Geriatride Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma Dr. Burhan Ferhanoğlu 4.Ulusal Geriatrik Hematoloji Kongresi 3 ekim 2015, Ankara

İçerik Sıklık Prognostik göstergeler İleri evre hastada tedavi PET rehberliğinde tedavi Kimlere kök hücre nakli yapılabilir? GEP bazlı tedavi seçenekleri Double hit lenfoma Nüks, refrakter hastada tedavi seçenekleri

Yaşlılarda DBBHL görülme sıklığı 2/100.000 20-24 45/100.000 60-64 112/100.000 80-84 Yancik&Ries, Seminars in Oncology, 2004

Yaşlılarda KT karşılaşılan sorunlar EBV+ DBBHL ve non-GCB tip DBBHL daha sık Böbrek fonksiyonları azalmıştır. KC klirensi düşmüştür Hematolojık rezerv azalmıştır İskemik Kalp Hastalığı oranı artmıştır

Yaş-Histolojı ilişkisi Thieblemont&Coiffier, J Clin Oncol, 2007

Yaş-Tedavi Yanıtı İlişkisi Martense E, Cancer 2000

Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Martense E, Cancer 2000

Prognostik Göstergeler Bachy & Salles. Seminars in Hematology, 2015

Yüksek Riskli DBBHL’nin R-CHOP sonuçları 64% 67 % 29% 44% Ozturk et al. Leukemia&Lymphoma 2015

DBBHL’li Yaşlı Hastalarda Souç ile ilişkili Prognostik Faktörler Klinik faktörler Performans durumu İleri evre hastalık >1 ekstranodal hastalık bölgesi Yüksek LDH Histolojik Özellikler İmmünoblastik morfoloji Ebstein Barr virüs pozitif varyant Gen ekspresyon profili Germinal merkez B hücreli, aktive B hücreli alttipler Stromal-1, stromal-2 Markerlar Apoptoz Hücre siklus regülasyonu (p53) Hücresel proliferasyon (Ki-67) B hücre differansiyasyonu (BCL6, FOXP1) Anjiogenez (HIF-1α, VEGFR2) Morrison VA. Journal of Geriatric Oncology 2015

Geriatrik hastanın kemoterapi açısından değerlendirilmesi ve KT hazırlanması

Eindhoven Cancer Registry Komorbidite: hastalık tanısı dışında yaşamı kısaltan bir başka hastalığın varlığı ≥ 60 yaş %80 komorbidite ≤ 60 yaş %48 komorbidite Jansen-Heijnen M.L.BJH, 2005,129, 597-606

Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Charlson komorbidite indeksi CIRS-G: Cumulative Ilness –Rating score for Geriatrics ACE-27 (Adult comorbidity Evaluation 27) ADL( Activity related Daily Living)

Lenfomalı Geriatrik Hastanın değerlendirilmesi Thieblemont & Coiffier J Clin Oncol 2007

Yaşlı DBBHL’de tedavi algoritması Fields P.A. BJH, 2012

Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Intergruppo Italiono Linfomi (IIL) CGA(comprehensive geriatrik assesment + komorbiditeyi kullanarak 70 yaş üstü hastaları frail( kırılgan ) ve non-frail olarak ayırmakta ve non-frail olanlara R-CHOP tedavisini uygulamaktadır. Dozlar hastanın ADL ve IADL skoruna göre belirlenmektedir. Spina et al, The Oncologist, 2012

Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Intergruppo Italiono Linfomi (IIL) CGA(comprehensive geriatrik assesment + komorbiditeyi kullanarak 70 yaş üstü hastaları frail( kırılgan ) ve non-frail olarak ayırmakta ve non-frail olanlara R-CHOP tedavisini uygulamaktadır. Dozlar hastanın ADL ve IADL skoruna göre belirlenmektedir. Spina et al, The Oncologist, 2012

