Beta-laktam antibiotikler I: Penisilinler

... konulu sunumlar: "Beta-laktam antibiotikler I: Penisilinler"— Sunum transkripti:

1 Beta-laktam antibiotikler I: Penisilinler

2 Penisinlerin antibakteriyel etkisini ilk kez 1929 yılında Sir Alexander Fleming göstermiştir yılında Oxford’da Florey ve Chain penisilini izole edip saflaştırmıştır. Çeşitli türleri elde edilmiştir. Bunlar: Penisilin F, G, O, X ve V dir. This is where Alexander Fleming discovered Penicillin

3 At around 1550 BC, Egyptians have been recorded to use a concoction of honey, lard and lint for dressing wounds. We now know that honey actually contains substantial amounts of hydrogen peroxide which can kill bacteria.

4 For these discoveries Fleming, Chain and Florey were awarded the Nobel prize in 1945.
Several years later, in 1939, Ernst Chain and Howard Florey developed a way to isolate penicillin and used it to treat bacterial infections during the Second World War. The new drug came into clinical usage in 1946 and made a huge impact on public health. Their discovery and development revolutionized modern medicine and paved the way for the development of many more natural antibiotics.

5 Antibiotics have seen a dramatic change in the figures for deaths and illness from infectious diseases. Antibiotics have also provided safe and effective treatments for the wide range of infections that were a daily problem in hospitals and general practice.

6 Alexander Fleming discovered Penicillin behind the window two storeys up from the road sign and plaque. 

7 Molekülünün antibakteriyel etkinlikten sorumlu çekirdek kısmında beta-laktam halkası içeren antibiotiklere beta-laktam antibiotikler veya kısaca beta-laktamlar adı verilir. Penisilinler: İlk defa 1941 yılında klinik kullanıma giren penisilinler, kendilerinden sonra bir çok kemoterapötik ajan kullanıma girmiş olmasına karşın önemlerini kaybetmemişlerdir ve halen en fazla kullanılan kemoterapötiklerden birisi olma özelliğini korumaktadır. Penisilinler, güçlü bakterisid etkileri yanında toksisitesi nispeten düşük ve sık kullanılan doğal veya yarı sentetik antibiyotiklerdir, birçok infeksiyon türünde en tercih edilen ilaçlardır. Beta laktam halkası biri azot, üçü karbon olan 4 üyeli doymuş heterosiklik bir halkadır.

8 As shown in the diagram below, penicillin is not a single compound but a group of closely related compounds, all with the same basic ring-like structure (a beta-lactam) derived from two amino acids (valine and cysteine) via a tripeptide intermediate. The third amino acid of this tripeptide is replaced by an acyl group (R in the diagram below), and the nature of this acyl group confers specific properties on different types of penicillin.

9 The action of penicillin is seen in Figure A
The action of penicillin is seen in Figure A. This shows an 'overlay plate', in which a central colony of the fungus Penicillium notatum was allowed to grow on agar for 5-6 days, then the plate was overlaid with a thin film of molten agar containing cells of the yellow bacterium, Micrococcus luteus. The production of penicillin by the fungus has created a zone of growth inhibition of the bacterium. This demonstration parallels what Alexander Fleming would have observed originally, although he saw inhibition and cellular lysis of the bacterium Staphylococcus aureus. Figure B shows the typical asexual sporing structures of a species of Penicillium. The spores are produced in chains from flask-shaped cells (phialides) which are found at the tips of a brush-like aerial structure.

10 Penisilin adı penisilin türlerinin antibakteriyel etkisini ilk kez gösteren Fleming tarafından 1929’da verilmiştir. Bu araştırıcı, stafilokok kolonileri ile örtülü bir kültür plağına tesadüfen düşen Peniicilium sporlarının geliştiği alanların çeveresinde stafilokok kolonilerinin eriyip yok edildiklerinin gözlemiştir. Çeşitli araştırıcıların yaptığı başarısız girişimlerinden sonra, Penisilin ancak 1940’da Oxford’da Florey, Chain ve çalışma arkadaşları tarafından elde edilmiştir. Penisilin mantarlarının besleyici özel sıvı ortamlarındaki kültürlerinden çeşitli penisilin türleri elde edilmiş ve bunlara penisilin F,G,O,X,V gibi adlar verilmiştir.

