Asilgliserol ve Sfingolipitlerin Metabolizması
Gliserolipidler ve Sfingolipidler
Triasilgliseroller Enerji deposu Bulunduğu yer: Yağ doku (TG deposu), lipoproteinler
Lipogenez - Glukozdan triasilgliserol sentezi (esas olarak karaciğerde) YA (diyetle veya sentez) TG gliserofosfolipitler sfingolipitler
TG Sentezi endoplasmik retikulumda gerçekleşir Gliserol 3-fosfat kaynakları: 1. Gliserolün fosforilasyonu (glycerol kinase) karaciğer 2. Dihidroksiaseton fosfatın indirgenmesi (glikolitik yol) karaciğer, adipoz doku Fosfatidik asit 1. TG 2. Gliserofosfolipitler sentezi için prekürsör
Defosforilasyon: Diğer bir asil grubunun eklenmesi: TG Oluşumu:
Gliserol metabolizması Gliserol, organizmada glukozun yıkılımı sırasında oluşan dihidroksiaseton fosfattan oluşabilir Gliserol, organizmada esas olarak depo yağlarının hidrolizi sonucu oluşur
Trigliserid metabolizması Yağ asitlerinin gliserol ile oluşturdukları kompleks esterlerdir Trigliseridler vücutta, gliserol-3-fosfat ve yağ açil-KoA prekürsörlerinden sentezlenirler Gliserol-3-fosfat, ya glikoliz sırasında oluşan dihidroksiaseton fosfattan NADH bağımlı sitozolik gliserol-3-fosfat dehidrojenaz etkisiyle meydana gelir ya da gliserolden ATP bağımlı gliserol kinaz etkisiyle meydana gelir
Gliserol kinaz aktivitesi, yağ dokuda düşüktür Gliserol kinaz aktivitesi, yağ dokuda düşüktür. Bu nedenle gliserol, yağ dokuda trigliserid sentezi için kullanılamaz; karaciğerde kullanılır
Karbohidrat ve proteinlerin fazla miktarda alınması durumunda glukoz ve amino asitlerden trigliserid oluşur ki bu olay liponeojenez olarak tanımlanır
Hayvanlarda trigliserid sentezi, hormonlar vasıtasıyla düzenlenir Hayvanlarda trigliserid sentezi, hormonlar vasıtasıyla düzenlenir. İnsülin, glukozun trigliseride dönüşümünü uyarır
VLDL’nin sentezlenmesi ve salgılanması Apoprotein B100 TG ile birlikte (daha az fosfolipit ve kolesterol) paketlenir ve VLDL’yi oluşturur TG, kolesterol, fosfolipitler ve proteinler VLDL
VLDL Metabolizması Periferal dokuların trigliserid ihtiyacı VLDL sekresyonuyla karşılanır. VLDL primer olarak iskelet kasında LPL (lipoprotein lipaz) enzimin etkisiyle trigliseridlerini yitirir. Apo C-II plazmada HDL’den de transfer olur ve LPL aktivatörüdür.
VLDL kalıntılarının şilomikrondan farklı olarak iki yolu vardır. 1- Reseptör aracılığıyla hücre içine alınıp degrade edilir 2- LDL’ye çevrilir
Downloaded from: StudentConsult (on 14 November 2013 08:46 AM) © 2005 Elsevier
TG lerin adipoz dokuda depolanması Insulin hücre içine glukoz transportu LPL sentezi ve sekresyonu
Lipoliz Lipidler adipoz doku depolarından oksidasyon için karaciğere ve diğer dokulara yağ asitleri şeklinde mobilize edilirler. Yağ dokuda trigliseridlerin hidrolizi lipoliz olarak tanımlanır Lipoliz, hormona duyarlı triaçilgliserol lipaz tarafından katalizlenir ve düzenlenir
Adipoz doku TG’lerinden YA serbestleşmesi ↓Insulin, ↑Glucagon intrasellüler cAMP artar - protein kinase A aktive olur- hormon-duyarlı lipaz’ı fosforile eder YA – albumin ile kompleks yapar, dokularda CO2 ve suya okside olur Uzamış açlıkta – keton cisimcikleri (asetil CoA), glukoneogenez (gliserol)
2. Gliserofosfolipitler biyolojik membranların temel lipit bileşenleri lipoproteinler, safra, akciğer surfaktanı PUFA (eicosanoids) kaynağı sinyal iletimi/ikinci mesajcı (PIP2 hidrolizi)
Gliserofosfolipitlerin Sentezi 1. Fosfatidik asit – bir grubun moleküle bağlanması 2. Fosfolipitlerin kendi içlerindeki dönüşümleri
Gliserofosfolipid sentezi Gliserofosfolipid sentezinin ilk basamakları trigliserid sentezindeki gibidir. Önce trigliserid sentezindeki gibi gliserol-3-fosfat ve yağ açil KoA prekürsörlerinden 1,2-diaçilgliserol-3-fosfat (fosfatidat) oluşur
