Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Servisi Olgu Sunumu 6 Ocak 2016 Çarşamba Ar. Gör. Dr. Murat Sağlam
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Servisi Olgu Sunumu
Dr.Murat Sağlam 06,01,2016
7 yaş kız hasta Şikayeti: Nöbet geçirme, bilinç bulanıklığı
Daha önce şüpheli bir menenjit geçirme öyküsü olan hastanın son 3 gündür halsizlik, karın ağrısı, kusma şikayetleri varmış. Son iki gündür halsizliği ve iştahsızlığı artmış. Gece 02’de uykuda kasılma ve idrar kaçırma şikayetleri olması üzerine bir dış merkeze başvurmuşlar. Hastanın genel durumu kötü ve konfüze, post-iktal vaziyetteymiş. Kraniyal BT incelemesinde akut pataloji saptanmamış.
Dış merkezde hastaya asiklovir ve seftriakson başlanmış. Nöbetlerinin devam etmesi ve bilincinin konfüze olmasından dolayı hasta çocuk nöroloji bilim dalı ile görüşülerek servisimize yatırıldı.
Prenatal: Annenin 4. gebeliği. Gebeliği boyunca düzenli doktor kontrolü var. Takiplerinde bir patoloji saptanmamış. Gebelik sırasında sigara, alkol, madde kullanımı, radyasyon maruziyeti, idrar yolu enfeksiyonu, döküntülü veya ateşli hastalık geçirme öyküsü yok. Natal: 38 haftalık term, normal vajinal yolla, 2300 gram olarak doğmuş. Postnatal: Doğar doğmaz ağlamış. Küvöz bakımı almamış. İkter, siyanoz öyküsü yok.
Beslenme: ilk 6 ay sadece anne sütü almış, daha sonra ek gıdaya geçmiş. D vit ve Fe kullanmış. Büyüme-gelişme: 2 aylıkken başını tutmuş, 6 aylıkken desteksiz oturmuş,1 yaşında yürümüş, ilk kelimelerini 14 aylıkken söylemiş, cümle kurması 2 yaşında. yaşıtlarına göre uyumlu. Aşılar: Aşıları tam? Geçirdiği hastalıklar: 1,5 yaşında menenjit geçirmiş (şüpheli?). Sonrasında pnömoni öyküsü var. Alerji: Özellik yok.
Anne: 40 yaşında, ilk okul mezunu, ev hanımı, SS. Baba: 40 yaşında, ilk okul mezunu, işçi, SS. Anne ve baba arasında akrabalık yok. 1. çocuk: 14 yaş E, SS 2. çocuk: 12 Yaş K, SS 3. çocuk: 5 yaşında menejit nedeniyle eks. 4. çocuk: Hastamız. Ailede sürekli hastalık yok.
Vital bulgular: Ateş: 36.7°C Tansiyon: 90/60 mm Hg Nabız: 74/dak DSS: 32/dak Antropometrik ölçümler: Boy: 98 cm Ağırlık: 16 kg
Genel durum: Orta. Cilt: Turgor, tonus doğal.İkter, siyanoz, peteşi, purpura, ödem yok. Baş boyun: Saçlı deri doğal. Kafa yapısı simetrik. Boyunda kitle ve LAP yok. Gözler: Işık refleksi bilateral mevcut. Pupiller izokorik. Konjonktivalar ve skleralar doğal. Kulak-burun- boğaz: Bilateral kulak zarları doğal. Burun tıkanıklığı, akıntısı yok. Orofarenks ve tonsiller doğal Kardiyovasküler: S1 S2 doğal, S3 yok, üfürüm yok, KTA 5.interkostal aralıkta Solunum sistemi: Her iki hemitoraks solunuma eşit katılıyor. Solunum sesleri doğal,ral yok, ronküs, ekspiryum uzunluğu yok. Gastrointestinal sistem: Batın normal bombelikte.Barsak sesleri normoaktif. Defans, rebound yok. Hepatomegali ve splenomegali yok. Traube alanı açık. Genitoüriner sistem: Haricen kız.
Nörolojik muayene: Bilinci kapalı, koopere değil, oryante değil Ense sertliği, Kernig, Brudzunski negatif. Babinski ve klonus negatif.