11 Penisilinler, bakterisid etki gösteririrler.
Antibakteriyel etki mekanizmaları Penisilinler, bakterisid etki gösteririrler. Duyarlı bakterilerin mureinden oluşan hücre duvarının sentezini transpeptidasyon basamağında inhibe ederler Hücre çeperinde bulunan ve murein parçalama potansiyeli bulunan murein hidrolazlar adı verilen otolitik enzimleri baskı altında tutan inhibitor faktörleri

12 Bütün penisilinlerde temel kimyasal yapı 6- aminopenisilanik asiddir (6-APA). β- laktamaz enzimlerin etkisiyle penisilinler penisilloik aside dönüşürler.

13 Penisilinler Güçlü bakterisid etkileri yanında toksisiteleri nispeten düşük olan ve sık kullanılan doğal veya yarı-sentetik antibiotiklerdir. Penicillium notatum ve chrysogenum olmak üzere çeşitli penicillium türlerinden ekstraksiyon ve saflaştırma suretiyle elde edilirler.

14 5. beta-laktamaz inhibitörleri
Beta-laktam antibiotiklerin sınıflandırılması 1. Penisilinler 2. Sefalosporinler 3. Karbapenemler 4. Monobaktamlar 5. beta-laktamaz inhibitörleri

15 Başlıca gelişmeler kronolojik sıraya göre aşağıdaki yönlerde olmuştur
Aside dayanıklı (ağızdan alınabilen penisilinlerin yapılması Beta laktamazlara dayanıklı penisilinlerin yapılması 3. Antibakteriyel spektrumu daha geniş olan gram negatif basilleride etkileyen ampisilin ve benzeri ilaçların, daha sonra Pseudomonas aeruginosa ve Proteus türlerini de spektrumu içine alan karboksipenislinlerin, ureidopenislinlerin ve piperazin penislinlerin yapılması 4. Beta-laktamazları irreversibl olarak inhibe eden ve ampislin, amoksisilin ve diğer bazı penislinlerin kombine edilerek kullanılan beta laktamların yapılması (klavulanonik asid, sulbaktam ve tazobaktam gibi)

16 Penisilinlerin kimyasal yapılarına göre sınıflandırılması:
1-Penisilin G (benzil penisilin), tuzları ve esterleri 2-Fenoksipenisilinler: Klinikte fenoksimetil penisilin (penisilin V) kullanılır. 3-β-Laktamazlara dayanıklı penisilinler -Metisilin -Nafsilin -İzoksazolil penisilinler -Kloksasilin -Dikloksasilin -Okloksasilin -Flukloksasilin

17 5-Karboksipenisilinler
4-Aminopenisilinler -Amoksisilin -Ampisilin ve esterleri bakampisilin, pivampisilin, talampisilin 5-Karboksipenisilinler -Karbenisilinler -Tikarsilin -İndanilkarbenisilin (karindasilin) 6-Asilüreidopenisilinler: Güçlü antipsödomonal etki gösterirler. -Mezlosilin -Azlosilin -Piperasilin 7-Diğer penisilinler -Mesilinam (amdinosilin) -Temosilin

18 Penisilinler Antibakteriyel Spektrumuna Göre Sınıflandırılması
1-Doğal Penisilinler: Bu grupta Penisilin G ve penisilin V ile β-laktamazlara (Staphylococcus aureus’un ürettiği) dayanıklı penisilinler bulunur. Çok sayıda gram (+) bakteriler ve gram (-) koklar: Strep. pneumoniae, Strep. pyogenes, N. meningitidis, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphteriae, Clostridium perfiringens C. tetani, Listeria monocytogenes, Treponema pallidum, Leptospiralar, bazı Spiroketler ve Aktinomiçeslere karşı etkilidirler. Bacteroides fragilis’e karşı etkisizdirler. Bunun dışındaki anaerobik gram (+) kok ve basillere etkilidirler.

19 -Antistafilokok (b-Laktamaza, Penisilinaza Dirençli) Penisilinler: Staphylococcus aureus’un beta laktamaz üreten suşlarına (metisiline-rezistan olmayanlara) etkili penisilinlerdir. Staph. aureus, hastane dışında gelişen cilt ve yumuşak doku infeksiyonlarına daha az oranda da pnömoni olgularında etken olarak karşımıza çıkmaktadır. Antistafilokok penisilinlerin streptokok, gonokok ve meningokoklara etkisi doğal penisilinlere göre daha zayıftır ve ayrıca enterokoklara etkisizdirler. Gram (-) aerobik basillerden E. coli, H. influenzae ve anearobik bakterilere etkileri yoktur. Günümüzde hastanelerde metisiline-rezistans oranı % 70-80’lere dayanmıştır. Bu tür suşlar, b-laktam antibiyotiklerine karşı çapraz rezistans göstermektedir. Ancak klindamisin, trimetoprim-sülfametoksazol ve tetrasiklinlere duyarlıdırlar.

