İMMÜN SİSTEMDE DEĞİŞİM YAŞAYAN BİREY VE AİLENİN DEĞERLENDİRİLMESİ Doç. Dr. Sultan Kav 21 Ekim 2013.

... konulu sunumlar: "İMMÜN SİSTEMDE DEĞİŞİM YAŞAYAN BİREY VE AİLENİN DEĞERLENDİRİLMESİ Doç. Dr. Sultan Kav 21 Ekim 2013."— Sunum transkripti:

1 İMMÜN SİSTEMDE DEĞİŞİM YAŞAYAN BİREY VE AİLENİN DEĞERLENDİRİLMESİ Doç. Dr. Sultan Kav 21 Ekim 2013

2 Hedefler  İmmün sistemde yer alan çeşitli doku, organ ve hücrelerin işlevlerini açıklayabilme  Hümoral ve hücresel immün yanıtı tanımlayabilme  İmmün yanıtta değişim sonucu ortaya çıkan bozuklukları sıralayabilme

3 İmmün sistem İmmün sistem merkezi ve periferal lenfoid dokuları içerir ve immün hücreler vücuda giren mikrop ve yabancı maddelere karşı koruma sağlar İmmün sistem antijen olarak adlandırılan yabancı maddeleri tanıma özelliğine sahiptir İmmün sistemdeki koordine ve kollektif etkileşim ve yabancı maddeyi antijen olarak tanıması ve immün yanıt/tepki olarak adlandırılır.

4 Primary & Secondary Lymphoid Organs İmmün Sistem Doku ve Organları

5 Majör lenfoid organ ve dokular Timus ve kemik iliği primer/birincil (santral) lenfoid organlar olarak bilinir. T ve B hücrelerinin olgunlaştığı bölgelerdir. Hücresel ve hümoral yanıt sekonder/ikincil (periferal) lenfoid organ ve dokularda gerçekleşir.

6 Majör lenfoid organ ve dokular Sekonder lenfoid organlar savunmadaki vücut bölümlerine göre sınıflanabilir. Dalak kandaki antijenlerden sorumludur. Lenf nodları cilt ya da mukozadan giren lenf sistemindeki antijenlere yanıt verir. Mukozal bariyerlerden giren antijenlere yanıt veren tonsiller, Peyer's plakları, ve diğer mukoza ile ilişkili lenfoid dokular (MALT). Kemik iliği hem pirmer hem de sekonder lenfoid organdır, çünkü B ve NK hücrelerini arttırır, B hücrelerin (uzun süre canlı kalan plazma hücreleri) olgunlaştığı bölgedir.

7 Timus Timus, insanda mediasten boşluğunun üst kısmında, sternum kemiği arkasında yer alır. Doğumdan itibaren gelişmeye başlar, ergenlik çağında en büyük şeklini alır, ileri yaşlarda tekrar küçülür. Anatomik olarak iki loblu ve kapsül ile çevrilidir. Kapsülün içe doğru uzantıları ile loblar daha küçük bölümlere (lobüllere) ayrılırlar. Her lobül korteks (kabuk) ve medulla (ortada iliksi bölge) olmak üzere iki kısımdan oluşur.

8 Timus Kortekste hücre yoğunluğu fazladır ve bunlar Kİ'den gelen olgunlaşmamış lenfosit (timosit) kümeleridir. Hızla çoğalırlar ancak büyük bir kısmı (%95’den fazlası) uygun tipte antijen üretmediği için hemen ölür. Yalnızca yabancı antijenleri tanıyan ve kendi antijenlerine reaksiyon göstermeyen hücrelerin olgunlaşmasına izin verilir. Bu süreç timik seleksiyon olarak isimlendirilir. Olgun immünkompetan T hücreleri timusta 2-3 gün kaldıktan sonra kan dolaşımıyla periferal lenfoid dokulara girer.

9 Dalak Dalak vücuttaki en geniş lenfoid organdır Karında sol üst köşede yer alır ve 100-200 gr ağırlığındadır Kapsül ile çevrilidir ve bu kapsülün içe doğru uzantıları bulunur. Dalak kesitinde koyu renkli kısımlara kırmızı pulpa denir. Bunlar venöz sinüzoidlerden oluşmuştur ve içlerinde bol miktarda harabolmuş eritrosit bulunur. Dalak kesitinde soluk renkte görünen kısımlara beyaz pulpa denir. Beyaz pulpa, dalağa giren atardamarın en son uç kısımları olan arteria centralis çevresindeki lenfoid dokudur. Bu dokuda arteriolün hemen çevresinde T-lenfositler kümelenmiştir. Ayrıca beyaz pulpa içinde B-lenfositlerin oluşturduğu foliküller bulunur.

