Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 16 Aralık 2015 Salı Yandal Ar. Gör. Uzm. Dr. Müge Atar

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrin Bilim Dalı Vaka Sunumu Uzm. Dr. Müge Atar

Vaka 1 40 günlük kız Tüm vücutta kasılma Dış merkezden febril konvülziyon ön tanısıyla sevk Vaka 2 2 yaş 8/12 ay kız Halsizlik, geceleri sinirli olma Vaka 3 7 yaş erkek Terleme, yatakta baygın halde bulunma Ağzına pekmez verdikten sonra genel durumunda toparlama

Vaka 1 Boy ve kilo persentili normal Sistemik muayene doğal Vaka 2 Boy ve kilo persentili normal Sistemik muayene doğal Vaka 3 Boy ve kilo persentili normal Sistemik muayene doğal

Vaka 1 ÇAP da konvülziyonları olan hastanın KŞ: 20 mg/dl dekstroz puşelenerek servise yatış. Vaka 2 Evde dedesinin glukometresiyle bakılan KŞ: 37-38 mg/dl arasında ÇAP’da bakılan venöz KŞ: 45 mg/dl Vaka 3 Sağlık ocağında bakılan KŞ: 70 mg/dl Sevk edilerek ambulansla ÇAP’a getirilmiş bakılan KŞ:100mg/dl

Vaka 1 Doğum tartısı 3100 gr-term Akrabalık yok Dayısında baygınlık halinde saptanan hipoglisemi Vaka 2 Doğum tartısı 3400 gr-term Akrabalık yok Ailede benzer öykü yok Vaka 3 Doğum tartısı 2900 gr-term Yd döneminde sepsis nedeniyle yatış ve bu dönemde hipoglisemi

Hastaların ortak laboratuar bulgusu hipoglisemi… Olası tanılarınız neler??

HİPOGLİSEMİ - Tanım Düşük kan şekeri düzeyi Hipoglisemi semptomları Glukoz verilmesi ile düzelme Erişkin <60mg/dl Büyük çocuk <50mg/dl Süt çocuğu ve yenidoğan <47mg/dl Adrenerjik: Titreme Solukluk Terleme Çarpıntı Halsizlik Huzursuzluk Açlık hissi Nöroglikopenik: Konfüzyon Huzursuzluk Görme bozukluğu Davranış bozukluğu Başağrısı Nöbet Koma Yenidoğan Anormal ağlama Huzursuzluk/irritabilite Titreme Beslenme sorunları Apne, siyanoz Hipotoni, hipotermi Taşipne, taşikardi Letarji, nöbet, koma Yalancı kan şekeri düşüklüğü durumları : Hiperbilirubinemi Kapiller staz Cilde alkol uygulaması Kan örneğinin bekletilmesi Tekrarlayan ve kronik hipoglisemiler Hipoglisemi duyarsızlığı

Hipoglisemi ve MSS Glukozun % 80’ni MSS’de tüketilir. Serebral glukoz “uptake” i taşıyıcılar üzerinden diffüzyonla olur ve bunun için insüline ihtiyaç yoktur! Hipoglisemi sırasında serebral kan akımı otoregülasyonu bozulur (genellikle serebral kan akımı ) ve özellikle yeni doğanlarda MSS hemorajisi riski artar. Hipogliseminin derecesine ve süresine göre nöron ölümü, nöranal ve sinaptik bozukluklar olur. Uzun dönemde mikrosefali, algılama bozuklukları ve epilepsi görülebilir

Glukoz metabolizması; Normal koşullarda kan glukoz düzeyleri oldukça dar ve sabit sınırlarda tutulmaktadır. Bu homeostaz; Dışarıdan alınan besinler KC’de glukoz yapımı ve salınımı Periferik glukoz kullanımını sınırlayan mekanizmalarla sağlanmaktadır. Glukoz metabolizması; İnsülin, büyüme hormonu, kortizol, glukagon ve katekolaminler

Toklukta Glukoz dengesi Yemek sırasında ve yemekten sonra enerji ihtiyacı için gerekli glukoz yenen besinlerle sağlanır. Glukoz oksidasyonu artar Glikojen sentezi artar Protein sentezi artar Lipidler lipoprotein olarak yağ dokusına taşınır Fazla glukoz ve aminoasitler lipidlere çevrilerek yağ dokusunda yedek enerji kaynağı olarak depolanır Glukoneogenez ve lipolizis inhibe olur Bütün bu olaylar tokluk döneminin ana hormonu olan insülin tarafından düzenlenir.