20 2-Geniş Spektrumlu Penisilinler: Aminopenisilinler yani ampisilin ve esterleri pivampisilin, talampisilin ve bakampisilin ile amoksisilin bu gruba girer. Yukarıdaki bakterilere ek olarak, Hemophilus influenza, Moraxelle catarrahalis’e ve Enterobacteriaceae grubundan E. coli, Proteus mirabilis, Helicobacter pylori, Salmonella türleri ve Shigella türleri gibi gram (-) aerobik basillere de etkilidirler. Ancak E. coli suşlarının % 50’si ve H. influenzae’nin % 15’e varan bir kısmı ampisiline rezistandır. Klebsiella ve Enterobacter suşlarının çoğu aminopenisilinlere rezistanstır. Bu gruptaki penisilinler β-laktamazlara dayanıksızdırlar. Bu nedenle aminopenisilinler çoğunlukla β-laktamaz inhibitörleri (klavulanik asid, sülbaktam ve tazobaktam) ile kombine olarak kullanılır.

21 3- Antipsödomonal Penisilinler: Bu grupta bulunan penisilinler:
1. Karboksipenisilinler (karbenisilin ve tikarsilin) 2. Asilüreidopenisilinler (mezlosilin, azlosilin ve piperasilin) dir. Yukarıda bahsedilen bakterilere ilave olarak şu bakterilere de etkilidirler. -Pseudomonas aeruginosae -İndol (+) Proteus türleri -Bacteroides fragilis suşlarının çoğu -Serratia türleri -Enterobakter türleri -Klebsiella (mezlosilin ve piperasilin etkilidir)

22 Penisilin’e duyarlı bakteri suşları üzerinde, farklı tipteki pensilinlerin veya aynı tipten farklı üyelerin in vitro etki güçleri ve dolayısıyla MİK ve MBK değerleri farklılık gösterir. Bunun başlıca nedenleri şunlardır: i-Bakteri hücre çeperinde periplazmik aralıkta yer alan transpeptidaz enzimlerine ve antibakteiyel etkinlikte rol oynayan diğer protein bağlayan proteinlere (PBP) affinitelerinin farklı olması. ii. Penisilin moleküllerinin, periplazmik aralığa ulaşmak için hücre çeperinden geçmeleri gereken tabakalardan geçme yeteneklerinin farklı olması iii. Bakterilerin ürettikleri beta-laktamaz türlerine karşı affinitelerinin farklı olması

23 Pensilin G preparatlarının dozu, mg olarak değil ÜNİTE ile ifade edilir.
Ancak yarı-sentetik penisilin preparatlarının dozu mg hesabıyle ifade edilmektedir. Standart preparasyon, saf benzil penisilin’in sodyum tuzundan ibarettir ve bunun 0.598 µg’ı (yaklaşık olarak 0.6 µg’ı) bir penislin ünitesidir. Penisilin G’nin 1 mg 1667 ünitedir.

24 Pensilinlere rezistans
1. Periplazmik aralıkta yerleşmiş olan veya buradan hücre dışına salgılanan beta laktamaz enzimleri tarafından penisilinlerin aktive edilmesi 2. Transpeptidazların ve bakteri çeperindeki diğer penisilin bağlayan proteinlerin (pensilinleri hedef enzimlerinin) ilaca karşı afinitesinin azalması, 3. Hücre çeperinin permeabilitesinin azalması sonucu ilacın dışarıdan periplazmik aralığa girmesinin zorlaşması (hedef enzimler burada yerleşmiştir).

25 Farmakokinetik özellikleri
Penisilin türlerinin çoğunun mide barsak kanalından absorbsiyonu önemsiz derecededir ve ağızdan kullanılmazlar; geri kalanlar ise ağızdan kullanılırlar. Penisilin G tamponlamış şekilde verilse bile midede aside dayanıksızlığı nedeniyle parçalanır;barsağa erişebilen kısmının ise absorsiyonu değişkenlik gösterir. Verilen dozun en fazla % 30 u abs. edilir.

