KOLESTEROL Prof.Dr. M.Ferit GÜRSU Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi

... konulu sunumlar: "KOLESTEROL Prof.Dr. M.Ferit GÜRSU Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi"— Sunum transkripti:

1 KOLESTEROL Prof.Dr. M.Ferit GÜRSU Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi
Biyokimya&Klinik Biyokimya Anabilim Dalı

2 Kolesterol biyosentezi
Diyet ile alınan 0,3-0,5 gr kadar kolesterolün yanı sıra günde 1,0-1,5 gr kadar kolesterol endojen olarak kazanılır. Endojen kolesterolün 1 gr kadarı karaciğerde; 0,5 gr kadarı da bağırsaklar, adrenal korteks, deri, testis, aort gibi organlarda sentez edilir.

3 Kolesterol biyosentezinin başında, önce asetil-CoA’lardan HMG-KoA oluşur.

4

5 Asetil KoA’dan kolesterol oluşumu dört evrede gerçekleşir:
-Üç asetat ünitesinin 6 karbonlu ara ürün olan mevalonat şekline kondense olması. -Mevalonatın aktif izopren ünitelerine dönüşmesi. -Altı adet 5 karbonlu izopren ünitesinin 30 karbonlu linear squalen haline polimerize olması. -Squalenden, bir dizi değişiklikten sonra kolesterol oluşması.

6 Kolesterol sentezi hız kısıtlayıcı basamağı
Asetil KoA (C2) Asetil KoA (C2) Kolesterol sentezi hız kısıtlayıcı basamağı Tiolaz KoA MEVALONAT (C6) Asetasetil KoA (C4) Asetil KoA HMG-KoA redüktaz HMG-KoA Sentaz KoA 2 NADP+ 3-hidroksi- 3-metilglutaril KoA (C6) 2 NADPH+H+

7 HMG-CoA redüktaz, düz endoplazmik retikulumun bir integral membran proteinidir ve kolesterol sentezinin düzenlenmesinde en önemli enzimdir. 2 molekül NADPH gerektirir. 7

8 Kolesterol biyosentez yolunda HMG-KoA, HMG-KoA redüktaz etkisiyle mevalonata dönüştürülür.
HMG-KoA redüktaz, intraselüler kolesterol miktarı ve hormonlar tarafından düzenlenmektedir. İnsülin ve tiroid hormonları enzimin aktif(defosforile) şeklini oluşturarak kolesterol sentezini arttırırken glukagon ve glukokortikoidler enzimin inhibisyonuna neden olmaktadır.

9 Mevalonatın iki aktif izoprene dönüşümü için üç adet ATP kullanılmaktadır.

10 İsopentenil pirofosfat
Mevalonat (C6) 5-fosfomevalonat (C6) ATP ADP ATP ADP 5-pirofosfomevalonat (C6) ATP Kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan isoprenoid birim CO2 ADP İsopentenil pirofosfat (C5)

11 11

12

13 Squalen oluşması sırasında 1 molekül NADPH koenzim olarak kullanılmaktadır.
13

14 Squalenin dört halkalı steroid çekirdeğine dönüşümü için, önce squalen molekülünün ucuna NADPH gerektiren squalen monooksijenaz etkisiyle serbest oksijenden bir oksijen atomu eklenir ve squalen-2,3-epoksid oluşur.

15 squalen-2,3-epoksid halkalaşarak steroid çekirdeğinin dört karakteristik halkasını içeren lanosterol oluşturur. Kolesterolun asetatlardan oluşumunda 18 Asetat, 16 NADPH ve 18 ATP kullanılmaktadır.

16

17 Dimetilallil pirofosfat
İsopentenil pirofosfat (C5) Dimetilallil pirofosfat (C5) Dimetilallil pirofosfat + İsopentenil pirofosfat PP Geranil pirofosfat (C10) PP Geranil pirofosfat + İsopentenil pirofosfat Farnesil pirofosfat (C15) Farnesil pirofosfat + Farnesil pirofosfat 2 (NADPH+H+) SQUALEN (C30) 2 NADP+

18 Lanesterol (C30) Squalen (C30) Squalen epoksit (C30) KOLESTEROL (C27)
NADPH+H+ NADPH+H+ NADP NADP 3 metil grubu Halkalaşmanın başladığı nokta KOLESTEROL (C27) Tam halkaların ilk görüldüğü nokta ve ilk ortaya çıkan steroid bileşik

