulan serbest radikaller vasıtasıyla harabiyet oluşumuna yardım eder. Tümörlerde %5-20 hipoksik hücre vardır. OER (oksijen artırma oranı) yüksek enerjili ışında düşük enerjidekinin 3 katıdır.

31 RADYOKÜRABİLİTE Tümörlerin ışın ile tedavi edilebilirliliği :
Tümörün hücre tipi Diferansiasyonu Tümör büyüklüğü Tedavi oranı (Therapeutic Ratio)= Normal dokunun tolerans dozu Tümör letal dozu radyokürabiliteyi etkiler

32 TÜMÖRLERDE RADYOKÜRABİLİTE
Yüksek oranda radyokürabl olanlar (TCD rad) Tam iyileşebilir fakat yüksek tolerans riski olanlar (TCD rad) En az tedavi edilebilir tümörler (TCD rad ve üzeri)

33 TÜM VÜCUT IŞINLAMASINDA CEVAP
LD 50/60 insanlar için 400 rad 200 rad’ın altında septomsuz yaşanabilir. 700 rad’ın üzerinde radyasyona bağlı ölüm TÜMVÜCUT RADYASYON SENDROMU Hemopoetik (Kemik iliği) GİS (İnce Barsaklar) SSS ( Beyin)

34 Gastro İntestinal Sistem
TÜMVÜCUT RADYASYON SENDROMU Santral Sinir Sistemi Gastro İntestinal Sistem Hematopoetik Sistem Hedef Organ Beyin İnce Barsak Kemik iliği Eşik Doz(semptom) 2.000 500 150 Eşik Doz(ölüm) 5.000 1.000 250 LD50 10.000 2000 400 Latent süre Dk-saat 3-5 gün 2-3 hafta Ölüm İlk iki gün 2gün- 2 hafta 3-6 hafta Semptom(klinik) Konfüzyon Ataksi Koma Konvülzyon Malezya,Anoreksi, Bulantı,Kusma İshal Dehidratasyon Malezya Ateş Purpura İnfeksiyon Major Patoloji Ensefalit Menenjit Ödem Barsak epitel bozulması Kemik iliği hiposellüleritesi