2016

Kemoterapi Tanım Amaçlar İlaçlar ve sınıflandırılması Hedeflenmiş tedaviler/Biyoterapi

Tanım Kemoterapi kanser hücrelerini yok eden veya bu hücrelerin büyümesini kontrol altına alan bir tedavi şeklidir.

Amaçlar Kanser hücrelerinin çoğalmasını önleyip, yayılmasını yavaşlatarak hastalığı kontrol altına almak. 2. Hastalığa bağlı şikâyet ve belirtileri ortadan kaldırarak kişinin yaşam kalitesini artırmak. 3. Cerrahi veya radyoterapi öncesi uygulanarak yapılacak lokal tedavileri kolaylaştırmak. 4. Cerrahi veya radyoterapi sonrası uygulandığında hastalık tekrarını azaltmak.

Kısaca Kanseri tedavi etmek Ortalama yaşam süresini uzatmak Yaşamı tehdit eden komplikasyonların riskini azaltmaktır.

SİSTEMSEL BİR HATA OLUŞTU ÜZGÜNÜZ :( SİSTEMSEL BİR HATA OLUŞTU

Kanser hücresi Kökeni normal vücut, dışarıdan gelmezler Kontrolsüz çoğalırlar Ölümsüzdürler İmmün sisteme yakalanmadan kaçarlar Bencildirler… Peki ya normal hücreler…

İnsan vücudundaki hücreleri başlıca 3 grupta inceleyebiliriz Birinci grup: Çoğalmayan hücrelerdir. Hasar gördüklerinde tekrar yenilenmezler. Örn: Kas ve sinir hücreleri.

İkinci grup: Geçici olarak çoğalabilen hücrelerdir. Organ kısmen alındığında ya da hasar gördüğünde hücreler organı eski boyutuna getirirler. Örn: Karaciğer, böbrek ve bazı salgı yapan bezler.

Üçüncü grup: Hızla çoğalırlar. Yaşam süreleri kısadır, yerini yenileri alır. Örn: Deri, saç, kan hücreleri.

Hücre siklusuna göre belirlenir. İlaç etkisi Hücre siklusuna göre belirlenir. Hücre siklusuna özgü ilaçlar, siklusun belirli bir aşamasında etkilerini gösterir. Hücre siklusuna özgü olmayan ilaçlar ise, bölünen ve dinlenen hücreleri siklusun her aşamasında etkilerler.

G0 evresi: Bölünmesi sonrası dinlenme evresi. G1 evresi: RNA ve proteinleri yapılır. Bu evreden S evresine geçiş kanser hücreleri için kontrol noktasıdır. Buradaki duraklama hücreyi apoptoza götürür. S evresi: DNA sentezi evresidir. Birçok kemoterapi ilacı bu evrede etki gösterir. G2 evresi: Hücrenin DNA replikasyonunun kontrol edildiği evredir. Hatalı olan hücreler apoptoza gider. M evresi: Bölünmenin gerçekleştiği mitoz evresidir.

Kemoterapötik ilaçların hücre siklüsüne göre ayrılması Hücre siklusuna bağımlı ilaçlar S fazına dönük ilaçlar (Antimetabolitler): Hücre metabolizmasını ve DNA sentezini bozarak etki ederler. Methotrexate, 5-Flourouracil, Cytarabine, 6-Tyoguanin, 6-Mercaptopurine gibi. M fazına dönük ilaçlar (Bitki alkoloidleri): Hücrenin ikiye bölünmesini engellerler. Vincristine, Vinblastine gibi. G2 fazına dönük ilaçlar (Antitümör antibiyotikler): RNA, DNA ve protein sentezini etkilerler. Bleomisin gibi.

Hücre siklusundan bağımsız ilaçlar Alkilleyici ajanlar: DNA ve RNA sentezini etkilerler. Nitrojen mustard, Cisplatin, Cyclophashamide, Procarbazine gibi. Hormonlar: Tümör ortamını değiştirerek büyüme ve çoğalmayı engellerler, protein sentezini bloke ederler. Estrojen, Kortikosteroidler. Antibiyotikler: DNA replikasyonunu bozarlar. Adriamisin gibi.