Açlıkta Glukoz dengesi Erken açlık: Glukoz hepatik glikojen yıkımı ile elde edilir. Erişkinlerde 6-12 saat, Bebek ve çocuklarda 4-6 saat glukoz sağlanabilir. Kas glikojeni yalnızca hücre içinde kullanılır, genel dolaşıma verilemez. Glikojen yıkımı epinefrin ve glukagon tarafından stimüle edilir. Uzamış açlık: Alternatif yakıt olarak serbest yağ asitleri ve gliserol kullanılır. Kas, kalp ve böbrekler yağ asitlerini doğrudan enerji kaynağı olarak kullanabilir. Yağ asitleri okside olarak keton cisimlerine dönüşür; bunlar da beyin ve kas tarafından enerji kaynağı olarak kullanılır. Geç açlık: Hepatik glikojen depoları tükendikten sonra yeni glukoz yapımı glukoneogenez yoluyla olur. Glukoneogenez substratı olarak aminoasit, laktat ve gliserol kullanılır; Bu süreç büyüme hormonu ve kortizol tarafından stimüle edilir.

Hipoglisemi nedenleri Besin alımında azalma-açlık Yeni doğanların geç beslenmesi (anne sütü ile ilk beslenme kan şekerini 18-30 mg/dl yükseltir), yanlış besleme (30 ml %5 D 6 kalori, aynı miktar süt 24 kalori sağlar) kusma Glukojen depolarının yetersizliği İntrauterin gelişme geriliği (IUGR), maternal açlık, küçük ikiz. Glukoneogenezis / glukojenolizis  Glukojen depo hastalıkları, galaktozemi, fruktoz intoleransı, GH eksikliği, adrenal yetemezlik. 4. Hiperinsülinizm Diyabetik anne çocuğu, Anneye İV fazla glükoz verilmesi, Nesidoblastosis,islet-cell adenoma, Beckwith-Wiedeman sendromu, Eritrobalastosis fetalis 5. Enerji tüketimin veya enerji kaynağı olarak glukoz tüketiminin artması -Sepsis, şok, asfiksi,hipotermi,RDS, polisitemi/hiperviskosite,ateş, -Yağ asidi oksidasyon defektleri

Yaş grubuna göre etyolojik nedenler YENİDOĞAN Çocukluk çağında hipogliseminin en sık görüldüğü dönem (glukoneogenez & ketogenez) Neonatal hipoglisemilerin en önemli özelliği her zaman klinik bulguların görülmemesi. beyin enerji kaynağı olarak ketonlar ve laktat gibi “alternatif yakıtları” kullanmasıdır. Kalıcı hipoglisemi > 2 hafta (2-6 ay) Endokrin nedenler Hiperinsülinizm ( hücre hiperplazisi, SKHH) Karşıt mekanizmalar Büyüme hormonu Kortizol Glukagon, adrenalin Metabolik nedenler Glikojenoliz Glukoneogenez Galaktozemi Tirozinemi, MSUD, MMA, glutarik asidemi Yağ asit oksidasyon kusurları Ensefalopati, hepatomegali, miyopati veya kardiyomiyopati Beslenme sorunları Huzursuzluk, tremor ve jitterines Apne, Hipotoni, Konvülsiyon Koma Geçici hipoglisemi < 2 hafta SGA ve preterm Geçici hiperinsülinizm diyabetik anne çocuğu anne glukoz inf/ sülfonilüre eritroblastozis fetalis ani sıvı kesilmesi umblikal kateter yeri Fetal distres, asfiksi, sepsis

