Doğal bağışıklık işlevleri ve hafıza

... konulu sunumlar: "Doğal bağışıklık işlevleri ve hafıza"— Sunum transkripti:

1 Doğal bağışıklık işlevleri ve hafıza
Bağışıklık Sistemi dersi-9 Doğal bağışıklık işlevleri ve hafıza , Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

2 Doğal bağışıklıkta önemli mekanizmalar
1 Doğal bağışıklıkta önemli mekanizmalar

3 Doğal immün yanıtta hümoral ve hücresel işlevler
İşlev adı İşlev Nötralizasyon Felç etme, bağlanmasını önleme Opsonizasyon Fagositler için işaretleme Enzimatik Eritme Molekül parçalama Enzimatik Lizis Hücre parçalama Zehirleme Bakterisid Stres bildirme Kendini, komşularını ve immün hücreleri aktifleme Fagositoz Yeme Öz hücreye sitotoksisite Apoptoz Protozoa/helminte sitotoksisite Lizis

4 Bariyer ve doğal yanıt ÖRNEKLERi

5 Stres Yanıtı Mekanizmaları
2 Stres Yanıtı Mekanizmaları

6 İçte PRR ile Tanıma Olduğunda Hücrenin Yanıtı
Hücrede fagolizozom oluşumu aktiflenir Hücreiçi enzimler aktiflenir Hücrede stres yanıt sistemi aktiflenir Tanınan RNA/DNA ise anti-sens eşlenik sentezlenir MHC-I ile PAMP epitoplarının sunumu belirir Yangı sitokinleri (IL1, IL6, TNF-α) salgılanır Apoptoz indüklenir

7 İçten İşgal Edilen Hücrenin Stres Yanıtı
Hücre işleyişinde sorun nedeniyle hatalı katlanan proteinler mikrop veya tümörden de kaynaklanır Stres proteini nükleusa girer ve stres genlerine bağlanarak hücreyi aktifleşir Stres proteini yanlış katlanmış proteine bağlanır Tip-I IFN salgılanır Hücre içi Komşu hücrede enzimler iç enzimler aktiflenir aktiflenir Kompleks salgılanır Kompleks hücre yüzeyine çıkarak hücrelere sunulur Stres proteini salgılanır

8 Stres algılayan hücrenin stres proteini aracılı savunma yanıtı
Hücre işleyişinde sorun belirince protein katlanmasında hatalar başlar, bu da stres proteini ifadesini artırır. Stres proteini hücre dışına salgılanır. Salgı hedef hücrede aktiflenmeye yol açar. Stres proteinleri Mukus IFN-alfa ve IFN-beta IL1, IL6, TNF-alfa salgılanması üretimi üretimi Plazmasistoid dendritik hücre Monosit/makrofaj Epitel hücre Dış düşmanı felç eder Makrofaj ve yangı uyarılır Makrofaj aktiflenir

9 Stresle başlayan savunma (örnek anti-viral savunma)

10 Fagosit Mekanizmaları
3 Fagosit Mekanizmaları

11 Bakteri - fagosit kovalamacası
Nötrofil dışarı düzenli antimikrobiyal madde salgılar. Bakteriler antimikrobiyalleri kendi duvarlarında bulunan PhoQ sensör kinaz ile hemen algılar, ikincil habercilerin fosforlanma şelalesi sonucu virülans aktiviteleri indüklenir, sonuçta iskelet antimikrobiyalin aksi yönünde harekete geçer. Nötrofilin her hareketinde antimikrobiyalin de yeri değiştiğinden bakteri buna göre yerini değiştirir. Bakteri hareket ederken döküntüleri saçılır. Nötrofil PRR ile algıladığı döküntüye kemotaksis yapar. Hareketler saliseler içinde gerçekleştiğinden fagosit-bakteri arasında gerçek bir kovalamaca ortaya çıkar.