KANSER TEDAVİSİ I. Kemoterapi ilaçları=Sitotoksik ilaçlar II. Hormonlar ve hormon antagonistleri III. Radyoizotoplar IV. Hedef tedaviler=Biyolojik tedavi Biyoterapi=İmmünoterapi

I. Sitotoksik İlaçlar 1. Alkilleyici Ajanlar DNA’nın guanin bazının 7. azot atomuna irreversibl bağlanarak DNA replikasyon ve transkripsiyonunu bozarlar. Döneme özgü değildirler. 1a. Azotlu hardallar 1b. Etileniminler ve metilmelaminler 1c. Alkil sülfonatlar 1d. Nitrozoüreler 1e. Triazenler ve Hidrazin türevleri

1a. Azotlu hardallar Siklofosfamid (neden olduğu sistit için mesna kullanılır) Mekloretamin (en eski alkilleyici ilaç) Klorambusil (immünosüpresif kullanım) Melfalan İfosfamid 1b. Etileniminler ve metilmelaminler Tiotepa (aziridin) Altretamin

1c. Alkil sülfonatlar Busulfan 1d. Nitrozoüreler Karmustin (i.v. İnf.) Lomustin (p.o.) Semustin (p.o) Estramusin (p.o) 1e. Triazenler ve Hidrazin türevleri Dakarbazin Prokarbazin

ve diğer sitotoksik antibiyotikler 2. Antrasiklinler Doğal kaynaklı (streptomyces) Geniş spektrum Kardiyak toksisite -Daktinomisin (Aktinomisin D) -Daunorubisin -Doksorubisin (Adriamisin) -Epirubisin -İdarubisin -Mitoksantron : Prostat Ca. ve diğer sitotoksik antibiyotikler -Bleomisin -Mitomisin Lipozomal doksorubisin: Daha az kardiyotoksik olabileceği bildirilmiştir. PEGlenmiş doksorubisin lipozomları da kullanıma girmiştir.

Döneme özgüdürler ve çoğu kez çoğalma hızı fazla 3. Antimetabolitler Döneme özgüdürler ve çoğu kez çoğalma hızı fazla olan tümörlere etkilidirler. I- Folik asid Antimetabolitleri -Metotreksat • Folik asid N(10)-metil analoğu, • DHFR enzim inhibitörü, • Nükleotid ve DNA sentezi durur. • Kalsiyum folinat ile “kurtarma” tedavisi. • Rezistans – Raltitreksed • (timidilat sentaz inh.) – Pemetreksed • (multi-targeted antifolate)

II. Purin antimetabolitleri – Merkaptopurin • Ön ilaç • Ksantin oksidaz ile metabolize olur; • Ksantin oksidaz inh. “allopurinol” ile beraber verilebilir • Ülseratif kolit, Crohn h.’da immunosupresif olarak kullanılır. – Tioguanin – Fludarabin • Adenin analoğu, immünosüpresif, fırsatçı enfeksiyon riski var – Kladribin • Deoksiadenozin analoğu

III. Pirimidin antimetabolitleri – 5-Fluorourasil Ön ilaç,timin sentezi bozulur, DNA sentezi durur. Toksisite görece az. %2-5’lik merhem, i.v. Hepatik ilk geçiş etkisine fazla uğrar. -Tegafur: p.o. – Kapesitabin (p.o, fluoropirimidin) – Gemsitabin (deoksisitidin analogu) – Sitarabin (ARA-C) – Klofarabin – Nelarabin Tegafur: Fluorourasilin ön ilacıdır, metastatik kolorektal kanserlerde etkilidir.

4. Mikrotübül inhibitörleri M dönemine özgü ilaçlardır. Bu ilaçlara mitoz zehirleri, metafaz zehirleri veya iğcik zehirleri gibi adlar da verilir. Bitkisel kaynaklı (Vinca rosea) DNA sentezini ve yapısını etkilemez. Mikrotubüllere bağlanır ve çöktürür. Mitozda iğcik oluşumunu engeller. Ve mitoz metafazda durur. -Vinkristin –Vinblastin –Vindesin –Vinorelbin -Podofilotoksin -Etopozid (DNA hasarı, S veya G2 dönemi) -Teniposid Vinka alkaloidleri

Organik platin türevleri DNA çapraz bağlanmaları Döneme özgü değil 5. Platin bileşikleri Organik platin türevleri DNA çapraz bağlanmaları Döneme özgü değil Geniş spektrum, i.v. - Sisplatin – Karboplatin – Oksaliplatin 6. Taksanlar Doğal, bitkisel kaynaklı Tubulin polimerizasyonu artar, tubulin-mikrotubul dengesi bozulur, Sitotoksik etki. - Paklitaksel – ovarium, meme ca. -Dosetaksel Amifostin: Sisplatin ve türevlerinin nefrotoksik ve myelotoksik etkilerini azaltmak için kullanılan bir antidottur. Tiyol (-SH) donörüdür.