Spina et al, The Oncologist, 2012

Spina et al, The Oncologist, 2012

sadece %46 CHOP bazlı KT alabilmiş.% 26 sı 6 kürü tamamlamış. Einthoven- Dutch Cancer Registry , 1997-2004 yılları arasında kaydedilen 75 yaş üstü , 419 DLBCL sadece %46 CHOP bazlı KT alabilmiş.% 26 sı 6 kürü tamamlamış. Grade 3-4 Toksisite; % 67 6 kür KT alanlarda CR : %67 Van de Schans et al, Ann Oncol, 2012

Van de Schans et al, Ann Oncol, 2012

Van de Schans et al, Ann Oncol, 2012

Pfreundschuh, Blood 2010

Pfreudscuh M. Elderly Tanım LVEF<%50, kalp yetersizliği varsa (NYHA grade>2 ) veya FEV1<%50, Diff Kap<%50 ise doxorubisin yerine liposomal doxorubisin kullanıyor. İlk kürde KT ilişkili mortalite en yüksek düzeyde olduğundan prefaz 100mg/gün prednol mutlaka verilmeli, optimal sıvı alımı hatırlatılmalı ve 7 gün sonunda hasta performansı ECOG>2 ise KT uygulanmamalıdır. Pfreundschuh, Blood 2010

Pfreudscuh M. Elderly Tanım Pfreundschuh, Blood 2010

Pfreudscuh M. Elderly Tanım İlk kürde KT ilişkili mortalite en yüksek düzeyde olduğundan haftada iki gün kan sayımı ve ilk R-CHOP ın 8.günü hastanın bizzat görülmesi önerilmekte. Levofloksasin 500mg 7.günden ANC>500/mm3 oluncaya kadar, amfoterisin oral sol. 3x1 keza önerilen proflaksi rejimi Pfreundschuh, Blood 2010

Pfreudscuh M. Elderly Tanım Düşkün (frail )hasta kararını 7 günlük prednisolon uygulaması sonrası vermekte ve bunlara önce Rituximab 375mg/m2 uyguladıktan sonra hastada toparlanma gördüğü taktirde tedaviye devam edilmekte. Steroid kesimi sonrası halsizlikte artış olanlara küçük doz hidrokortizon yine öneriler arasında yer almakta. Pfreundschuh, Blood 2010

Morison et al, Ann Oncol 2015

Morison et al, Ann Oncol 2015

Morison et al, Ann Oncol 2015

Yaşlılarda G-CSF kullanımı Febril Nötropeni riski >%20 olan her KT için G-CSF uygulanması önerilir. NHL’de bu oran %22 olarak tespit edilmiştir. Her ileri yaş hastaya G-CSF uygulanmalıdır. Pettengell , Support Care Cancer 2008

Erken Evre Lenfomalı Yaşlılarda Tedavi Evre IA, non-Bulky hastalarda 3-4 kür KT+IFRT çoğunlukla uygulanan yöntemdir. Erken evre hastalarda özellikle PET ten yararlanılmalıdır. Kemoterapi alamıyacak hastalara tek başına RT 35-45 Gy uygulanmalıdır. 30 Gy yeterli olduğuna dair veriler mevcuttur. Lowry, Radiotherapy and Oncology ,2011 Persky, J Clin Oncol, 2008

Erken Evre Lenfomalı Yaşlılarda Tedavi evre IA , DBBHL da kemoterapi alamayıp RT uygulanan 60-69 yaş grubu hastalarda CR oranı %90 iken 70 yaş ve üstünde bu oran %65 e düşmekte. 60-69 yaş grubunda 10 yıllık yaşam %57 iken ileri yaşta %31’e inmektedir. Lowry, Radiotherapy and Oncology ,2011 Persky, J Clin Oncol, 2008

70 Yaş ve üstü lenfoma Japon protokolü R: 375mg/m2, CHOP dozunda %70 uygulanıyor. G-CSF rutin olarak uygulanmakta. Meguro A., Leukemia&Lymphoma, 2012

70 Yaş ve üstü lenfoma Japon protokolü Meguro A., Leukemia&Lymphoma, 2012

80 Yaş üstü hastada kemoterapi (R-miniCHOP)-GELA R-miniCHOP: 6 kür KT uygulanıyor. 25mg/m2 Doxorubisin, 400mg/m2 CY ,VCR:1mg, Pred:40mg/m2 (D1-5) median OS: 29 ay, 2 yıl OS %59 median PFS 21 ay R-miniCHOP bu grup hastada yeni standart. Peyrade F, Lancet Oncol, 2011