12 Profesyonel ve Non-profesyonel Fagositler
Etkin tahribat N M E D Mast Hafif tahribat Epitel hücreler Endotel hücreler Fibroblastlar Lenfositler NK Eritrositler Mezenkimal kök hücreler

13 Fagositoz

14 Nötrofil Tuzağı Nötrofil çevresinde ''antimikrobial+ekstraselüler globular protein+kırık DNA’lar'' içerikli bir kabuk ile dolaşır. Hatta bu kabukları örümcek ağı gibi dokuya yığarak ’’hücredışı nötrofil tuzağı’’ denen tuzaklar kurar. Tuzak sayesinde hasarlı dokudan dışarı sızacak tahrip edici moleküller çevreye kontrollü salınır. Nötrofil salgıladığı antimikrobiyallerin de çevreye kontrollü dağılımını tuzak sayesinde başarır.

15 Sitotoksisite Mekanizmaları
4 Sitotoksisite Mekanizmaları

16 Sitotoksik hücrelerin öz hücre öldürme yöntemleri
Granül ile Perforinler (delik açar) Granzimeler (apoptoz) Granülisinler (apoptoz) Enzimlerle delik açar Hücre-hücre bağlantısı ile CD8+ T ile hedef öldürmede Fas ligand hedefteki Fas’a bağlanır, hedef hücrede apoptoz indüklenir Benzer bağlantı TNF ve reseptörü aracılığıyla verilir Apoptoz + lizisle öldürme yöntemi Salt lizisle öldürme yöntemi Zaralı sitotoksik öz hücreyi öldürme (salt apoptoz)

17 Sitotoksik hücrelerin bir larvayı degranülasyonla öldürmesi (resimde eozinofil sitotoksisitesi ile lizis)

18 5 NKT

19 NKT sitotoksik heterojen hücreler topluluğudur
MHC-1b ile sunulan antijenleri tanır CD8+ T gibi öldürür

20 Akut Yangı (Ani inflamasyon)
6 Akut Yangı (Ani inflamasyon)

21 Akut Yangı (akut inflamasyon)
Başlamasının Nedeni saatte konak hücrenin stresi durdurulamamıştır. Çünkü tehlikelinin sayısı artmış veya bağışıklık sisteminin eylemcileri birikmiştir. Her ikisi de dokuda hasara neden olur 2. Konakta kolayca tamir edilemeyen bir lezyon başlamıştır

22 Akut Yangının Amacı 1. Tehlikelinin vücutda yaptığı hasar ve lezyonlara karşı savaş başlatmak ve tehlikelinin vücutta dağılmasını durdurmak 2. Daha fazla bağışıklık sistem eylemcisi ve özellikle nötrofilleri ve kan eozinofillerini savaşta kullanmak, bazofillerin yangı arttırıcı etkisinden yararlanmak 3. Parasempatik ve sempatik kollarıyla yangıyı desteklemesi için sinir sistemini haberdar etmek

23 Hücreler yangıyı birbirleriyle konuşarak geliştirirler

24 Yangı ortamında fagositlerin yetkinlikleri, sonuç

25 Yangıda tüm doğal savunma sistemleri alarmda ve işbaşındadır

26 Lökositlerin kandan çağrılması yangının temel özlliklerindendir

27 Lökositlerin Yangı Alanına Geliş Süreci
1. Dolaşımdaki nötrofillerden (keza bazofil ve eozinofil de) damara yakın olanlar halihazırda sürtünme ile biraz yavaşlamıştır. 2. Aktive olan endotellerin yüzeyinde selektinler ve integrinler belirir. Selektinler lökosit hızını yuvarlanacakları kadar düşürür. 3. Yuvarlanan bu lökositler integrinler tarafından sıkıca bağlanarak durdurulur. Lökositte kemokin reseptörü belirir. 4. Lezyon yöresinden salgılanan kemokinleri algılayan lökositler kaynağa doğru ilerler (ekstravazasyon). 5. Lezyon bölgesinde lökositler mikroorganizmalardan dökülen moleküllerin kaynağına ilerler.

