Tüberküloz Tedavisinde Yan Etkiler Dr. Özlen Tümer Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahi Merkezi E.A.H. 23.4.2008 Türk Toraks Derneği XI. Yıllık Kongresi Antalya

Tüberküloz tedavisi bir çok ilacın birlikte kullanımı prensibine dayandığı için tek bir ilacın toksik etkisini belirlemek oldukça zordur. Ayrıca ilaçların birlikte kullanımından kaynaklanan yan etkiler de ortaya çıkabilmektedir. Yan etkilerin yönetimi: ilaçların düzensiz kullanımı sonucu ilaç direncine yol açabilir, ilaçlar kesilmediğinde de hastanın hayatını tehdit edebilir.

Yan etkiler için risk faktörleri İleri yaş Malnütrisyon Hamilelik, emzirme Alkolizm KC yetmezliği Kr. Böbrek yetmezliği HIV enfeksiyonu Yaygın TB Atopi Anemi D. Mellitus Düzensiz ilaç kullanımı Aile öyküsü Ek ilaç kullanımı

Plan: TB tedavisinde kullanılan ilaçların özellikleri ve oluşturabilecekleri yan etkiler Yan etkilerin yönetimi İlaç etkileşimleri

Tüberküloz tedavisinde kullanılan majör (birinci sıra) ilaçlar İsoniazid Rifampisin Pirazinamid/Morfozinamid Etambutol Streptomisin

İSONİAZİD (H) 1912’de keşfedilmiş, 1952 yılından beri TB tedavisinde etkisi biliniyor. Oral yolla kullanılan, ucuz, hastalar tarafından iyi tolere edilen sentetik bir ilaçtır. Basilin hücre duvarında bulunan mikolik asit sentezini bozar. Aç karına,tek dozla alınır. 1-2 saatte etkili serum konsantrasyonuna ulaşır. BOS’a geçer.

İsoniazid Koruyucu tedavide kullanılır. Asetilasyon ile metabolize edilir. Genetik olarak hızlı ve yavaş asetilleyiciler vardır. Karaciğerde inaktif metabolitlere çevrilir, idrarla atılır.

İsoniazid’e bağlı yan etkiler Hepatotoksisite:Genellikle tedavinin ilk 3 ayında çıkan hepatotoksik yan etki 20 yaş altında görülmez.Günlük alkol alımı hepatotoksisite gelişme riskini arttırır. Periferik nöropati: Erişkinlerde günlük doz 300 mg’ a kadar nöropati gelişmez. Günde maks. 10-15 mg piridoksin dozu koruyucu olarak önerilir. Hamilelik, alkolizm, yaşlılık durumunda, epileptik, üremik, diyabetik hastalarda önerilir.Parestezi ile başlar, ayaklarda ve ellerde yanma hissi oluşur. Periferik nöropati gelişen vakalarda ilaç kesilir. 100-200 mg/gün piridoksin başlanır.H’nın etkisini azaltabileceği bilinmeli. Hasta semptomatik olduğunda

İsoniazid’e bağlı yan etkiler Epileptik nöbet, halusinasyon, psikoz, optik nörit İdiosenkratik reaksiyonlar: Lupus, hematolojik hastalıklar (hemolitik anemi), romatizma benzeri sendrom, alopesi Aşırı duyarlılık reaksiyonları: İlaca bağlı ateş, astım, dermatit.

RİFAMPİSİN (R) 1966 dan beri klinikte kullanılan, oldukça güçlü, semisentetik ve bakterisit etkisi olan bir ilaçtır. Bakterilerde DNA tarafından düzenlenen RNA sentezini bozmak sureti ile etki eder. Oral yolla tek doz halinde ve aç karnına alındığında barsaklardan çabuk ve tam olarak absorbe edilir.Tüm vücut sıvılarına geçer. BOS’ta plasmanın %20’ si kadar bulunur. Anne sütü ile çocuğa geçer. KC’de metabolize olur. Safra ve idrarla atılır. Metabolitleri idrar, ter, gözyaşını boyar (turuncu-kırmızı). Kontakt lens kullananlar uyarılmalı.