26 Farmakokinetik Özellikleri
Penisilin G oral yolla alındığında mide asid ortamda parçalanmaktadır. Bundan dolayı parenteral yolla uygulanır. İ.m. verilişte maksimum serum konsantrasyonlarına dk içinde ulaşır; yarı ömrü 30 dk dır. Bu kadar kısa süre tedavide sorun yaratmaktadır. Bu nedenle ciddi infeksiyonlarda i.v. infüzyon şeklinde verilebilir. Bu uygulamanın alternatifi i.m. depo penisilinlerin (prokain penisilin ve benzatin penisilin) verilmesidir. Bunlar i.v. uygulanmazlar. Penisilinlerin SSS’ne, göze, eklemlere ve prostata dağılımı iyi değildir. Ancak bakteriyal menenjitte kan beyin engeli geçirgenliği arttığı için terapötik etki gösterecek konsantrasyonlara erişirler.

27 Penisilinlerin pek çok türünün eliminasyonu büyük ölçüde böbreklerden itrah suretiyle olur. Böbrek yetmezliğinde plazma konsantrasyonları yükselir. Buna karşılık nafsilin, okloksasilin ve penisilin V % 50 oranda safraya % 50 oranda idrara itrah edilerek elimine edilir. Ampisilin, amoksasilin ve asilüreidopenisilinler de safrada önemli ölçüde toplanırlar.

28

29 Takviyeli Penisilin G Penisilin G Prokain-Penisilin G

30 Penisilinlerin parenteral uygulaması i.m veya i.v olarak yapılır.
Şu türler sadece parenteral verilir: Prokain penilin G Benzatin penislin G Metisilin, tikarsilin Asilüreidopenisilinler Şunlar oral verilirler: Fenoksipenisilinler ve kloksasillinler Penisilinler asidik irritan bileşikler oldukları için i.m injeksiyon yerinde ağrı yaparlar. Sık injeksiyon gerekirse i.v yoldan verilmesi tercih edilir. Eliminasyon yerleri büyük ölçüde böbreklerdir.

31 Penisilin türleri 5 grupta toplanabilir:
1. Penisilin G ve depo türevleri: -Penisilin G İki önemli sakıncası; beta laktamazlara ve aside dayanıklı değildir. 1 milyon ünitesi 0.6 g’dır. -Prokain penisilin G; uzun etki sürelidir. 1 milyon ünitesi 1 g gelir. -Takviyeli prokain-penisilin G Klemizol-penisilin G Benzatin- penisilin G

32 2. Aside dayanıklı pensilinler
-- Türkiyede üretilen penisilin V ve azidosilindir. 3. Beta-laktamazlara dayanıklı penisilinler - metisilin, nafsilin ve izoksazolil penisilinler (kloksasilin, dikloksalin ve flukloksasilin’dir). 4. Genişçe spektrumlu penisilinler - ampisilin, amoksilin ve ampisilinin ön ilaç şeklindeki türevleri bakampisilin ve pivampisilindir. Kimyaca aminopenislinler diye adlandırılırlar 5. geniş spektrumlu penisilinler: karbenisilin, tikarsilin, asilüreidopenisilinler olan mezlosilin, piperasilin ve azlosilin’dir.

33 Beta laktamaz inhibitörleri ve penisilinlerle kombine preparatları:
1. beta laktamazlara dayanıklı pensilinlerin geliştirlmesi 2. beta-laktamazları irreversibl inhibe eden ve bakteri çeperindeki penisilin bağlayan proteinlere dokunmayan enzim inhibitörlerinin geliştrirlimesi. Örnek; klavulanik asid, sulbaktam ve tazobaktamdır. Amoksisilin+klavulanik acid kombinasyonu (ko-amoksilav)-Augmentin ve benzerleri. Ampisilin + sulbaktam kombinasyonu (Duocid, alfacid ve benzerleri).

34 I. Penisilin G ve onun depo türevleri ile Penisilin V’nin Tedavide Kullanımları
Bu penisilinler ilk defa tedaviye giren penisilinler olmalarına rağmen halen klinikte birçok hastalığın tedavisinde ilk seçenek olarak kullanılabilmektedir. Etkinliklerini kısıtlayan en önemli faktörler rezistans ve allerjik yan etkilerdir.