10 Dalak Dalağın görevleri; Bir immün sistem organı olarak hücresel ve hümoral bağışık yanıt oluşturarak vücut savunmasına katılır. Ayrıca güçlü fagositik işlevi ile kanı yabancı ve zararlı parçacıklardan (özellikle mikroorganizmalardan) temizler. Damar yapısı ile portal kan akımını düzenler

11 Soru? Dalak herhangi bir nedenle hasarlanır (örneğin travma ya da enfeksiyon nedeniyle ) ya da işlevi azalırsa ne olur?

12 İmmün Sistem Hücreleri Lenfositler (kan lökositlerinin %25-35’ini oluşturur) T lenfosit (Kan lenfositlerinin %60-70) B lenfosit (Kan lenfositlerinin %10-20) non-lenfoid hücreler (yardımcı hücreler) mononükleer fagositler dendritik hücreler antijen sunumunda yardımcı diğer hücreler NK (Natural Killer: Doğal Öldürücü) Hücreler

13 İmmün Sistem Hücreleri Hücre tipiİşlevi MakrofajlarHücresel artıkları içine alır, yabancı protein ya da antijenleri lenfositlere sunar. Fagositik hücreler vücudun her yerinde bulunabilir. NötrofillerHasarlanmış doku bölgesine hareket eder.baketeriyel kolonizasyon ve infeksiyonlara karşı önemli savunuculardır EozinofillerParazitif infeksiyonları önlemede önemlidir. Adaptif immünitede aktiftir. BazofillerMukozal yüzeyleri korur. İnflamatuvar yanıtı destekleyen hücre mediatörlerini salgılar. Mast hücreleri İmmün yanıtı sürdüren ve destekleyen hücresel mediatörleri sağlar.

14 Hücre tipiİşlevi B lenfositlerAntikor üretir. Konakçı hücrenin dışında bulunan antijenler için özgül immünite sağlar. Antikorlar (immün- globulinler) Özgül antijenlere bağlanır ve fagositik hücreleri çekerek inflamasyonu destekler. IgG: infeksiyona yanıtta en yaygın antikordur IgA: dışa açılan boşluklar yoluyla organizmaların girişini önler IgM: primer yanıtta aktiftir; sitotoksik yanıta aracılık eder. IgE: alerjik yanıtta aktiftir IgD: işlevi bilinmemektedir T lenfositlerÜç ana işlevi vardır: yardımcı, öldürücü ve baskılayıcı. Antijenleri yok edebilir ve diğer immün sistem hücrelerinin aktivitesini düzenler İmmün Sistem Hücreleri

15 İmmün Hücrelerin gelişimi Tüm hücreler hematopoetik kök hücreden oluşur. Polimorfonükleer granülositler ve monositler dolaşımdan dokulara geçer Mast hücreleri tüm dokularda tanımlanabilir/bulunur B hücreler fetal dönemde karaciğerde ve memelilerde kemik iliğinde olgunlaşır, T hücreler ise timusta olgunlaşır. NK hücrelerle büyük granüler lenfositlerin aktivitesi kemik iliğindedir. Lenfositler sekonder lenfoid dokulara tekrar sirküle olur. Dendritik hücreler sekonder lenfoid dokularda antijen sunan hücreler gibi etki eder.

16 İmmün Hücrelerin gelişimi B Lenfositler Lenfoblastlar Kemik iliği matürasyonu Timus Regülatör T hücreleri effektör T hücreleri Bellek hücreleri Plazma hücreleri Yardımcı T hücreleri Baskılayıcı T hücreleri Sitotoksik T hücreleri Antikorlar Hümoral YanıtHücresel (hücre-aracılı) Yanıt Kemik İliği

17 Beyinde mikroglial hücreler Akciğerlerdeki alveoler makrofajlar Karacigerdeki Kupffer hücreleri Dalak ve lenf dügümlerindeki makrofajlar Böbrekte mezangial makrofajlar Kandaki monositler Seroz boşluklardaki makrofajlar Kemik dokudaki osteoklastlar Bağ dokusu histiositleri Tüm bu hücrelerin oluşturduğu topluluk mononükleer fagositik sistem veya retiküloendotelial sistem (RES) olarak da adlandırılır.

