İnf. Hast. ve Kl. Mik. AD. İZMİR Glikopeptit Antibiyotiklerin Kullanımı Dr. Sercan ULUSOY Ege Ün.Tıp Fak. İnf. Hast. ve Kl. Mik. AD. İZMİR

Glikopeptit antibiyotikler Dirençli Gram (+) nozokomiyal patojenlerin sıklığında artış Son yıllarda yaygın glikopeptit kullanımı metisiline dirençli stafilokoklar (MRSA, MRSE) enterokoklar

Yaygın glikopeptit kullanımı a) Direnç gelişim riski 1988 : VRE (İngiltere, Fransa) 1997: GISA,VISA (Japonya) 2002: GRSA VRSA (ABD) b) Maliyet c) Yan etki

Glikopeptit antibiyotikler Vankomisin Streptomyces orientalis – 1956 İlk yıllarda kullanımı çok az - preparatları saf değil - yan etki sıklığı - metisilin kullanımda 80’li yıllardan itibaren kullanımı artıyor - metisiline dirençli stafilokoklar

Glikopeptit antibiyotikler Teikoplanin Actinoplanes teichomyceticus – 1978 Klinik kullanım-1988 – İtalya Avrupa’da ve Avrupa dışında klinik kullanımda (ABD’de ruhsatlı değil)

Glikopeptit antibiyotikler Etki mekanizması Her iki molekül de Gram pozitif bakterilerde hücre duvarını sentezi inhibisyonu- bakterisidal etki (enterokoklar hariç) gösterir. Ayni etkiyi gösteren beta-laktam antibiyotiklerden tamamen farklı bir mekanizma Büyük ve polar molekül yapısı: - Gram negatif bakterilerin lipid yapıdaki hücre membranlarından geçemediklerinden Gram negatif bakterilere etkili değildirler.

Glikopeptitlerin etki alanı (MS veya MR) S.aureus, S.epidermidis ve diğer KNS S.pyogenes Grup B streptokoklar S.pneumoniae Corynebacterium JK C.difficile Enterokoklar (bakteriyostatik) Diğer: L.monocytogenes, Clostridium spp, Bacillus anthracis, aktinomiçesler, difteroid basiller

İn-vitro etkinlik S.aureus Teikoplanin vankomisine eşdeğer veya biraz daha üstün in-vitro etkinlik Koagülaz negatif stafilokoklar Teikoplanine duyarlılık değişken olup, vankomisinde daha üstün in-vitro etkinlik. S.haemolyticus teikoplanine en dirençli KNS türü Streptokoklar ve enterokoklar Benzer in-vitro etkinlik (enterokoklara karşı her ikisi de bakterisidal değil)

Farmakokinetik 1 t 1/2: teikoplanin 159 saat; vankomisin 11 saat Renal yetmezlikte yarı ömür uzuyor (doz ayarlaması gerekir) Teikoplanin: Uzun yarı ömür nedeni ile denge (steady state) konsantrasyonlarına ulaşması 7-10 gün alıyor Bu nedenle yükleme dozu gerekli, 3 yükleme dozu

Farmakokinetik 2 Teikoplanin, vankomisine oranla 50-100 kat daha lipofilik - Daha iyi hücre ve doku penetrasyonuve geniş dağılım hacmı: Periton, safra, karaciğer,pankreas, mukoza, kemik dokusunda kolaylıkla yüksek düzeyler ( Beyin-omurilik sıvısına geçişi iyi değil) -Dokulara hızla giriş, kana daha yavaş salınım

Farmakolojik özellikler Her ikisinin de PO uygulandığında GIS’ den emilimleri yok. Her ikisi de C.difficile enterokolitinde PO kullanılabilir

Farmakolojik özellikler Uygulama Vankomisin: Yalnız IV uygulama Teikoplanin: Hem IV hem IM uygulama. Vankomisin: 60-90 dk yavaş infüzyon Teikoplanin: IV uygulamalar 5 dk. içinde bolus tarzında yapılabilir. Vankomisin: Hızlı IV uygulamayı takiben histamin salınımına bağlı kütanöz reaksiyonlar Teikoplanin: Böyle bir etkiye neden olmaz

Nefrotoksisite Teikoplanin: Vankomisin: Düşük nefrotoksik potansiyel Serum düzeylerinin izlenmesine gerek yok (Yanıklı hastalar,İV ilaç bağımlıları,stafilokokal endokardit: min:20 mg/L vadi düzeyi) Vankomisin: Yüksek nefrotoksik potansiyel, serum pik ve vadi düzeylerinin izlenmesi gerekli Vankomisin nefrotoksisitesini arttıran faktörler: Uzamış tedavi (>21gün), birlikte aminoglikozit kullanımı, ileri yaş, erkek cins, yüksek serum kreatinini, karaciğer hastalığı, peritonit, furosemit kullanımı

Teikoplanin Minör infeksiyonlar: Yüzeyel cilt ve yumuşak doku infeksiyonları Üriner sistem infeksiyonları Alt solunum yolu infeksiyonları Yükleme dozu: 6 mg/kg (400 mg) İdame dozu: 3-6 mg/kg/gün (200-400 mg)

Teikoplanin Major infeksiyonlar Derin yumuşak doku inf Osteomiyelit, septik artrit Bakteremi ve katater inf. S.aureus dışı endokarditler Yükleme dozu: 12-24 mg/kg (2x400-800 mg) İdame dozu: 6-12 mg/kg (400-800 mg/gün) S aureus endokarditi 60 mg/kg (2x2 g) yükleme dozu, 2g/gün idame dozu