WBC: 14422/uL NEU: 6730/uL RBC:10,37/uL HGB:12,23/g/dL HCT: %37,32 MCV: 84,9 PLT: 203x10 3 /uL
BUN:4 mg/dl Kreatinin:0.42 mg/dl Ürik Asit:2.3 mg/dl Glukoz:148 mg/dl Ca:9.1 mg/dl Na:130 mmol/dl K:3.82 mmol/dl Cl:103 mg/dl P:4.1 mg/dl T.Bil:0.40 mg/dl D.Bil:0.20 mg/dl ALT:29 U/L AST:39 U/L T.prot:6.4 g/dl Albumin:4.07 g/dl Kan Gazı: Ph:7,43 PCO2: 34,6 HCO2: 24
Ön tanı: ???
Hastaya LP yapıldı. protein:22,8 mg/dl Şeker: 89 mg/dl (eş zamanlı kan şekeri:143) 7 lökosit, 3 adet eritrosit. Bos M.tuberculosis kompleksi (-) ARB boyama negatif bulundu.
Kardeş ölüm öyküsü olduğu için metabolik tarama istendi.(Tandem, MS/MS iOA ve kan aminoasit profili) EEG normal.
Tiroid antikorları gönderildi. Amonyak, Laktat bakıldı. Anti TG antikor < 2,2 Anti TPO=0,3 Amonyak=105 İgA=150 İgM=181 İgG=896 Total İgE pozitif=134 ?? Anti HBs pozitif > 1000 Laktat=10
Diffüzyon Kraniyal MR istendi; Normal bulundu.
Nöbetleri devam eden hastaya karbamazepin tedavisi başlandı.
Meningoensefalit Metabolik nedenli ensefalopati Otoimmun ensefalit Herpes ensefaliti Menenjit
Akut başlayan, çok yoğun nöbet ve uyku hali olduğu için hastada otoimmün ensefalit düşünüldü.
TANI: OTOİMMÜN ENSEFALİT
Hastaya pulse steroid tedavisi verilmesi planlandı. 3 doz pulse steroide yanıt alınamadığı için plazmafereze geçilmesi planlandı. Hastanın steroid tedavisine rağmen nöbet sıkılığında azalma olmadı. Nöbetler çok sık olarak devam ediyordu. Hasta konfüze haldeydi ve takibinin 3. gününde davranış değişiklikleri, halüsinasyonları başladı.
Kraniyal MR diffüzyonda şüpheli sağ hemisfer oksipital ve paryatelde hiperdens görüntü mevcut. Bu yüzden hastaya asiklovir başlandı. Steroid orale geçildi. 2 mg/kg. 4 gün sonra kontraslı görüntülemenin normal ve viral PCR’nin negatif olmasından dolayı asiklovirin kesilmesi planlandı.
5. kez plazmaferez almasından sonra hastanın kliniğinde ve bilincinde belirgin açılma oldu. Ajitasyon ve davranış değişiklikleri ortadan kalktı ve nöbetlerinde belirgin şekilde azalma oldu. Plazmaferezin 10. güne tamamlanması planlandı; fakat klinik yanıtı iyi olduğu için 8. günde kesildi.
Anti-NMDA-R Ab: Negatif AMPA-R1 Ab: Negatif AMPA-R2 Ab: Negatif CASPR2 Ab (VGKC): Negatif LGI1 Ab (VGKC): Negatif GABA-R Ab:Negatif
Merkezi ve periferik sinir sistemi otoantikorların hedefi olabilmektedir. Enfeksiyöz etkenlerin saptanamadığı ensefalit olguların yaklaşık %60’ını oluşturmaktadır. Son yıllarda sinir sisteminin inflamasyon ile giden süreçlerin etyolojisinde bazı antikorlar kan ve BOS’ta gösterildi. İmmun tedavilerin verilmesi, bu klinik tablolarda düzelmeyi sağladı.
Antinöronal antikorlar; sinaptik geçiş ve uyarılabilirlikle ilgili hücre dışı reseptörler ve iyon kanalları gibi yüzey proteinlerine bağlanarak sinir sisteminin fokal ya da daha yaygın tutulumu ile giden klinik tablolara neden olabilmektedir..