Gliserofosfolipid yıkımı Fosfolipidlerin yıkımı, çeşitli fosfolipazlar tarafından gerçekleştirilir Lesitini (fosfatidilkolin) parçalayan fosfolipazlar, lesitinazlar olarak bilinirler. ester bağının parçalanmasıyla 1 mol yağ asidi ayrılır ve lizolesitin meydana gelir
3. Sfingolipitler 3a. Sfingomiyelinler Sphingosine membran bileşenleri (membran lipitlerinin %10-20’sini oluştururlar) miyelin
Sfingolipid biyosentezi Sfingolipid biyosentezinde ilk basamak palmitat ve serinin kondensasyonu ile sfinganin oluşumudur Sfinganin açillendirilir ve bir miks fonksiyonlu oksidaz vasıtasıyla bir çift bağ oluşturularak sfingozin haline dönüştürülür. Böylece en basit sfingolipid olan seramid oluşmuş olur
Seramide baş grup olarak fosfatidil kolinden fosfokolin eklenmesiyle sfingomiyelin oluşur
3b. Glikolipitler membranların yüzeyi, reseptörler (hormonlar, kolera toksini), hücre-hücre etkileşiminin üyelerinden, ABO kan gruplarının antijenik belirleyicileri serebrositler, sulfatidler, gangliositler
Sfingolipid yıkımı Sfingolipidler, lizozomlarda çeşitli lizozomal enzimlerin etkisiyle parçalanırlar Gangliozidleri parçalayan çeşitli enzimlerin eksikliği nedeniyle çeşitli gangliozidler parçalanamazsa, sinir sisteminde çeşitli gangliozidler birikir ve gangliozid metabolizmasının kalıtsal bozuklukları diye tanımlanan durumlar ortaya çıkar
Sfingolipidlerin yıkımı lizozomal enzimler (eksikliklerinde lizozomal depo hastalıkları = sfingolipidozlar) Sfingolipidozlar genetik mutasyonlar, mental retardasyon, ölüm Hastalığın Adı Eksik Enzim Biriken Lipit Fucosidosis α-Fucosidase H-Isoantigen Generalized gangliosidosis GM1-β-Galactosidase GM1-Ganglioside Tay-Sachs disease Hexosaminidase A GM2-Ganglioside Tay-Sachs variant Hexosaminid. A and B Fabry disease α-Galactosidase Globotriaosylceramide Ceramide lactoside lipidosis Ceramide lactosidase Ceramide laktoside Metachromatic leukodystrophy Arylsulfatase A 3-Sulfogalactosylceramide Krabbe disease β-Galactosidase Galactosylceramide Gaucher disease β-Glucosidase Glucosylceramide Niemann-Pick disease Sphingomyelinase Sphingomyelin Farber disease Ceramidase Ceramide
Tay-Sachs hastalığı en iyi bilinen sifingolipidozdur,hastalığın klinik teşhisi maculanın merkezinde kiraz kırmızısı bir lekenin bulunması ile desteklenir.Biyokimyasal olarak serum, beyaz kan hücreleri ya da kültür yapılmış fibroblastlarda hekzozaminidaz A düzeylerinde azalma görülmesiyle tanı kesinleşir.Hekzozaminidaz A enziminin aktivitesinin azalması GM2 gangliosidin birikimine yol açar. Gaucher hastalığı en yaygın sifingolipidozdur. Tay sachs hastalığı gibi yüksek sıklıkta görülmektedir.Hastalığın teşhisi beyaz kan hücreleri ya da kültüre edilmiş fibroblastlarda glukozilseramid beta glukozidaz enzim aktivitesinin azalmasıyla doğrulanır.Başlangıç yaşına göre 2 tipi bulunmaktadır. Tip 1 yetişkin tipte hasta bireyler organ,eklem veya beden ağrısı , ateşli epizodlar ve patolojik fraktür eğilim görülür.Klinik muayenede dalak ve karaciğer büyümüştür.Tip 2 infantil tipte merkezi sinir sisteminde tutulum başlıca özelliktir.
Niemann-Pick hastalığında infant dönemde gelişme bozukluğu ve hepatomegali görülür.Teşhisin doğrulanması sifingomyelinaz enzim eksikliğinin belirlenmesi ile olur. Sifingomyelin birikimine bağlı olarak kemik iliğinde köpük hücreleri görülür. DOĞUMSAL METABOLİZMA HATALARININ PRENATAL TANISI Anormal veya eksik bir gen ürününün bulunduğu doğumsal metabolizma hatalarının çogunda prenatal teşhis mümkündür.Yakın bir zamana kadar ikinci trimesterde ammniosentez ile elde edilen amniositlerin biyokimyasal analizi yapılmakta idi.Şimdi teknikler direkt ya da kültür yapılan karyonik villi kullanılarak bir çok doğumsal defekt ilk trimesterde teşhis edilebilmektedir.