HİPOGLİSEMİ – Etyoloji 2 ÇOCUKLUK 2- Endokrin nedenler Hiperinsülinizm (SKHH nesidyoblastozis) Karşıt mekanizmalar Büyüme hormonu Kortizol yetersizliği Çoklu hipofizer yetmezlik 1- Ketotik hipoglisemi Patogenezde glukoneogenetik substratların yetersizliği sorumlu 1-7 yaş (18 ay pik) Uzun süren açlık (12-15 sa), Araya giren enfeksiyon, kusma SGA doğum, 3-10 persantil 4- Diğer nedenler Glukoz transporter defektleri *GLUT1 eks: Nöroglikopeni tedavi: ketojenik diyet *GLUT2 eks: Fanconi-Bickel S KC-böbrek ve  hücresi glikozüri, fosfatüri, Fanconi İlaç, Zehirlenme Kasıtlı insülin kullanımı 3- Metabolik nedenler Karbonhidrat metabolizması Yağ asidi oksidasyon defektleri Herediter fruktoz intoleransı Glikojen depo hastalıkları Galaktozemi Organik asidemiler PEP kinaz eksikliği Primer laktik asidoz

HİPOGLİSEMİ Tanısal Değerlendirme ÖYKÜ Başlangıç zamanı Eşlik eden semptomlar Beslenme ile ilişkisi Açlık hipoglisemileri: Glukoz yapım ve salınım bozukluğu, nadiren hiperinsülinizm Spontan/ postprandial hipoglisemiler: Hiperinsülinizm Anne sütü: Galaktozemi SGA doğum Yenidoğan sarılık Aile hikayesi annede diyabet akrabalık ölen kardeş FİZİK BAKI Persentil Makrozomi, LGA Mikrofallus Hepatomegali Hipotoni Koma Kusma Özel koku Dismorfik bulgu hiperinsülinizm BH eks KC enz eks YAOD Aminoasit metabolizması bozuklukları Laboratuvar

HİPOGLİSEMİ Laboratuvar Spontan veya açlık testi yapılarak Kapiller kan şekeri ölçümü Hipoglisemi anında kritik kan ve idrar örneği 1.adım (Acil) Venöz glukoz (%10-15 yüksek) Kanda keton Laktat ve pH İdrarda keton 2.adım İnsülin, C-peptit Büyüme hormonu Kortizol, TSH, sT4 İdrarda redüktan madde Metabolik tarama Guthrie kağıdı, 2 cc serum, 20cc idrar 3.Adım Glukagona yanıt 15-30 dk sonra glukoz ve laktat

GEÇİRİLEN HER HİPOGLİSEMİ NÖROLOJİK PROGNOZU OLUMSUZ ETKİLER

HİPOGLİSEMİ – Tanısal Değerlendirme Keton Keton (-) Keton (+) İRM (+) İRM BH<10 μg/l ve/veya Kortizol<10 μg/dl BH, kortizol normal Galaktozemi HFI İRM (-) Hepatomegali Hipopituitarizm ve/veya Adrenal yetmezlik İnsülin μU/ml <2 YAO kusuru (+) GDH 2-10 (-) Ketotik hipoglisemi C-peptid ↓ Eksojen >100 Glukagon KŞ artış >40mg/dl C-peptid ↑ İnsülinoma Hiperinsülinizm

Vaka -1 45 günlük kız hasta Tüm vücudunda kasılma olması nedeniyle mahalinde değerlendirilip konvülziyon etiyolojisinin aydınlatılması için sevk edilmiş. ÇAP’da bakılan venöz KŞ: 9 mg/dl olması üzerine iv dekstroz puşelenerek yatırılmış. Hastanın yatış esnasındaki izlemlerinde tekrar hipoglisemisi olmuş.

Vaka- 1 Boy 50-75 persentil Tartı 10-25 persentil Üfürüm yok Hepatosplenomegali yok Solunum muayenesi doğal Haricen kız Dismorfi yok

Vaka-1 BK 12500 Hb 9.08 Hct 26.2 Plt 515.000 Na 142 K 5.0 BUN 17.8 Krt 0.2 AST 30 ALT 28 Ca 9.9 TFT normal KŞ (mg/dl) 9/low Keton (K/İ) 0.2 pH / laktat 7.43 İRM _ BH (ng/ml) 7.42 Kortizol (mcg/dl) 10.91 İnsülin (mcU/ml) 10.4 C-peptid (ng/ml) 3.31 Glukagon yanıtı 114 Metabolik Testler Normal

HİPOGLİSEMİ – Tanısal Değerlendirme Keton Keton (-) Keton (+) İRM (+) İRM BH<10 μg/l ve/veya Kortizol<10 μg/dl BH, kortizol normal Galaktozemi HFI İRM (-) Hepatomegali Hipopituitarizm ve/veya Adrenal yetmezlik İnsülin μU/ml <2 YAO kusuru (+) GDH 2-10 (-) Ketotik hipoglisemi C-peptid ↓ Eksojen >100 Glukagon KŞ artış >40mg/dl C-peptid ↑ İnsülinoma Hiperinsülinizm