7. Topoizomeraz inhibitörleri Topoizomeraz I DNA replikasyonunda görev alan bir enzimdir. Kamptotekin türevleri: Camptotheca acuminata bitkisinden elde edilir. • DNA sentezi inhibisyonu olur. -İrinotekan – Kolorektal ca. -Topotekan Asteni, myelotoksisite, alopesi, GİS etkileri, hepatotoksisite

8- Diğer Sitotoksik Antineoplastik İlaçlar Amsakrin: Diğer tedavilere yanıt vermeyen AML’de kullanılır. Pentostatin: Özellikle saçaklı hücreli lösemiye karşı etkilidir. Tretinoin: Retinoik asit (A vitamini) türevidir. Standard tedaviye yanıt vermeyen akut promyelositik lösemi (AML’nin nadir fakat öldürücü formu) tedavisinde ağızdan kullanılır (Vesanoid-Roche). Asparaginases: L-asparajinaz Krisantaspaz (Erwinase) Pegasparaginaz (Oncospar) Malign hücre canlılığı için gerekli asparajini kandan almak zorundadır. Asparajinaz enzimi, asparajinini ortadan kaldırır. Döneme özgü bir ilaçtır. Akut lenfositik lösemi (ALL) tedavisinde kullanılır. En sık görülen yan tesiri pıhtılaşma bozukluğudur.

Porfimer sodyum ve temoporfin: Maling tümör dokusunda birikirler ve laser ışığı ile aktive edilince sitotoksik etki yaparlar (fotodinamik tedavi). Porfimer sodyum küçük hücreli-dışı akciğer kanserinde, Temoporfin ise ilerlemiş baş-boyun skuamöz hücreli kanserin tedavisinde i.v. injeksiyonla kullanılır. Talidomid: Yinelenen veya diğer ilaçlara yanıt vermeyen multipl miyelom ve prelösemik bir durum olan miyelodisplastik sendrom tedavisinde ağızdan kullanılır. Ayrıca eritema nodosum leprosum tedavisinde yararlıdır.

II- Hormonlar ve Hormon Antagonistleri Glukokortikoidler Lenfoid dokuda proliferasyonu inhibe ederler. Antineoplastik tedaviye eklenmesinin yararları: Diğer ilaçların kemik iliği depresyonuna bağlı belirtilerin önlenmesine ve düzeltilmesi (örneğin, trombositopeniye bağlı hemoraji) Radyoterapiden sonra ödem oluşumunun önlenmesi veya ödemin giderilmesi Kemik metastazlarına bağlı hiperkalseminin tedavisi

Projestinler Progesteron-benzeri ilaçlardır ve antiestrojenik etkisi nedeniyle endometriyum kanserinin tedavisinde kullanılırlar. En sık kullanılan lar ağız yolundan verilen mejesterol asetat ve i.m. uygulanan medroksiprojesteron asetattır. Antiestrojenler Tamoksifen sitrat ve Toremifen GnRH analogları Formestan, eksemestan, anastazol ve letrozol

Antiandrojenler - Siproteron asetat - Bikatulamid -Glutamid -Nilutamid Mitotan Sadece adrenal korteksinden kaynaklanan kanserlerde veya bu yapının hiperplazisine bağlı Cushing sendromunun tedavisinde kullanılır. Aminoglutetimid “Kimyasal adrenalektomi” yapar.

III. Radyoizotop tedavi Radyoaktif fosfor (32P): Polisitemia vera ve KLL’de kullanılır. Radyoaktif iyod (132I): Tiroid kanseri olgularında kullanılır. Radyoaktif altın (198Au): Beyin tümörlerinin tedavisinde intratekal uygulanır. Stonsyum 89: Multipl kemik metastazı olan prostat kanserinde radyoterapi yerine kullanılır.

IV. Hedefe yönelik tedaviler Biyolojik Tedavi=Biyoterapi=İmmünoterapi

Tanım: Kanser tedavisinde immün sistemin uygun metodlarla aktive edilip kullanılmasıdır. Amaç: İmmün sisteme ait hücrelerin kanser hücrelerini hedef alarak yok etmesini sağlamaktır. Kanserli hücrelerin tanınmasını kolaylaştırıp, bağışıklık sistemi tarafından daha çabuk yok edilmesini sağlamak. 2. Kanser hücrelerinin gelişimine etki ederek sağlıklı hücreler gibi hareket etmelerini sağlamak. 3. Sağlıklı hücreyi kanser hücresine çeviren işlemi durdurmak. 4. Kanser hücrelerinin vücudun diğer bölgelerine yayılmasını önlemek.

Tarihçe 1893: Coley metastatik sarkomalı bir hastasında streptokok enfeksiyonu gelişmesi ile kanser yapısında gerileme olduğunu fark etti ve bakteri toksinini izole ederek kanser hastalarına uyguladı. 1957: Bacille Calmette-Guérin'in (BCG) immün yanıt değiştirici olarak kullanılması, interferonun keşfi. 1975: Köhler ve Milstein’nın monoklonal antikorları elde etmesi ile bilimde bir devrim! 1980: Rekombinant teknoloji ile immün yanıt değiştiricilerin elde edilmesi.