RİFAMPİSİN’in Yan Etkileri Tedavi başlangıcında bilirubin ve KC enzimlerinde yükselme Hepatotoksisite Flu sendromu: Kas, eklem ağrıları, ateş bulguları ile gribe benzer bir sendrom. İlaç yüksek doz kullanıldığında görülür. Kaşıntı ve ilaca bağlı ateş Akut böbrek yetmezliği, trombositopenik purpura, hemolitik anemi, toksik epidermal nekroliz, amenore, anafilaktik şok, psödomembranöz kolit, lupus,myopati

PİRAZİNAMİD (Z) Hücre içindeki basillere bakterisit etkili olduğu ve kısa sürede sterilizasyon yaptığı anlaşılmıştır. Tüm tedavi rejimlerinde tedavinin ilk 2 ayında vazgeçilmez ilaç olmuştur. Tüm vücut sıvılarına yayılır. KC’de inaktive olur. İdrarla atılır.

Pirazinamid’in Yan Etkileri Hepatotoksisite Hiperürisemi: Pirazinamidin tubuler ürik asit sekresyonunu inhibe etmesi nedeniyle vakaların %40’ında serum ürik asit düzeyi normalin üzerine çıkar. Gut benzeri Artralji: pirazinamid kullanılan hastalarda poliartraljiye sık rastlanır. Diğer:Döküntü,bulantı, anemi, lupus, konvulsiyon,fotodermatit

ETAMBUTOL (E) 1961 yılından beri kullanılan sentetik bir ilaçtır. Oral yolla kullanılır. Yemekle emilimi etkilenmez. BOS’a geçişi iyi değildir. İdrarla atılır. Böbrek fonksiyonları bozuksa serum seviyeleri takip edilmelidir.

Etambutol’un Yan Etkileri Optik Nörit: Yüksek doz kullanılan hastalarda tedaviye başladıktan sonra ortaya çıkar. Görme bulanıklaşır. Yeşil kırmızı renk ayrımı güçleşir. Daha sonra santral skotom ve periferik görme alanında daralma olabilir. İlaç kesilir ve tedaviden çıkarılır. Genellikle reversibl’dir. Aplastik anemi Döküntü, Lupus eritematosus, Trombositopeni Hiperürisemi

STREPTOMİSİN (S) 1946 yılından beri kullanılan bir aminoglikozittir. Intramüsküler uygulanır. Bazen intravenöz uygulama tercih edilir. Yaşlılarda doz düşürülür. Hücre duvarından ve biyolojik zarlardan geçmez, buna rağmen menenjit TB’de olduğu gibi inflamasyonlu zarlardan geçmektedir.

Streptomisin’in yan etkileri Ototoksisite: Vertigo,ataksi, işitme kaybı Nefrotoksisite Elektrolit ve tuz dengesizliği Ateş ve döküntü Aşırı duyarlılık reaksiyonu, anafilaksi

TİOASETAZON 1960’tan beri özellikle gelişmekte olan ülkelerde İsoniazid ile birlikte kullanılmıştır. Bugün için E bu ilacın yerini almıştır. Yan Etkiler: özellikle HIV(+)’lerde fazladır. Gastrointestinal bulgular Santral sinir sistemi bulguları Deri lezyonları Agranulositoz

Kullanılan ikinci sıra ilaçlar Aminoglikozitler 15 mg/kg Kapreomisin Kinolonlar(O/Cx) 600-800 mg/ 750-1500 mg Levofloksasin 500-750 mg Moksifloksasin 400 mg Etionamid/Protionamid Sikloserin/Terizidon

Kullanılan ikinci sıra ilaçlar(2) PAS 8-12 gr Klofazimin 100-300 mg Amoksisilin+Klavulanik asit 2 gr Klaritromisin 1000 mg Rifapentin 600mg/hf2 Rifabutin 300 mg Linezolid (Zyvox) 1200 mg

İkinci sıra ilaçlarla sık karşılaşılan yan etkiler Mide-barsak yakınmaları (PAS,ETH) İşitme kaybı (KM,AMK) Psikotik reaksiyon-depresyon (CS) Konvülsiyon Hepatotoksisite (ETH,PAS) Artralji (Kinolonlar) Periferik nöropati Hipotiroidi Deride renk değişikliği (Klofazimin) Elektrolit bozuklukları (CM,AMK,KM)