35 Kullanıldıkları başlıca endikasyonlar şunlardır:
1-Streptokokal İnfeksiyonlar: A grubu b-hemolitik streptokokların neden olduğu farenjit, tonsilit ve kızıl gibi infeksiyonlarda günde 4 defa 250 mg penisilin V yeterli terapötik etkinlik sağlayabilir. Aynı indikasyonda tek doz Ü benzatin-penisilin G injeksiyonu veya 10 gün boyunca her gün Ü prokain penisilin de uygulanabilir. Streptococcus pyogenes’in neden olduğu, artrit, menenjit, pnömöni ve endokarditte de kullanırlar. Enterokokların ve Strep. viridansın neden olduğu endokarditte penisilinler, aminoglikozidlerle kombine uygulanır.

36 2-Meningokokal ve gonokokal infeksiyonlar: Meningokoksik ve pnömokoksik menenjitlerde günlük milyon Ü penisilin G, i.v. infüzyonla 2 hafta süreyle uygulanır. Gonokoklarda ise penisilinlere karşı gittikçe rezistans artmaktadır. Dolayısıyla ancak duyarlı suşların tedavisinde kullanırlar. 3-Stafilokok enfeksiyonları: Stafilokokların bir çoğu penisilinaz (b-laktamaz) salgıladıkları için, bu bakterilerin oluşturduğu infeksiyonlarda penisilin G veya V kullanılmamalıdır.

37 4-Sifiliz: Frengi, Treponema pallidumun neden olduğu ürogenital bir hastalıktır. Hafta 2.4 milyon Ü benzatin penisilin G ile peş peşe 3 haftalık tedavi yeterli olmaktadır. Nörosifilizde BOS’ta yeterli terapötik konsantrasyon oluşturduğu için günde 20 milyon Ü penisilin G, 10 gün süreyle kullanılabilir. 5-Anaerobların oluşturduğu infeksiyonlar: Bacteroides fragilis haricinde anaerobik bakterilerin birçoğu penisilin G’ye duyarlıdır. 6-Diğer infeksiyonlar: Antraksta (şarbon), gazlı gangrende, aktinomiçeste, tetanozda penisilin G ve türevleri kullanılmaktadır.

38 II. Antistafilokok Penisilinler
Bu gruptaki penisilinler stafilokokların salgıladığı β-laktamazlara (penisilinaz) dayanıklıdırlar. β-laktamazlara dayanıklı penisilinler olarak da adlandırılırlar. -Metisilin, nafsisilin ve izoksazolil penisilinler (okloksasilin, kloksasilin, dikloksasilin ve flukloksasilin) bu grubun üyeleridir. Son zamanlarda Metisiline rezistans Staph. suşları ortaya çıkmaktadır ve infeksiyon hastalıklarının tedavisini zora sokmaktadır. Zira, metisiline rezistans olan suşlar aynı zamanda tüm penisilinlere ve sefalosporinlere ve hatta diğer birçok kemoterapötiğe rezistans göstermektedir. Bu tür rezistans durumunda vankomisin, teikoplanin ve bunların rifampin ile kombinasyonu kullanılır.

39 Antistafilokoksik penisilinler, Stafilokoklar, Streptokoklar ve Neisseria’lara karşı etkilidirler ancak en etkili penisilin G ve V’den daha düşük etki oluştururlar. Tedavide tek kullanılış yerleri β-laktamaz salgılayan Stafilokok infeksiyonlarıdır. Bazı Gram (-) basillerin salgıladığı β-laktamazlara karşı genellikle dayanıksız oldukları için, bu amaçla kullanılmaları önerilmez.

40 Farmakokinetik özellikler: Metisilin mide asidine dayanıksız olduğu, nafsilin de oral yolla az ve düzensiz absorbe olduğu için ağız yolundan kullanılmazlar. İzoksazolil penisilinlerin hepsi oral yolla kullanılır. Metisilin % oranında böbreklerden atılmasına karşılık, nafsilin yüksek oranda karaciğerde metabolize edilir. Metisilin ve nafsilin BOS’a geçebilirken izoksazolil penisilinler plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandıkları için BOS’a yeterince nüfuz edemezler ancak menenjit hallerinde geçebilirler.

41 Tedavide Kullanımları: Bu grup penisilinler beta-laktamaz salgılayan duyarlı Staph. aureus veya Staph. epidermidis infeksiyonlarında kullanılmaktadır. Bu bakterilerin yaptığı septisemi, endokardit, osteomyelit, septik artrit, pnömoni ve menenjit gibi ciddi infeksiyonlarda yüksek dozlarda ve parenteral olarak kullanılmaktadırlar.