80 Yaş üstü hastada kemoterapi R-CHOP alamayacak hastalara GELA grubunun tedavi önerisi: IFOSFAMID 1000 mg/m2 + Etoposide 300mg /m2 her 2-3 haftada bir. Thieblemont & Coiffier , J Clin Oncol, 2007

Carson et al., J Geriatric Oncol, 2015

DLBCL Yaş>80 Carson et al., J Geriatric Oncol, 2015

80 ve üstü yaş grubunda full doz antrasiklin 80 ve üstü yaş grubunda doxorubisin doz yoğunluğu >%85 oranı sadece %14 uygulamayla bağdaşmamaktadır. <%85 doz yoğunluğuna ulaşılanların OS daha iyi (%70 vs % 59) p:0.029 80 ve üstü yaş grubunda full doz antrasiklin Carson et al., J Geriatric Oncol, 2015

Eyre TA et al, BJH, 2015

Yaşlı Lenfomalarda CNS Profilaksisi Rituximab CNS relaps riskini azaltmıştır. IT Mtx in CNS nüksünü önlediğine ait bir veri olmadığından sistemik Mtx uygulama güçlüğü dikkate alınarak CNS proflaksisi yapılmayabilir. Villa D, Ann Oncol, 2010

Yaşlı Hastalarda Kök Hücre Destekli Yüksek Doz Kemoterapi EBMT verileri Toplam 463 hasta (toplam transplant olanların % 18 i) Median yaş 63 Non-relaps mortalite : 100 gün %4.4 (2.8 genç) 3 yıl Non-relaps mortalite: 10.8 vs 6.5 Relaps oranı (3 y) %38, OS (3y) %60,PFS (3y)%51 Sonuç.Seçilmiş hasta grubunda non-relaps mortalite daha yüksek olsa da OKIT düşünülebilir. Jantunen E.,Haematologica 2008

Kimler OKİT için uygun? HCT komorbidite indeksi prediktif Cornell Deneyimi HCT komorbidite indeksi prediktif 75 yaş üzeri hastalarda OKİT’in yararı yok Elstrom et al,11th ICLM Lugano

PET Rehberliğinde Tedavi PET guided Treatment of Aggressive Lymphomas (PETAL) Study

PETAL çalışması AMAÇ iPET ile yönlendirilmiş tedavinin, agresif lenfomaların akıbetiüzerine etkisini belirlemek. Yaş aralığı 18-80 926 agresif lenfoma hastası, 57 onkoloji merkezi 757 CD20+ lenfoma (DBBHL, mediastinal B gücreli, grade 3 Foliküler lenfoma) Duehrsen et al. ASH 2014 Abstract #391

PETAL çalışması – Çalışma Planı Median takip süresi 33 ay RANDOMİZASYON Olumlu (Favorable) iPET (n=746) 4 R-CHOP Olumsuz iPET sonucu olan, R-CHOP’dan Burkitt tipi kemoterapiye geçen hastalarda Tedavi başarısızlığına, CR oranına ve Genel Sağkalıma Olumlu etkisi yok Burkitt tipi tdavi, daha ciddi Grade ¾ Lökopeni (p=0.043) Trombositopeni (p=0.007) Mukozit (p=0.002) ile ilişkili P A R T 4 R-CHOP + 2 R İlk tedavi: 2 R-CHOP 6 R-CHOP Olumsuz (Unfavorable) iPET (n= 107) P A R T B 6 siklus Burkitt tip KT Duehrsen et al. ASH 2014 Abstract #391

Geriatrik hastalarında klinik araştırma protokollerine katılma hakkı vardır

Level of gene expression Moleküler Alttip ile Tedavinin Belirlenmesi High Level of gene expression Low Genes Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002