Otoimmun ensefalit; nöral antijenlere karşı gelişen immun reaksiyon sonucunda ortaya çıkan klinik bir tablodur. Davranış değişiklikleri, Kognitif fonksiyonlarda bozulma Nöbet Hareket bozuklukları Otonomik disregülasyon
Anti-NMDA reseptör ensefaliti Limbik ensefalit Hashimato ensefaliti Rasmussen ensefaliti …
Hastaların bir çoğunda ateş, baş ağrısı, halsizlik vb. bulgularla seyreden bir prodromal dönem (viral enfeksiyon benzeri bir süreç) mevcut. Takip eden günlerde, karakteristik özellikler taşıyan klinik bir tablo gelişmektedir.
Psikiyatrik bulgular (anksiyete, ajitasyon, garip davranışlar, halüsinasyon, delüzyon, dizorganize düşünce içeriği) Bellek sorunları Nöbet Bilinç kaybı, stupor, katatoni Diskinezi (orofasyal, koreatetoid hareketler, distoni, rijidite,opistotonus Otonomik insitabilite (hipertermi, kan basıncında fluktuasyon, taşikardi, bradikardi, hipoventilasyon Dil disfonksiyonu (mutizm, ekolali)
İngiltere’de yapılan çok merkezli bir çalışmada; anti-NMDA reseptör ensefalit, ADEM’den sonra %4 oranı ile 2. sıklıkta görülen immun ilişkili ensefalit olarak bildirilmiş. Granerod J, Ambrose HE, Davies NW, et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England; a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infect Dis. 2010;10;:
Kaliforniya Ensefalit Projesi’nde, anti-NMDA reseptör ensefaliti sıklığının tanımlanmış viral ensefalit oranını geçtiği belirtilmiş. Gable MS, Sheriff H, Dalmau J, Tilley DH, Glaser CA. The frequency of autoimmune NMDA receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project. Clin Infect Dis. 2012;54;
Başka bir çalışmada;18 yaş altı otoimmun ensefalit tanısı alan hastaların %40’ını Anti-NMDA reseptör ensefaliti olgularının oluşturduğu bildirilmiş. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurology. 2011;10:63-74
Diskinezi ile birliktelik gösteren idyopatik ensefalitli 20 hastanın serum veya BOS örnekleri incelenmiş.10 tanesinde (%50) anti-NMDAR antikorları gösterilmiş. Dale RC, Irani SR, Brilot F, et al. N-Methyl-D-aspartate receptor antibodies in pediatric dsykinetic encephalitis letherjica. Ann Neurol 2009;10:759
BOS’ta lenfositik pleositoz varlığında veya oligoklonal band (OKB) pozitifliğinde (başlangıçta BOS normal de olabilir) EEG’de sık olmayarak epileptik aktivite görülmesi, fakat sıklıkla zemin aktivitesinin yavaş olması ve dizorganize aktivitenin sıklıkla anormal hareketlerle korele olmaması Beyin MR’ının sıklıkla normal olması veya geçici olarak FLAİR sekanslarında anormalliklerin saptanması veya kortikal-subkortikal alanlarda kontrast tutulumu olması
Çocuklarda kranyal görüntüleme anormallikleri erişkinlere göre daha az sıklıkta bildirilmektedir. 32 hastadan oluşan ve otoimmün ensefalit tanısı alan bir seride; olguların %31’inin kranyal MR’ında anormallik tespit edilmiş. Luca N, Daengsuwan T, Dalmau J, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis: a newly recognized inflammatory brain disease in children. Arthritis Rheum. 2011;63:
Rutin önerilmese de; PET’in karakteristik değişiklikleri gösterebildiği ve serebral glukoz metabolizmasının frontooksipital gradyentinde artmayı saptamakta rol oynayabileceği bildirilmektedir. Leypoldt F, Buchert R, Kleiter I, et al. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in N-Methyl-D-Aspartate receptor encephelitis: distinct pattern of disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012
BOS veya serumda NMDA reseptörlerine karşı gelişmiş olan antikorların gösterilmesi ile tanı konulabilir. Başvuru anında; serum veya BOS değerlendirmesi çoğunlukla pozitiftir. Hastaların çoğunda antikorlar intratekal sentezlenmektedir.