18 B Hücreleri B lenfositler hümoral (antikora dayalı) immüniteden sorumlu hücrelerdir. Kuşlarda Fabricius kesesinde, memelilerde kemik iliğinde olgunlaşırlar. Kandaki lenfositlerin %25'i, dalaktakilerin %50'si B-lenfosittir. Her bir B hücresi genetik olarak özel bir antijen için bir yüzey reseptörü oluşturmak için programlanmıştır. Bu antijen reseptör molekülü antikor olarak isimlendirilir.

19 B Hücrelerinin klonlaşması Her B hücre antijen reseptörü gibi kullandığı yalnızca bir antikor (özel tek bir antijene özgü) oluşturur. Antijen yalnızca spesifik antikoru olan B hücresine bağlanır(bu örnekte 2 nolu), bu hücreleri plazma hücreleri ve bellek hücrelerine farklılaşmaya ve bölünmeye götürür, tüm bunlar orginal B hücre ile aynı özelliğe sahiptir. Böylece bir antijen kendisine karşı reaksiyon gösterebilen B hücreleri klonlarını seçer.

20 İmmünglobulinler Sınıfı (%) fonksiyonları IgG (%75): Antiviral, antitoksin ve antibakteriyel özellik gösterir; plesenta yoluyla geçen tek Ig dir; yeni-doğanın korunmasından sorumludur; kompleman tarafından aktive olur ve makrofajlara bağlanır. IgA (%15): Tükrük, burun ve solunum sekresyonları gibi vücut sıvılarında ve anne sütünde bulunur; mukoz membranları korur

21 İmmünglobulinler Sınıfı (%) fonksiyonları IgM (%10): ABO kan antijenleri gibi doğal antikorlardır; erken immün yanıtta görev alır; IgD (%0.2): B lenfositlerde bulunur; B hücrelerinin olgunlaşması için gereklidir IgE (%0.004): mast hücreleri ve bazofillere bağlanır; parazitik infeksiyonlara, allerjik ve hipersensitivite reaksiyonlarına katılır

22 Antikor mikroba ve fagosite bağlanan bir adaptör gibi etki eder Antikor antijen bağlayıcı bölgesini kullanarak mikrop yüzeyinde bulunan antijenin belli bir bölgesine (epitope) bağlanır. Bu bölgeler antikorun “Fab” kısmındadır. Antikorun gövdesi “Fc” kısmı fagosit yüzeyindeki reseptöre tutunabilir.

23 T Hücreleri T lenfositler hücresel tipte immün yanıttan sorumludur. Kemik iliğinde yapılan T öncü hücreler timusta olgun T lenfosit haline gelirler. Bu olgunlaşma sırasında T lenfosit yüzeyinde pek çok reseptör yerleşir. T-hücre yüzeyinde yüzey immünglobulini bulunmaz. Bunun yerine antijenleri özgül olarak tanıyan "T hücre reseptörü = TCR" bulunur. Bir T lenfositi sadece tek bir çeşit antijen için TCR taşır ve B lenfositlerinde olduğu gibi immün sistemde zaman içinde karşılaşma ihtimali olan onbinlerce çeşit antijene yanıt verebilecek onbinlerce çeşit T lenfositi bulunur.

24 Çeşitli fonksiyonları olan farklı tipte T hücresi vardır: Bir grup mononükleer fagositlerle etkileşir ve intraselüler patojenlerin yok edilmesine yardım eder. Bu hücreler tip I yardımcı (Hepler) T hücreleri ya da TH1 hücreleridir. Diğer grup B hücreleri ile etkileşir ve B hücrelerinin bölünmesine, farklılaşmasına ve antikor yapmalarına yardım eder. Bu hücreler tip 2 yardımcı (Hepler) T hücreleri ya da TH2 hücreleridir. Üçüncü grup T hücreleri virüslerle ya da diğer intraselüler patojenler tarafından infekte olmuş konakçı hücrelerinin yok edilmesinden sorumludur. Bu etki sitotoksisite olarak isimlendirildiği için bu T hücreleri sitotoksik T lenfositleri ( Tc hücreler) olarak söylenir.