Hedefe yönelik tedaviler Sinyal ileti inhibitörleri=tirozin kinaz inhibitörleri 2. Uyarıcı molekülleri önleyenler= monoklonal antikorlar Sitokinler İnterferonlar İnterlökinler Hematopoetik büyüme faktörleri Aşılar Gen ekspresyonu düzenleyicileri=gen tedavisi Kanser hücrelerinin vücutta büyüme, bölünme ve yayılma yolaklarında yer alan spesifik moleküller ile etkileşime geçilir. Farklı kanser hücreleri birbirinden ve normal hücrelerden yüzey antijenlerine göre ayırt edilir.

Tirozin Kinaz İnhibitörleri

Monoklonal Antikorların Onkoloji Alanında Kullanımı Amaç: Tümör hücrelerinin yüzey antijenlerine karşı yanıt oluşturmaktır. Tek tip immünglobilin yapısı gösterirler. Tümör hücrelerinin belirli bir bölgesine spesifik olarak bağlanırlar. Hedef olmayan bölgelere bağlanmazlar. Sonuçta bu yolla oluşan sinyalizasyon farklı nitelikte olabilir; Örnek: anti-CD 20 monoklonal antikoru apoptozisi indüklerken, EGFR (epidermal büyüme faktörü reseptörü) bağlayan antikor reseptör blokajına neden olur. Monoklonal antikorlar tümorisidal etkilerini bağlandıkları reseptör üzerinden sinyalizasyon, antikora-bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve komplemana bağlı sitotoksisite (CDC) yolu ile gösterirler.

Monoklonal antikorların iki tipi vardır: Grup taşımayan monoklonal antikorlar (unconjugated) Komplemana bağımlı sitotoksisite ve antikora bağımlı hücresel sitotoksisiteyi aktive ederek direk tümör hücresinin ölümüne yol açarlar.

2. Grup taşıyan monoklonal antikorlar (conjugated) Kemoterapötik bir ajan, toksin, radyoizotop, enzim gibi yapıların antikorlara bağlanarak, kanserli dokuların seçilmesi ile, kanserin erken teşhisi ve diğer normal dokulara daha az zarar verecek şekilde tedavi elde edilmesi sağlanmaktadır. Kanser hücresinde bulunan spesifik bir antijene karşı geliştirilmiş antikora radyoizitop bağlanmasıyla elde edilen bu ajanlar, belirli antijeni taşıyan kanser hücrelerinin bulunduğu her bölgenin radyasyona maruz kalmasını sağlamak ve böylece normal hücrelerin radyasyondan zarar görmesini engellemektedir.

Çoğalmayı ve metastazı engelleyen antikorlar -ximab: Kimerik antikorlar -umab :İnsandan elde edilmiş antikorlar Çoğalmayı ve metastazı engelleyen antikorlar

Proteasomes are protein complexes inside all eukaryotes and archaea, and in somebacteria. In eukaryotes, they are located in the nucleus and the cytoplasm.[1] The main function of the proteasome is to degrade unneeded or damaged proteins byproteolysis, a chemical reaction that breaks peptide bonds. Enzymes that carry out such reactions are called proteases. Proteasomes are part of a major mechanism by which cells regulate the concentration of particular proteins and degrade misfolded proteins. Bortezomib (BAN, INN and USAN. Originally codenamed PS-341; marketed asVelcade by Millennium Pharmaceuticals and Cytomib by Venus Remedies) is the first therapeutic proteasome inhibitor to be tested in humans. It is approved in the U.S. for treating relapsed multiple myeloma and mantle cell lymphoma.[ mTOR: Mammlian target of rapamycine

Prostat Ca, Sipuleucel-T (Provenge®). Kanser aşıları Koruyucu aşılar: Serviks Ca, Gardasil® (kuadrovalan aşı, Tip 6, 11, 16, 18 'e karşı) ve Cervarix® (bivalan aşı, Tip 16, 18 'e karşı) isminde iki HPV aşısı vardır. 2. Tedavi edici aşılar: Prostat Ca, Sipuleucel-T (Provenge®). sipuleucel-T is customized to each patient. The vaccine is created by isolating immune system cells called antigen-presenting cells (APCs) from a patient’s blood through a procedure called leukapheresis. The APCs are sent to Dendreon, where they are cultured with a protein called PAP-GM-CSF. This protein consists of PAP linked to another protein called granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). The latter protein stimulates the immune system and enhances antigen presentation. APC cells cultured with PAP-GM-CSF constitute the active component of sipuleucel-T. Each patient’s cells are returned to the patient’s treating physician and infused into the patient. Patients receive three treatments, usually 2 weeks apart, with each round of treatment requiring the same manufacturing process.

Bir dönemin çözümleri, bir sonraki dönemin sorunlarıdır. R. H. Tawney

Teşekkür ederim