Hiperinsülinizm-Genetik ABCC8  KCNJ11  GLUD1  GCK  HADH  HNF1A  HNF4A  SLC16A1  UCP2  HADH Hiperinsülinizmin nadir sebeplerinden. Yağ asidi beta oksidasyonu Diazoksite cevap iyi

Vaka- 2 2 yaş 8 aylık kız hasta Dedenin glukometresi ile bakılan KŞ:37-38 Gece kabusları ve aralıklı uykuya meyil, sinirlilik hali Bakılan kan şekeri 45 mg/dl (ÜSYE ve iştahsızlık) Term 3400 gr C/S ile doğum Postnatal sorunsuz Nörolojik gelişimi normal Akrabalık yok

Vaka - 2 Boy 50 persantil Tartı 50 persantil Üfürüm yok Hepatosplenomegali yok Solunum muayenesi doğal Haricen kız Dismorfi yok

Vaka-2 BK 14500 Hb 11.4 Hct 33 Plt 414.000 Na 142 K 4.2 BUN 11 Krt 0.4 AST 39 ALT 18 Ca 10.3 TFT normal KŞ (mg/dl) 48 / 39 Keton (K/İ) 3.3 pH / laktat 7.43 İRM _ BH (ng/ml) 1.03 Kortizol (mcg/dl) 8.43 İnsülin (mcU/ml) <2 C-peptid (ng/ml) <0.5 Glukagon yanıtı 100 Metabolik Testler Normal

HİPOGLİSEMİ – Tanısal Değerlendirme Keton Keton (-) Keton (+) İRM (+) İRM BH<10 μg/l ve/veya Kortizol<10 μg/dl BH, kortizol normal Galaktozemi HFI İRM (-) Hepatomegali Hipopituitarizm ve/veya Adrenal yetmezlik İnsülin μU/ml <2 YAO kusuru (+) GDH 2-10 (-) Ketotik hipoglisemi C-peptid ↓ Eksojen >100 Glukagon KŞ artış >40mg/dl C-peptid ↑ İnsülinoma Hiperinsülinizm

Vaka-2 Patolojik bulgular Açlık sonrası hipoglisemi ÖNTANI KETOTİK HİPOGLİSEMİ Patolojik bulgular Açlık sonrası hipoglisemi Ketotik Hipoglisemi

Ketotik Hipoglisemi Çocukluk çağında en sık neden Erkeklerde daha sık 6 ay-5 yaş arasında (en sık 18. ay) 8-9 yaştan sonra ataklar gözlenmez Uzun açlık, araya giren hastalık Düşük doğum tartısı olabilir Düşük alanin, epinefrin düzeyi Tanı ketozisin eşlik ettiği diğer nedenler dışlanarak konur. Sık beslenme, gece çiğ mısır nişastası

Vaka-3 7 yaş erkek Annesi sabah evde baygın halde bulmuş, o esnada terlemesinin de olduğunu farketmiş. Daha önce hipoglisemi yaşadığı için pekmez vermiş Sağlık ocağına götürülmüş

Vaka-3 Sağlık ocağında bakılan KŞ: 70mg/dl ( kapiller) Dekstroz verilmiş ve ambulansla sevk edilmiş., Acilde bakılan KŞ: 100 mg/dl

Vaka- 3 Tarih 10/2008 10/2009 11/2015 22 37 35 Keton (K/İ) 0.2 3.4 3.3 KŞ (mg/dl) 22 37 35 Keton (K/İ) 0.2 3.4 3.3 pH / laktat ? Ph?/31 7.28/22 İRM _ - BH (ng/ml) 9 Kortizol (mcg/dl) 28 19.39 İnsülin (mcU/ml) 2.2 0.836 C-peptid (ng/ml) <0.5 Glukagon yanıtı Metabolik Testler ???? BK 10800 Hb 13.4 Hct 36 Plt 261.000 Na 138 K 4.2 BUN 19 Krt 0.6 AST 32 ALT 14 Ca 9.4 TFT normal