25 T lenfositleri uzun ömürlüdür. Bellek T lenfositleri ise antijeni tanımış olan çok uzun ömürlü ve antijenle tekrar karşılaştığında çok hızlı ve güçlü immün yanıt oluşturan hücrelerdir.

26 NK (Natural Killer) Hücreleri T, B ve monosit-makrofajlardan yapısal ve fonksiyonel olarak farklı lenfositlerdir. NK hücresi virüsle infekte hücreleri ve tümör hücrelerini öldürebilen nonspesifik effektör bir hücredir. Natural Killer yani doğal öldürücü olarak adlandırılmalarının nedeni, sitotoksik T hücrelerine benzemeksizin, aktive olmadan önce spesifik antijeni tanımaya gerek duymazlar NK ve T sitotoksik hücrelerinin ikisi de hedef bir hücre ile temas sonrası öldürür.

27 Clusters of Differentiation (CD): Olgun T ve B hücreleri CD olarak adlandırılan yüzey molekülleri gösterir. Bu moleküller ait oldukları hücrenin fonksiyonlarını tanımlamada kullanılır örneğin CD4+ T yardımcı hücreleri ve CD8+ T sitotoksik hücreleri gibi. Birçok hücre yüzeyindeki CD molekülleri immün hücreler üzerinde ayırt edilmesi bilim adamlarına bu hücreler tarafından gösterilen normal ve anormal süreçleri çalışma fırsatı vermişir. AIDS e neden olan HIV (Human Immünodeficiency Virüs) virüsü CD4+ yardımcı T hücrelerini yok eder.

28 Major histocompatibility Complex (MHC) molekülleri İmmün hücreler tarafından kendi ve kendi olmayanın ayırt edilmesi/tanınması Major histocompatibility Complex (MHC) molekülleri sayesinde olur. MHC molekülleri virüsle infekte ve anormal hücreyi normal hücreden ayırt eden (MHC I) ve immün hücreleri diğer tip hücrelerden ayırt eden (MHC II) moleküllerdir.

29 …Major histocompatibility Complex (MHC) molekülleri İnsan MHC proteinleri ilk olarak beyaz kan hücreleri üzerinde belirlendiği için insan lökosit antijenleri (HLA) adlandırılır. Bu moleküller transplant rejeksiyonunda rol oynar ve immünolojik testlerle belirlenir, yaygın olarak antijen olarak söylenir. İnsan MHC I molekülleri HLA-A, HLA-B, ve HLA-C olarak üçe ve MHC II molekülleri ise HLA-DR, HLA-DP ve HLA-DQ olarak ayrılır.

30 İmmün Tepki /Yanıt İmmün sistem bileşenleri ve yabancı bir patojen olan antijen arasındaki karmaşık bir dizi etkileşimi içerir Pasif immünite başka bir kaynakla taşınan geçici tip immünitedir (anneden çocuğa taşınan antikorlar) Aktif immünite bireyin immün sisteminin yanıtına bağlı olarak hastalığı geçirerek ya da immünizasyon yoluyla kazanılır

31 İmmün Tepki / Yanıt Hümoral immünite kanda dolaşan ve antikor üreten plazma hücrelerinden elde edilen B lenfositlerle sağlanır ve hücre yüzeyindeki ve dolaşımdaki antijenlerle etkileşir Hücre aracılı immünite virüsle enfekte ya da kanser hücrelerine karşı koruma sağlayan sitotoksik T hücreleri tarafından sağlanan korumadır.

32 İmmün yanıtın aşamaları Recognition (Tanıma/ayırt etme) Aşaması: immün sistemin antijeni yabancı ya da kendinden olmayanı tanıma yeteneğidir. Herhangi bir immün reaksiyonu başlatıcı bir olaydır. Lenf nodları ve lenfosit taramasını kullanarak tanıma gerçekleşir. Proliferasyon Aşaması: Antijenik mesaj taşıyan dolaşımdaki lenfosit en yakın lenf noduna döner. Nod içerisinde duyarlı hale gelmiş olan lenfosit burada yerleşik olan lenfositi uyararak genişleme, bölünme, çoğalma ve T ya da B lenfositine ayrışmalarını sağlar.