19

20 Cholesterol Synthesis Regulation
Drug Target: HMGCoA Reductase Inhibitors (Statins) Cholesterol Regulation } Cholesterol Products

21 İsopentenil pirofosfat
Kolesterol sentezi ara ürünlerinden olan isopentenil pirofosfat bir çok maddenini öncülüdür: İsopentenil-tRNA Karotenoidler Isopren Birimleri İsopentenil pirofosfat Farnesil pirofosfat Vitamin K Vitamin E Dolikol Vitamin A Ubiquinon

22 Kolesterol biyosentezinin düzenlenmesi
Kolesterol sentez yolunda hız sınırlayıcı basamak, HMG-CoA redüktaz tarafından katalizlenen, HMG-CoA’nın mevalonata dönüşümü basamağıdır. HMG-CoA redüktaz, henüz tanımlanmamış kolesterol türevleri ve mevalonat tarafından allosterik olarak inhibe edilir. Yüksek intrasellüler kolesterol, HMG-CoA redüktazı inhibe eder ve aynı zamanda yeni enzim moleküllerinin sentezini yavaşlatır.

23 HMG-CoA redüktaz, hormonal olarak da düzenlenir.
glukagon, fosforilasyon suretiyle HMG-CoA redüktazın inaktivasyonunu uyarır. İnsülin ise defosforilasyon suretiyle HMG-CoA redüktazın aktivasyonuna yardım eder.

24 Yüksek intrasellüler kolesterol, depolanma için kolesterolün esterleşmesini artıran açil-CoA-kolesterol açil transferaz (ACAT) enzimini aktive eder. 24

25

26

27

28 Bahçede güller tek tek bir şeye benzemez
Bahçede güller tek tek bir şeye benzemez. Öbek öbek olunca bahara taç olur

29 Düzenlenmemiş kolesterol sentezi, ciddi hastalığa yol açabilir.
İnsanlarda sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün toplamı membranların, safra tuzlarının ve steroidlerin sentezi için gerekenden fazla olursa kan damarlarında aterosklerotik plaklar olarak tanımlanan patolojik kolesterol birikimi olabilir. Bu durum, klinik olarak ateroskleroz olarak tanımlanır. Kolesterol, insanlarda kardiyovasküler sistem hastalıklarının insidansı ile yüksek kan kolesterol düzeyi arasındaki kuvvetli ilişki nedeniyle en çok sözü edilen lipiddir.

30

31 Kolesterolün akıbeti 1 Omurgalılarda kolesterol sentezinin çoğu karaciğerde gerçekleşir. Karaciğerde sentezlenen kolesterolün az bir kısmı hepatositlerin membranlarına katılır, fakat çoğu safra asitleri veya kolesterol esterleri şeklinde karaciğerden ayrılır.

32 Kolesterolün akıbeti 2 Karaciğerde sentezlenen ve diyetle alınan kolesterolün akıbetleri farklıdır.

33 Hücresel seviyede kolesterol dengesi

34 Kolesterolun akibeti

35 Safra asitlerinin biyosentezi
Safra asitlerinin biyosentezinde ilk basamak, kolesterolün 7-hidroksilasyonu ile 7-hidroksikolesterol oluşmasıdır.

36 Kolesterolün 7-hidroksilasyonu, safra asitlerinin biyosentezinde hız sınırlayıcıdır ve O2 ile NADPH gerektiren ve bir komponenti sitokrom p-450 olan bir mikrozomal sistem tarafından katalize edilir. Kolesterolün 7-hidroksilasyonu, kolesterol ile beslenmede uyarılır; safra asitleri tarafından ise feedback olarak inhibe edilir.

37 7-hidroksikolesterolden primer safra asitlerinin biyosentezi de O2 ile NADPH gerektiren ve bir komponenti sitokrom p-450 olan mikrozomal sistem tarafından katalize edilir. Propiyonil-KoA yan üründür.

38

39

40 Safra asitleri, insan safrasında serbest halde bulunmazlar; ya glisin konjugelerinin ya da bir sistein türevi olan taurin konjugelerinin sodyum tuzları şeklinde bulunurlar.