Slide 11 David Scott, ASCO 2015

Lenz and Staudt, NEJM 2010

Slide 44 David Scott, ASCO 2015

Spesifik DBBHL Alttiplerini Hedef Alan İlaçlar

R-CHOP’u Nasıl Daha İyi Hale Getirebiliriz? Bortezomib + R-CHOP Ibrutinib + R-CHOP Lenalidomide + R-CHOP (R2-CHOP) ABT-199 + R-CHOP

Faz 2 çalışma 164 non-GCP DBBHL hastası R-CHOP vs VR-CAP OS, PFS and SAE’de fark yok

Ibrutinib R-CHOP DBBHL’de %100 ORR (18/18) 15 CR ve 3 PR Non-GCB CR:4/4 GCG CR:5/7 Farmakokinetik, ibrutinib veya vinkristin için etkilenmemiş. Younes et al. Lancet Oncology 2014

Lenalidomide R-CHOP

DBBHL’de İlk Sıra R2-CHOP Tedavisinin Faz 2 Çalışmaları Mayo Clinic deneyimi İtalyan deneyimi Nowakowski et al., JCO 2015 Vitolo et al., Lancet Oncol 2014

DBBHL’de İlk Sıra R2-CHOP Tedavisinin Faz 2 Çalışmaları Mayo Clinic experience N=64 ORR 98% CR 80% Italian experience N=44 ORR 92% CR 86% Nowakowski et al., JCO 2015 Vitolo et al., Lancet Oncol 2014

ROBUST: Clinical Study Schema Nowakowski, ASCO 2015

ABT-199 + R-CHOP Kanser hücrelerinin yaşamaya devam edebilmeleri için kaçış yollarından birisi de apoptozun önlenmesidir. Apoptozdaki bu aksaklık, sıklıkla BCL-2’nin aşırı ekspresyonu sonucu açığa çıkar ABT-199, apoptozu indükleyen bir BH3 mimetik ilaçtır. ClinicalTrials.gov GDC-0199

DHL ve DEL

DBBHL’de MYC Double Hit Lenfoma, MYC ile BCL2 veya BCL6 rearranjmanının birlikte olması olarak tanımlanır GCB-like DBBHL’nin %10’unu oluşturur IHC ile yüksek MYC >40% ve BCL2 (50-70%) protein ekspresyonu olup genetik rearranjman saptanmayan DBBHL ise DEL olarak tanımlanır DHL’nin çoğunluğu = GCB like DEL’in çoğunluğu = ABC like

DHL ve DEL’de Genel Sağkalım Cheah et al. BJH 2014

Yoğun Tedavi Sonrası EFS’de İyileşme P=0.004 P=0.057 Oki et al., BJH 2014

DHL için Yeni İlaçlar Sınıf BCL-2 inhibitörleri MYC inhibitörleri PI3 kinase inhibitörleri BET domain protein inhibitörleri BCL6 inhibitörleri Aurora kinase inhibitörleri Immune checkpoint inhibitörleri

OKİT Adayı Olmayan Hastalarda Nüks %36 CR, %33 PR Cultrera, J.Cancer control,,2012

Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Özet DLBCL hastalarının çoğu 60 yaş üstündedir ve tedavileri genellikle suboptimaldir Her hasta tedavi öncesi tam bir değerlendirmeye tabi tutulmalı ve tolere edecek hastaya kemoterapi uygulanmalıdır. Detaylı komorbidite değerlendirmesi ve Comprehensive geriatrik değerlendirme (CGA) kemoterapi kararında dikkate alınmalıdır. Fields P.A. BJH,2012

Yaşlılarda Lenfoma Tedavisi Özet Çoğu hasta için R-CHOP rejimi standarttır. G-CSF rutin uygulanmalıdır. Her kemoterapi öncesi hastanın yeniden tam değerlendirilmesi ve ara ekokardiyografi gereklidir. Kardiyak hastalar için alternatif tedavi rejimleri vardır. Yaşlı hasta grubunun çok yakın takibi önem kazanmaktadır. Her geriatrik hasta klinik araştırmalar için değerlendirilmelidir Fields P.A. BJH,2012

Geriatride Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma Dr. Burhan Ferhanoğlu 4.Ulusal Geriatrik Hematoloji Kongresi 3 ekim 2015, Ankara