42 III. Aminopenisilinler
Bu grup penisilinlerin en önemli özellikleri antibakteriyel spektrumlarının E. coli, H. influenza, Shigella ve Salmonella türleri gibi bazı gram (-) basilleri kapsayacak şekilde genişlemesidir. Ampisilin ve esterleri -bakampisilin -pivampisilin -talampisilin Amoksisilin Siklasilin Episilin

43 Farmakokinetik özellikleri: Gerek ampisilin gerekse amoksisilin oral yolla kullanılmaktadır.
Ampisilinin oral absorbsiyonu % iken, amoksisilin için % 90’lara çıkmaktadır. Ampisilin, amoksisilinden daha fazla diyare yapar. Her iki ilaç parenteral yolla da kullanılabilir. Plazma proteinlerine bağlanmaları düşüktür (~% 20). Ampisilin safraya önemli ölçüde atılır ve enterohepatik sirkülasyona girer. Bu nedenle safra kesesi ve yollarını ilgilendiren infeksiyonlarda ampisilin iyi seçenek olarak gözükmektedir. Ampisilin esterleri ampisiline göre daha iyi oranda emilirler, bundan dolayı biyoyararlanımları daha yüksektirler.

44 Tedavide kullanımları: Aminopenisilinler, penisilin G ve V’nin etkili olmadığı bazı gram (-) basilllere etkili ilk penisilinler olması nedeniyle oldukça yaygın kullanım alanı bulmuşlardır. Son yıllarda belirli bazı gram (-) basillere karşı artan oranda rezistans bildirilmesine karşılık, aminopenisilinlerle β-laktamaz inhibitörlerinin kombine edilmesi bu sorunu ortadan kaldırmıştır ve bu kombinasyonlar bugün tedavide yaygın olarak kullanılmaktadır.

45 Kullanıldığı Yerler 1-Üst ve alt solunum yolu infeksiyonları: Duyarlı bakterilerin neden olduğu sinüzit, orta kulak iltihabı, farenjit, epiglotit, kronik bronşitin akut krizlerinde tedavisinde kullanılırlar. 2-İdrar yolu infeksiyonu: Komplike olmayan idrar yolu infeksiyonlarının çoğunda sorumlu etken, gram (-) basiller ve özellikle E. coli olduğu için, aminopenisilinler bu amaçla kullanılırlar.

46 3-Menenjit: Çocuklarda gelişen menenjitin büyük kısmında etken H
3-Menenjit: Çocuklarda gelişen menenjitin büyük kısmında etken H. influenzae, Pnömokoklar (Strep. pneumonia) ve Meningokoklar (N. meningitidis) olduğu için, bu indikasyonda aminopenisilinler kullanılabilir. Özellikle H. influenza’ya karşı rezistans bildirildiği için tedavide tek başına değil fakat 3. kuşak sefalosporinler veya kloramfenikolle kombine edilerek kullanılması önerilir. 4-Tifo ve Shigella infeksiyonları: Burada aminopenisilinler flurokinolonlar, kloramfenikol vd ilaçlar yanında ikinci seçenektir. Tifo haricindeki Salmonella infeksiyonlarında aminopenisilinler kullanılmamalıdır.

47 IV. Amidinopenisilinler
-Mesilinam: Gram (+) koklara yeterli etkinlik göstermezken H. influnzae, Psödomonaslar, Proteuslar haricindeki Gram (-) bakterilerin çoğuna yeterli etkinlik gösterebilmektedir. Mesilinam diğer penisinlerden farklı olarak Gram (-) bakterilerde bulunan PBP-2’ye bağlanarak bakterinin lizisine neden olmaktadır. β-laktamaza orta derece dayanıklıdır. Mesilinam sadece parenteral kullanılırken, pivoksil esteri olan pivmesilinam oral yolla kullanılır. İdrar yolu infeksiyonların tedavisinde kullanılması önerilmektedir.