Tedaviden sonra veya hastalığın ileri evrelerinde BOS otoantikorları sıklıkla yüksek kalırken, serum otoantikorları tedaviyle birlikte azalma göstermektedir. BOS otoantikorlarının titresi, klinik sonuçlarla daha yakından ilişkili gibi gözükmektedir.
Otoimmün ensefalitin paraneoplastik bir sendrom olarak görüldüğü 18 yaş üstü kadın hastaların %50’sinde unilateral veya bilateral over teratomu saptanmış. Aynı klinikle takip edilen 14 yaş altı kız hastaların ise sadece % 9’unda teratom tespit edilmiş. Prüss H, Dalmau J, Harms L, et al. Retrospective analysis of NMDA receptor antibodies in encephalitis of unknown origin. Neurology 2010;75:1735
Erkek hastalarda ise eşlik eden bir tümörün (testiküler germ hücreli tümör, mediasten yerleşimli teratom, hodgkin lenfoma vb.) saptanması oldukça nadir olarak gösterilmiş.
Mycoplazma, varisella zoster, herpes simpleks gibi enfeksiyöz etkenlerin, non-paraneoplastik otoimmün anti-NMDA reseptör ensefaliti vakalarında rol oynayabileceklerinden şüphelenilmekte. Herpes simpleks ensefalitli 44 hastalık bir serinin %33’ünde bu antikorlar saptanmış. Prüss H, Finke C, Höltje M, et al. N-Methyl-D- Aspartate receptor antibodies in hepes simplex encephalitis. Ann Neurol 2012; 72:902
Tümör saptanırsa rezeksiyon, IVIG Glukokortikoid Plazmaferez Rituksimab/siklofosfamid (tedavi süresi: ?)
Tanı ve tedavideki gecikme; kognitif hasarın daha sık ve ağır olmasına neden olmaktadır. Bu hastalarda relaps riski mevcut olup, uzun süreli immunsupresif tedaviye ihtiyaç vardır. Özellikle başlangıçta immunoterapi almamış hastalarda relaps riski daha yüksek.
Tedavisiz kalan hastalarda ilerleyici nörolojik kötüleşme ve hatta ölüm bildirilmiştir. Ciddi seyreden birkaç hastada, aylar sonra görülen spontan iyileşmeden de bahsedilmekte
Birçok hasta uzun bir süre yoğun bakım desteğine ihtiyaç duyabilmekte ve multidisipliner yaklaşım gerektirmektedir. Takipte özellikle frontal lob disfonksiyonundan kaynaklanan bulgular (zayıf dikkat, planlama yeteneğinde azalma, impulsivite) ortaya çıkabilir.
Antikor Kanser Sendrom anti-Hu KHAK PEM / SSN anti-Yo Meme, jinekolojikSCD anti-Ri Meme, jinekolojik POMA anti-amfifizin Meme “Stiff-person”, limbik ensefalit anti-VGCC KHAK LEMS, SCD anti-Ma ÇeşitliBeyinsapı ensefaliti, SCD anti-Ma2 (Ta) Testis Limbik ensefalit, beyinsapı ensefaliti anti-Tr Hodgkin hastalığı SCD anti-CAR KHAKRetinopati anti-CV2 KHAK PEM / SCD /SSN anti-NMDAR Over teratomu Limbik ensefalit
Aydınlatılamayan etyoloji… Semptomların hızlı gelişmesi (birkaç gün veya hafta), Davranış değişikliği, bellek sorunları, konuşma bozukluğu, hareket bozukluğu, nöbet varlığında… BOS’ta inflamasyonun gösterilmesi, Hastanın kranyal görüntülemesinde ensefaliti destekleyen bulguların olmaması, OTOİMMUN ENSEFALİT DÜŞÜN!..
Erken tanı ve tedavideki gecikmenin, kognitif hasarın daha sık ve ağır olmasına neden olabileceği unutulmamalıdır.
KATILIMINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER… TEŞEKKÜRLER t