İLAÇLARIN NEDEN OLDUĞU YAN ETKİLERİN YÖNETİMİ

Minör Yan Etkiler İştahsızlık, bulantı, karın ağrısı, Eklem ağrısı Ayakta yanma hissi Kırmızı idrar, gözyaşı vb. Kaşıntı

Mide-barsak yakınmaları (Karın ağrısı,bulantı,kusma) İlaç verilme saatleri değiştirilebilir, dozlar bölünebilir, az yemekle verilebilir. Antasitler (ilaçlardan 2 h önce veya sonra) Anti-emetik H2blokerleri Sorumlu ilaç kısa süre tedaviden çıkarılabilir. Sorumlu ilaç kesilebilir.

Periferik nöropati Artralji INH Aminoglikozitler Piridoksin 300mg Sikloserin CM,egzersiz Kinolonlar İlaç kesilebilir Artralji PZA Kinolonlar NSAI ilaçlar,egzersiz

Majör yan etkiler Hepatotoksisite İşitme kaybı, dengesizlik Aşırı duyarlılık reaksiyonu-Anafilaksi Görme bozukluğu Akut böbrek yetmezliği Trombositopenik purpura Hemolitik anemi

Hepatotoksisite INH,RIF, PZA Etionamid,Kinolonlar,PAS Hastanede tedavi edilmesi uygundur. Tedavi kesilir. Enzimler normal seviyeye dönünce tedavi yeniden başlanır. Tekrarlarsa E ve S ile birlikte sorumlu tutulan ilaç ilk olarak düşük dozdan başlanarak basamaklı olarak tam doza geçilir. (HRZ)

Cilt reaksiyonları Kızarıklıklar ve kaşıntı sık görülür. Antihistaminiklerle tedavi edilebilir. Ciltte aşırı duyarlılık reaksiyonları daha ender: SM, PAS, TH Eksfoliyatif dermatit Stevens-Johnson Sendromu: Müköz zarları da tutan toksik epidermal nekroz

İşitme kaybı Aminoglikozitler Kapreomisin daha az toksik Uzun süreli tedavi başlamadan önce odyometri yapılarak takibi önerilir. Doz azaltılır veya kesilir.

Psikotik reaksiyon-Depresyon-Konvülsiyon INH Sikloserin Kinolonlar Antipsikotik-antidepresan-antikonvülsan tedavi Piridoksin 300 mg Gözlem altında tutulur (İntihar,zarar verme) Doz azaltılır veya kesilir.

TÜBERKÜLOZ İLAÇLARININ DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ

İSONİAZİD Fenitoin Karbamazepin Warfarin Diazepam Teofilin Prednizolon Ketokonazol Serum seviyelerini yükseltir INH’nın etkisini azaltır

INH PAS İnsulin Karbamazepin Teofilin INH asetominofene bağlı KC toksisitesini arttırır. INH’nın etkisini arttırır.

RİFAMPİSİN sitokrom p450’yi indükler Oral antikoagülanlar Oral kontraseptifler Oral antidiabetikler Kortikosteroid Digoxin Verapamil Insulin Antifungal,kloramfenikol Teofilin Proteaz inhibitörleri ve Non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri Serum seviyelerini düşürür

RIF Kotrimoksazol RIF etkisini arttırır. Ketokonazol birlikte alındığında RIF’in emilimini bozar ve tedavide başarısızlığa yol açabilir.

Pirazinamid Allopürinol plazma seviyesini yükseltir. Bu nedenle artralji tedavisinde yararlı değil. Etambutol Aluminyum-Magnezyum antasidler emilimini bozar. Streptomisin Furosemid gibi diüretikler ototoksik etkisini arttırır.

Kaynaklar Toman’s Tuberculosis 2004 H. Rieder/Interventions for TB Control and Elimination IUATLD 2002 WHO,Treatment of TB 2003 ATS: Hepatotoxicity of antituberculosis Therapy. 2006 PIH/Medical management of MDR-TB 2003