HİPOGLİSEMİ – Tanısal Değerlendirme Keton Keton (-) Keton (+) İRM (+) İRM BH<10 μg/l ve/veya Kortizol<10 μg/dl BH, kortizol normal Galaktozemi HFI İRM (-) Hepatomegali Hipopituitarizm ve/veya Adrenal yetmezlik İnsülin μU/ml <2 YAO kusuru (+) GDH 2-10 (-) Ketotik hipoglisemi C-peptid ↓ Eksojen >100 Glukagon KŞ artış >40mg/dl C-peptid ↑ İnsülinoma Hiperinsülinizm

Endokrin Nedenler Hipopituitarizm Primer adrenal yetersizlik BH ± ACTH eksikliği (ketogenez ve lipoliz bozuk: ketotik hipoglisemi) Orta hat birleşme kusurları, SOD, mikrosefali, anensefali Asfiksi öyküsü, neonatal hepatit (kolestaz), mikropenis, kriptorşidi Primer adrenal yetersizlik Kortizol eksikliğinde proteoliz ↓, epinefrin↓ KAH, APS, ALD ACTH yüksek, kortizol düşük Hipotiroidi Glikoneogenetik substrat azlığı ve KC enzim işlev ↓ Hiperinsülinemi (SKHH) %60 vaka ilk günlerinde veya posnatal 2-6 ayda ortaya çıkar LGA doğum, ailede benzer öykü Normoglisemi için 12-15 mg/kg/dk glukoz perfüzyonu İnsülin düzeyi >2IU/L, keton negatif, SYA düşüktür Sporadik / Genetik

Hipoglisemi tedavisi Önlem : Nedenleri tedavi et: Tedavinin amaçları: Prenatal ve postnatal beslenme, iyatrojenik nedenlerden kaçınma, Nedenleri tedavi et: Sepsis,hipotermi,polisitemi,RDS, hiperinsülinizm, metabolik bozuklukların tedavisi Tedavinin amaçları: Kan şekerini kabul edilebilir aralıkta tutmak Normal psikomotor gelişim Hipoglisemik beyin hasarının önlenmesi

Tedavi basamakları Acil tedavi Uzun dönem tedavisi IV glukoz bolus & perfüzyon %10 Dekstroz 2 ml/kg bolus 6-8 mg/kg/dk hızında dekstroz ≥15mg/kg/dk → santral venöz yol Glukagon: (0.2 mg/kg max 1 mg) Yanıt ← KC yeterli glikojen deposu Steroid ted: Glukoneogenezi artırır Glukoz kullanımını azaltır Hidrokortizon: 3-5 mg/kg/gün Prednizolon 2 mg/kg/gün Uzun dönem tedavisi Beslenme yaşına uygun aralıkta sık beslenme çiğ mısır nişastası Tıbbi tedavi İnsülin salınımını baskılayan ilaçlar Ca Kanal Blokerleri (Nifedipin) Diazoksid Somatostatin analogları (Okreotid) Cerrahi Total / Subtotal Dıyabet/ nüks

HİPOGLİSEMİ Kritik Kan Örneği Spontan veya açlık testi yapılarak Kapiller kan şekeri ölçümü Aaaa serum yetmedi yazıyo bu sonuçta Bu serum hemolizli diye çalışmıyoolar Metabolik tetkikler için ek kan istiyolar 2 cc yedek serum buzlukta saklanır Hipoglisemi anında kritik kan ve idrar örneği 1.adım (Acil) Venöz glukoz (%10-15 yüksek) Kanda keton Laktat ve pH İdrarda keton 2.adım İnsülin, C-peptit Büyüme hormonu Kortizol, TSH, sT4 İdrarda redüktan madde Metabolik tarama Guthrie kağıdı, 2 cc serum, 20cc idrar 3.Adım Glukagona yanıt 15-30 dk sonra glukoz ve laktat

Açlık Testi Elektif yapılacak testler için öncesinde normal metabolik tarama, TFT ve ACTH, kortizol seviyeleri görülmeli Her yaş grubu için açlık süresi farklı Hipoglisemi saptandığı an kritik örnekler alınır. 0-6 ay: en fazla 8 saat 6-8 ay: 12 sa 8-12 ay: 16 sa 1-2 yaş: 18 sa 2-7 yaş: 20 sa 7 yaş : 24 sa