41 Safra asitleri insan safrasında glisin konjugelerinin ya da taurin konjugelerinin sodyum tuzları şeklinde bulunduklarından sıklıkla safra asitleri yerine safra tuzlarından söz edilir.

42 Primer safra asitlerinin sekonder safra asitlerine dönüşümü ileumda bağırsak bakterileri ile olur.

43 Kolesterol safranın % 4 'ünü oluşturur.
Safra asitleri safranın %60'ını oluştururlar. Safra içerisinde safra asitlerinin oranına bakılacak olursa, sırasıyla kolik asit: kenodeoksikolik asit:deoksikolik asit: litokolik asit oranı 4:2:1:eserdir. Safra içindeki glisin/taurine oranı yaklaşık olarak 3:1 'dir. Amfipatik yapılarının daha da güçlenmesi nedeniyle, safra tuzları safra asitlerinden daha kuvvetli deterjan etkisine sahiptir. Bu nedenle safrada sadece konjuge formları, yani safra tuzları bulunur. Taurin konjugatlarının çözünürlükleri glisin konjugatlarına göre daha fazladır. Fosfolipidler (lesitin) safranın %30-40'ını oluştururlar.Fosfolipidlerin miçel oluşumunda ve kolesterol çözünürlüğünde, safra tuzlarının etkilerini arttırıcı rolleri vardır. Kolesterol safranın % 4 'ünü oluşturur. Safra pigmentleri (bilirubin) safranın %2'sini oluşturur.

44 Yeniden emilemeyen safra asitleri veya onların türevleri feçes içinde dışarı atılırlar ki koprosterol, kolestenol feçeste bulunan başlıca nötr steroidlerdir.

45 Normalde serumda safra asidi düzeyi %1-2 mg’ı geçmez.
Koledokta safra taşı ve tümör gibi nedenlerle tıkanıklık olduğunda safra asitleri kanda yükselir ve kolemi diye (8-10 mg/dl)tanımlanan durum ortaya çıkar. Enfeksiyöz hepatit ve tıkanma sarılıklarında, biliyer sirozda kaşıntının nedeni kanda safra asitleri artışıdır. Kolemi halinde safra asitlerinin idrara geçmesi de kolüri olarak tanımlanır.

46 Safra asitlerinin özellikleri
-Safra asitleri, apolar yapılara apolar moleküller arası kuvvetlerle bağlanırlar ve yüzey gerilimini azaltırlar.

47 Safra asitlerinin biyofonksiyonları
-Safra asitleri, safra içindeki kolesterolün çökmesini önlerler. Safrada kolesterolün maksimal çözünebildiği noktada kolesterol/safra asidi oranı 5/80 kadardır.

48 Safra Taşı Oluşumunun Nedenleri:
1) Safradan aşırı miktarda su absorbsiyonu, 2) Safradan aşırı miktarda safra tuzu ve Lesitin absobsiyonu ve bu maddelerin safra içindeki konsantrasyonlarının düşmesi, 3) Safraya aşırı kolesterol sekresyonu, 4) Safra kesesi epitelinin inflamasyonu, 5) Uzun süre yağ oranı yüksek diyetle beslenme.

49

50 -Safra asitleri, yüzey gerilimini azaltıcı etkileriyle suda çözünmeyen lipidlerin emülsiyonlaşmasını, böylece enzimlerin bağırsak lümenindeki lipidlere daha iyi etki etmelerini sağlarlar. Safra asitleri, hem yağların hem yağda çözünen vitaminlerin 0,3-1 çapında emülsiyon veya 16-20Ao çapında miseller halinde emilmelerini sağlarlar.

51 -Safra asitleri, intestinal motiliteyi artırırlar.

52 Safra asitlerinin enterohepatik dolaşımı

53 İnce bağırsaktaki safra asitlerinin %90’ı ileumdan emilerek portal dolaşım yoluyla karaciğere gelirler ve safra ile tekrar ince bağırsağa atılırlar. Safra asitlerinin ince bağırsağa atıldıktan sonra emilerek karaciğere dönmeleri ve tekrar ince bağırsağa atılmaları, enterohepatik dolaşım olarak tanımlanır.

54

55