28 Yangıda devreye giren mekanizmalar
 Proinflamatuvar sitokinler: IL1, IL6, TNF-α (endotel geçirgenliği artar, ateş ayarı değişir)  Kemokinler: IL-8, C5a’nın etkisi (kandan lökosit çağrılır)  Stres yanıtını aktifleyici: INF-α ve INF-β (tip-1 interferonlar)  Anafilatoksinler: C5a, C3a, C4a (endotel geçirgenliği artar)  Akut Faz Proteinleri: Ateş ayarını arttırarak bakterinin demir kullanımına engel olur  Sinir sitemine bilgi vericiler: Bradikinin ile ağrı, histamin ile kaşıntı  Pıhtılaşma-Fibrinolitik Sistem: Trombin salınımıyla tromosit, fibrinojen ve eritrosit yırtılan damardan sıvı kaçağını önleyen tıkaç üretir, plasminojen sistemiyle fazla tıkaç yıkılır  Vasküler aminler: Histamin, PAF, vb.. (damar geçirgenliği ayarı)  Vasküler kinin sistemi: Endotellerdeki kininojen salgılanır (endotel gevşetme ayarı)  Prostaglandin, prostasiklinler, tromboksan: Yırtılan doku anyonik yüzeylerinden çıkar, anyonik yüzeye yangısal tepkileri başlatır  Lökotrienler: LTR2, LTR3, LTR4 (anyonik yüzeye yangısal tepkileri uzatır)

29 Lokal Akut Yangı Belirtilerinin Nedenleri
Şişme Kızarıklık Sıcaklık Ağrı  Şişme: Geçirgen damardan sızan plazma ve infiltre olan lökositler dokuya dolar  Kızarıklık: Geçirgen damardan kaçan kırmızı eritrositler dokuya dolar  Sıcaklık: (1) Lezyona artmış plazma ve lökosit giriş-çıkışının oluşturduğu artmış sürtünme ile ısınma; (2) lezyonda savaş esnasında kullanılan bol ATP'li kimyasal reaksiyonlardan çıkan ısı

30 Doğal bağışıklıkta hafıza
7 Doğal bağışıklıkta hafıza

31 Epigenetik değişiklikle hafıza üretme
NK hücreleri ve makrofajlar öncelikle ve şiddetle kullanılan PRR'leri dışındaki diğer PRR'lerinin ifadesini metilasyon ve deasetilasyonal baskılarlarlar Öncelikli PRR'leri kullanan hücrelere dönüştüklerinden hafızalı davranışı (enerjisinin çoğunu özgül düşmana karşı kullanma) avantaj sağlar

32 Doğal bağışıklıkta yanıt sınıfı ve şiddeti düzenleme
Bağışıklık Sistemi dersi-10 Doğal bağışıklıkta yanıt sınıfı ve şiddeti düzenleme

33 Yanıt Sınıfının Düzenlenmesi
1 Yanıt Sınıfının Düzenlenmesi

34 Düzenleyici hücreler ortama göre belirli eylemci hücreleri saldırmaya ve diğerlerini tamir moduna yönelterek yanıt sınıfı tercihini inşaa eder Düzenleyici nötrofiller Düzenleyici bazofiller Düzenleyici mast hücreleri Düzenleyici γδ-T hücreleri (inter epitelya lenfositler= IEL) Düzenleyici NK hücreleri ve doğal lenfositler (ILC) Alternatif makrofaj

35 Doğal Lenfoid Hücreler (ILC'ler/ DLH'ler), NK hücrelerinin mukozadaki düzenleyici alt guruplarıdır
ILC1: Yangı yapıcı ILC2: Anti-helmint düzenekleri aktifleyici ILC3: Mikrobiyotaya karşı yanıt olmamasını düzenleyici

36 Yangı şiddetinin düzenlenmesi
2 Yangı şiddetinin düzenlenmesi

37 Yangı sürecinden beklenen tehlikeli bertaraf olduğunda susmasıdır
Yangı sürecinden beklenen tehlikeli bertaraf olduğunda susmasıdır. Yangı boyunca kullanılan tahrip molekülleri dokuya kaçabilir ve hasara neden olur. Hasar kendi başına yangı tetikleyici olduğundan, tehlikeli etken bertaraf olsa bile kalan hasar bir yangı-hasar döngüsü kurabilir. Yangı-hasar döngü olasılığını azaltmak için hasar tamir sistemi yangı esnasında sürekli çalışır. Ek olarak savaş şiddeti değişik stratejilerle sürekli kontrol altında tutulmaya çalışılır.