48 V. Antipsodömonal Penisilinler
Pseudomonas aureginosae birçok kemoterapötiğe rezistan olan özellikle ciddi nazolakrimal (hastane) infeksiyonlara ve sıklıkla ölümlere neden olabilen Gram (-) bir basildir. Bugün antipsodömonal penisilinler arasında karboksipenisilinler ve asilüreidopenisilinler bulunmaktadır. Karboksipenisilinler Karbenisilinler (karindasilin ve karfenisilin) Tikarsilin Asilüreidopenisilinler Mezlosilin Azlosilin Piperasilin

49 Antipsodömonal penisilinler, β-laktamazlara dayanıklı değildir
Antipsodömonal penisilinler, β-laktamazlara dayanıklı değildir. Dolayısıyla β-laktamaz salgılayan Staph. aureus suşlarına etkinlik göstermezler. E. coli, Enterobakter türleri, Serratia, Citrobacter ve H. influenzae’ye karşı etkilidirler. Bu grubun tedavide öncelik sağlayan en önemli etkileri antipsodömonal olmalarıdır. Buna ek olarak karboksipenisilinler değil, fakat asilüreidopenisilinler Klebsiella türlerine etkilidirler.

50 Farmakokinetik Özellikleri: Karindasilin hariç parenteral yolla kullanılırlar. Asilüreidopenisilinler plazma proteinlerine % oranında bağlanırken, karboksipenisilinler % oranında bağlanırlar. Esas olarak böbreklerden itrah edilirler. Böbrek ve kalp yetmezliğinde dikkat edilmesi gereken bir husus, bu ilaçların sodyum tuzu şeklinde kullanıldığı ve dolayısıyla özellikle karboksipenisilinlerin ciddi oranda sodyum yüklenmesine neden olduğudur. Asilüreidopenisilinler menejit durumunda BOS’a yeterince geçerken, karboksipenisilinler menenjite rağmen yeterince geçemezler.

51 Tedavide Kullanımları: Bu grup penisilinler gram (-) bakterilerin ve özellikle Psödomonasların neden olduğu infeksiyonlarda kullanılmaktadır. Bakteriyemi, pnömoni, idrar yolu infeksiyonları, intraabdominal infeksiyonlar, osteomyelit ve yumuşak doku infeksiyonları gibi Gram (-) bakterilerin sorumlu olduğu durumlarda sıklıkla aminoglikozidlerle kombine edilirler. BOS’a terapötik konsantrasyonlarda geçebildikleri için asilüreidopenisilinler, Psodömonal menenjitte kullanılırlar.

52 VI. Penisilinlerle β-laktamaz İnhibitörlerinin Kombinasyonları
Penisilinlerle tedavide en sık rastlanan başarısızlık nedenlerinden birisi bakterilerin β-laktamaz salgılaması nedeniyle rezistans gelişmesidir. Bundan dolayı bazı türevleri klavulanik asid, sülbaktam ve tazobaktam ile kombine halde kullanılırlar. Bu maddeler PBP’ye bağlanmazlar ve antibakteriyel etkileri yoktur. Yalnız sulbaktam Neisseria gonore’ye karşı antibakteriyel etkinlik göstermektedir.

53 Amoksisilin+klavulanik asid kombinasyonu (Augmentin): 4/1, 5/1, 7/1, 16/1 oranında kombine edilmiş tablet ve süspansiyonları bulunur. β-laktamaz salgılayan H. influenzae, B. catarrhalis, Streptokoklar ve metisiline duyarlı Staph. auereus’un neden olduğu orta kulak iltihabı, sinüzit, solunum yolu infeksiyonları, cilt ve yumuşak doku infeksiyonlarında faydalı etki sağlamaktadır. Ampisilin+sülbaktam kombinasyonu (Duocid): 2/1 oranında ampisilin+sülbaktam içeren bu kombinasyon, parenteral ve oral yolla kullanılmaktadır. H. influenzae, B. catarrhalis, Streptokoklar ve metisiline duyarlı Staph. aereus’un neden olduğu cilt ve yumuşak doku infeksiyonlarıyla intraabdominal ve jinekolojik infeksiyonlarda faydalı etki sağlar.

54 Tikarsilin+klavulanik asid kombinasyonu (Timentin): 15/1 oranında bulunabilen bu kombinasyon i.v. yolla uygulanır. β-laktamaz salgılayan H. influenzae, Streptokoklar, E. coli, Enterobakter, Acinobakter, B. fragilis ve metisiline duyarlı Staph. auereus’un neden olduğu nozokomiyal pnömoni, diyabetik ayak ve dekübitis ülseri dahil ciddi cilt ve yumuşak doku infeksiyonları, kemik ve eklem infeksiyonları, idrar yolu infeksiyonları, intraabdominal ve jinekolojik infeksiyonlarda faydalı etki sağlayabilir.