33 İmmün yanıtın aşamaları Response (Yanıt) Aşaması: Bu aşamada değişime uğramış lenfosit hümoral ya da hücresel tarzda fonksiyon görecektir. Effektör Aşama: Bu aşamada hümoral yanıtın antikoru ya da hücresel yanıtın T hücreleri yabancı objenin yüzeyindeki antijenle birleşir. Sonuçta antijenler antikor, kompleman, makrofaj ve sitotoksik T hücrelerinin etkisi aracılığıyla toksinlerle nötralize edilir ya da yok edilir.

34 Primary & Secondary Immunity 4.

35 İmmün Yanıtın Düzenlenmesi Kendini düzenleme immün sistem için temel bir özelliktir Bu düzenleme immün yanıtın tüm yönlerini (antijen, antikor, sitokinler, düzenleyici T hücreleri ve nöroendokrin sistem) içerir ve çok iyi anlaşılmamıştır Antijene maruziyetle birlikte immün sistem aktive olacak immün sistem dalını, immün yanıtın süresini ve genişliğini belirler.

36 Tolerans İmmün sistemin yabancı antijenlere immünite oluştururken kendi antijenlerine reaksiyon göstermeme yeteneği olarak tanımlanır Kendi antijenlerine tolerans bireyi zararlı otoimmün reaksiyonlardan korur Yabancı antijenlere maruziyet toleransa ve infeksiyona yol açabilen potansiyel patojenlere yanıtta yetersizliğe neden olabilir

37 İMMÜN YANITTA DEĞİŞİKLİK Allerji ve hipersensitivite reaksiyonları Transplantasyon İmmünopatolojisi Otoimmün hastalıklar İmmün eksikliği durumları

38 Hipersensitivite Reaksiyonlarının Sınıflandırılması TipNedeniPatolojik SüreçReaksiyon I-Ani/ Anaflaktik IgEMast hücrelerinin degranülasyonu Histamin ve lökotrien salınımı Anaflaksiler Cilt reaksiyonları II-SitolitikIgG IgM Kompleman Kompleman fiksasyonu Hücre ölümü ABO uyumsuzluğu İlaçla ilişkili hemolitik anemi III-İmmün kompleks Antijen- antikor kompleksi Damar ve doku duvarlarında depozisyon İnflamasyon Vaskülit Serum Hastalığı SLE AGN IV- Gecikmiş Duyarlı T hücresi Lenfokin salınımıTüberküloz (PPD +) Kontak dermatit

39 Transplantasyon İmmünopatolojisi Transplante dokunun yabancı ya da kendi olarak tanınmasını sağlayan yüzey antijenlerine, majör histocompatibility compleks (MHC) antijenleri ya da Human Lökosit Antijenleri HLA) denir. Transplante doku; dönor ve alıcı akraba ya da akraba dışı ama HLA tipleri benzer ise allojeneik, dönor ve alıcı ikiz ise sinjeneik, dönor ve alıcı aynı birey ise otolog olarak adlandırılır. Solid organ nakillerinde (karaciğer, kalp, böbrek gibi) dönor canlı ya da ölü olabilir.

40 Transplantasyon İmmünopatolojisi Yabancı MHC antijenleri doğrudan hücreler transplante edildiğinde alıcının immün sistemi donör hücrelerini atmaya ya da yok etmeye çalışır, bu sürece host-versus-graft disease (HVGD): Grafta- karşı- konak hastalığı denir. Tam tersi olarak transplante dokunun hücresel bağışıklığı alıcının dokusuna saldırabilir. Buna da graft-versus-host disease (GVHD): konağa- karşı-graft hastalığı denir. Rejeksiyon (doku reddi) olasılığı alıcı ile donör arasındaki HLA ya da MHC uyumunun derecesi ile ilişkilidir.

41 GVHD Kemik iliği nakli olan ve HLA uyumsuz lenfosit içeren kan ürünleri verilen ciddi immünkompramize hastalarda meydana gelir. Lenfoid hücrelerden zengin solid organ transplanları (örn. Karaciğer) ve ışınlanmamış kan transfüzyonları nedeniyle de meydana gelebilir.

42 GVHD GVHD gelişimi için 3 temel gereksinim vardır: 1- Dönor kemik iliğinin fonksiyonel hücresel immün komponenti, 2- Alıcı’nın dokusunun donör dokusunu antijen olarak tanıması 3- Alıcının immünitesinin transplante edilen hücreleri yok edemeyecek kadar baskılanmış olması