38 Yanıt şiddetinin dizginlenmesinde kontrol yolakları
Eylemci hücre davranışının temporal aktiflenmeyle kontrolü Eylemci hücre ömrünün kontrolü Dokunun yangıya izin vermesi ile kontrol Eylemci hücre davranışının düzenleyici hücrelerle kontrolü

39 Eylemci hücre ömrü Monositlerin yarı ömrü 1-3 gün
Nötrofil yarı ömrü 6-8 saat Dolaşan eozinofil yarı ömrü 6-12 saat Dolaşan NK hücrelerinin yarı ömrü gün Endotel hücre yarı ömrü 144 gün Mast hücre sırt derisinde yarı ömrü 4-9 gün (28nci günde tamamı ölüyor); kulak derisinde yarı ömrü 7-20 gün (84üncü günde tamamı ölüyor) Dendritik hücrelerde çeşidine göre birkaç gün-birkaç hafta

40 HÜCRELER TEMPORAL AKTİFLENİR
Savunma eylemcisi tehlikeyi tanıyınca tek kezlik aktive olur, işini yapar ve susar. Tehlike varlığını sürdürdükçe her kez tanıma-aktive olma-susma döngüsünü hücrede ATP bitene dek sürdürür. Tehlike bittiğinde tanıma durduğundan yanıt kendiliğinden sonlanır.

41 Bazı dokular salgıladıkları baskılayıcı faktörlerle
(TGF-beta, baskılayıcı prostaglandinler, vb..) lokal yangıyı azaltır 1- İmmün ayrıcalıklı dokular (beyin, göz ön kamarası, testis, fetus) 2- Savaş sonrasındaki dokular

42 Komplemanın meydana getirdiği doku hasarının azaltılması ve kontrolünde rol oynayan moleküller
Plazmadaki alternatif kompleman kontrol proteinleri: Faktör I, Faktör H Karboksipeptidaz N, Klusterin, Vitronektin Plazmadaki klasik kompleman kontrol proteinleri: C1-inh C4 bağlayan protein Vücut hücreleri yüzeyindeki kontrol proteinleri: DAF: CD55 CD59 Membran kofaktör protein (MCP, CD46)

43 Doğal bağışıklık işlevleri ve kronik yanıt
Bağışıklık Sistemi dersi-11 Doğal bağışıklık işlevleri ve kronik yanıt

44 Dokuda tehlikelinin yok edilemediği ancak varlığının ve/veya oluşturduğu lezyonun bağışıklık sistemi tarafından saldırılmayacak kadar saklı veya düşük düzeyde sürdüğü ''KONTROL EDİLEBİLİR'' durumda ne olur?

45 Yangı Çevresindeki Eylemci Makrofaj Salgıladığı Sitokin Panelini Durdurarak Alternatif Moda Girer ve Lezyon Tamirini İndükleyen Sitokinler Salgılamaya Başlar Klasik MΦ Alternatif MΦ Böylece Alternatif Makrofaj Tarafından Kronik Yangı Başlatılmış Olur. Kronik Yangının Amacı Tehlikelinin Vücuttaki Varlığına Rağmen Konağı Sürdürülebilir Hasarla Yaşatmaktır. Bu Nedenle Kronik Yangı Esnasında Tehlikelinin Çoğalması ve Vereceği Hasar Sürekli Kontrol Altında Tutulur. Kronik Yangısal Hastalıklarda Patoloji İlerler Ancak Yangı Kısmen Kontrol Altında Olduğundan Yangı ve Tamir Eşzamanlı Sürer.

46 YARA TAMİR BASAMAKLARI
İlk hasarda hemostaz: Pıhtılaşma ile damar daralması Yangı söndüğünde: Ölü nötrofil ve monosit içeren irin Fibroblast ve epitel hücrelerden birbirlerini çoğaltma hormonları (EGF, VEGF, FGB) Damarlanma başlar kollajenle yara örülür. 1-2 hafta sonra olgunlaşma: Yara ve damar daralması, atık temizleme, kolajen tipinin dayanıklısıyla değiştirilmesi Olgunlaşma yıl boyunca ilerler kollajenle yara örülür