55 Piperasilin+Tazobaktam (Tazosin): En son kullanıma giren kombinasyondur. Staph. aureus tarafından salgılanan b-laktamazlara etkilidir. B. fragilis üzerine de etkilidir. Etki spekturumu tüm kombinasyonlar içinde en geniş olanıdır. Klinikte kullanılışı, tikarsilin+klavulanat kombinasyonuna benzer şekildedir. Nozokomiyal pnömoni, intraabdominal infeksiyonlar, cilt ve yumuşak doku infeksiyonları, polimikrobiyal diğer infeksiyonlar ve febril nötropeni tedavisinde tek başına veya aminoglikozidlerle kombine halde kullanılabilir.

56 Penisilinleri Proflaktik Kullanımı
1-Akut eklem romatizması nüksleri önlenmesi: Penisilin G ve V kullanılabilir. Ayda 1.2 milyon Ü benzatin penisilin G i.m. yolla injekte edilir. Penisilin allerjisi durumunda günde 1 g sülfadiazin önerilir. 2-Gonore ve Sifiliz: Şüpheli kişilerle temastan sonra proflaksi için 3 g amoksisilin veya 3.5 g ampisilin oral yolla kullanılması önerilmektedir. Bu amaçla 4.8 milyon Ü prokain penisilin G injeksiyonu önerilmektedir. 3-İnfektif Endokardit proflaksisi: Bu indikasyonu olan kişilerde, diş ve solunum yolunu ilgilendiren cerrahi girişimlerden 1 saat önce 3 g ve ilk dozdan 6 saat sonra 1 milyon Ü penisilin G i.v. yolla verilebilir.

57 Penisilinlerin Yan tesirleri
Penisilinler oldukça güvenilir, selektif ve etkin ilaçlardır. Ancak allerjik reaksiyonlara neden olabilmeleri ve bunların çok seyrek de olsa anaflaktik şoka kadar götürmesi, onların infeksiyon hastalıklarında en güvenilir ilaç olmalarını engellemektedir.

58 1-Penisilin Allerjisi: Bütün penisilinler allerjik reaksiyon yapabilmektedir. Penisilinler ve sefalosporin arasında da çapraz allerji görülebilmektedir (insidensi ~% 10 dur). Bu reaksiyonlar makülopapüler döküntüler, ürtiker, vaskülit, ilaç ateşi, serum hastalığı ve eksfoliyatif dermatit gibi durumlardan nadir de olsa anaflaksi şeklindeki tip I anaflaktik reaksiyona kadar götürebilir. Penisilinler düşük molekül ağırlığında oldukları için tek başlarına allerjik özellik göstermezler. Yıkım ürünlerinden penisiloik asid’in proteinlerle birleşmesi sonucu major antijenik determinant oluşur. Bundan dolayı penisilinler hapten rolü oynar.

59 2- Penisilinlerin yalın toksik etkileri: Oldukça yüksek dozda penisilin G özellikle böbrek yetmezliği olanlarda parenteral kullanılmasıyla letarji, konfüzyon, lokalize veya yaygın konvülsiyonların oluştuğu bildirilmiştir. Oral yolla kullanılan ampisilin diyare yapabilir, bulantı ve kusma oluşturabilir. Diyare yapıcı etki amoksisilinde daha seyrektir. Karbenisilin, tikarsilin ve piperasilin yüksek dozlarda trombosit fonksiyonlarını bozarak kanama eğilimi oluşturabilirler.

60 Allerjik nitelikte yan tesirler
Penisilinlerin yan tesirleri: Allerjik nitelikte yan tesirler Akut anaflaksi, Ciltte döküntüler İlaca bağlı ateş

61 SSS eksitasyonuna bağlı konvülsiyon
Toksik yan tesirler SSS eksitasyonuna bağlı konvülsiyon Hiperkalemi Bulantı, kusma, diyare

62 Penisilinlerin özellikle oral kullanılması sonucu barsak mikroflorasını değiştirerek süperinfeksiyonlara neden olabilirler. Genelikle aşırı üreyen Clostridium difficille’nin toksinlerine bağlı psödomembranöz enterokolit oluşabilir. Bir diğer durum, özelikle antipsödomonal penisilinlerin kullanımı sonucu aşırı sodyum veya potasyum yüklemesi görülebilir. Böbrek yetmezliği olanlarda, hipertansif veya aritmili hastalarda dikkat etmek gerekir.