Vankomisin 2 gram/gün IV (2-4 eşit dozda) Böbrek fonksiyonlarına göre doz ayarlaması Serum düzeyleri izlenmeli ve 10-40 mg/L arasında tutulmalıdır. Ciddi MRSA infeksiyonları Stafilokoksik prostetik infeksiyonlar Enterokokkal infeksiyonlar

Teikoplanin ve vankomisin (Klinik etkinlik) 11 randomize ABD ve Avrupa çalışmasının meta-analizi Araştırmacı Endikasyon Teikoplanin Vankomisin P Smith F.Nötropeni 21/32 (%66) 20/28 (%71) AD Kureshi “ 23/25 (%92) 21/25 (%84) Charbonneau YBÜ İnf. 18/22 (%80) 20/24 (%83) Neville Ciddi G(+) İnf 13/17 (%76) 13/19 (%68) Van der Auwera İmmunkomp. 27/36 (%75) 26/35 (%74) Van Laethen Ciddi MRSA 11/12 (%92) 9/10 (%90) Gerard Hema/onko 13/18 (%72) 14/17 (%82) Cony-Makhoul F.nötropeni 13/24 (%54) 21/35 (%60) Hedström 27/31 (%87) 13/14 (%83) Kulmala Katater inf. 53/60 (%88) 57/64 (%89) Menichetti 216/275(%78) 190/252(%75)

Karşılaştırmalı yan etki 11 Randomize çalışmada yan etki insidansı Teikoplanin (% 0-49) Vankomisin (% 8-57) 4 çalışmada her iki ilaç için benzer yan etki insidansı 6 çalışmada teikoplanin yan etkileri anlamlı şekilde vankomisinden az

Teikoplanin (Yan etkiler) İM Enjeksiyon yerinde ağrı Aşırı duyarlılık reaksiyonları Deri döküntüsü İlaç ateşi Geçici KCFT bozulmaları Çok nadir nefrotoksisite ve ototoksisite Eozinofili ve nadiren trombositopeni

Vankomisin (Yan etkiler) Tromboflebit (Öz. Periferik ven kanülü) Diğer nefrotoksik ilaçlarla aditif toksik etki Allerjik reaksiyonlar Cilt döküntüsü (red man) Ateş Geçici nötropeni Hızlı infüzyonu takiben hipotansiyon

Karşılaştırma Vankomisin daha fazla çalışma, daha fazla deneyim standart doz Teikoplanin daha az istenmeyen etki düşük nefrotoksisite riski monitorizasyona gerek yok günde tek doz uygulama, hem IM, hem IV uygulama (bolus), APAT avantajı

Teikoplanin - endikasyonları Beta-laktamlara dirençli gram-pozitiflerle gelişen infeksiyonlar: MRSA, MRKNS, Enterokoklar Beta-laktam allerjik hastalarda ciddi gram (+) infeksiyonlar (stafilokokal, enterokokal) Proflaksi Cerrahi - MRSA  ünitelerde protez yerleştirilmesi SBE - dökümante beta-laktam allerjisi Kemik-eklem infeksiyonları, yoğun bakım infeksiyonları (pnömoniler), febril nötropeni

Teikoplanin - diğer infeksiyonlar C.difficile infeksiyonları oral teikoplanin 2 x 100 mg 10 gün vankomisin 4 x 500 mg’a “ “ eşdeğer başka bir çalışmada 4 x 50 mg daha etkin Ventriküloperitoneal şant infeksiyonları BOS’a geçişi minimal, intraventriküler 20 mg/gün Pulmoner infeksiyonlar

Teikoplanin – pulmoner konsantrasyonlar Pnömonide en önemli konsantrasyonlar epitel döşeyici sıvı konsantrasyonları (ELF) Teikoplanin 12 mg/kg x 2, 4 doz, takiben günde 12 mg/kg idame, 4-6. günler ELF ELF 4.9 mcg/mL (2-11.8) – serum vadi konst. 15.9 (8.8-29.9) ~ % 20 penetrasyon, serbest serum konsantrasyonlarına benzer Serum proteinlerine yüksek oranda bağlanan antibiyotiklerde, total konsantrasyondan çok serbest konsantrasyonlar önemlidir Bu çalışmada 12 mg/kg (12 saatte bir 4 doz başlangıç) ve 12 mg/kg günde tek doz idame dozları gram pozitif koklara bağlı VİP tedavisinde gerektiği sonucuna varılmıştır. Mimoz O, Inten Care Med 2006; 32:775-9.

Teikoplanin Doz konusu tartışılabiliyor Kılavuz etkisi ? Septik artrit, endokardit Tedavisi güç infeksiyonlardaki dozu? HKP Kılavuz etkisi ?

Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC Önerileri: Uygun vankomisin (glikopeptit) kullanımı önerileri Vankomisin kullanımının uygun olduğu durumlar 1. Beta-laktamlara dirençli gram-pozitif bakterilerin neden olduğu ciddi infeksiyonlar 2. Beta-laktamlara karşı ciddi allerjisi (hayati tehlike yaratan) olan kişilerde gram-pozitif bakterilerle gelişen infeksiyonlar 3. Metronidazole yanıtsız veya çok ağır seyirli antibiyotiğe bağlı ishal olguları 4. American Hearth Association önerilerine uygun olarak infektif endokardit profilaksisi 5. MRSA/MRSE infeksiyonlarının oranının yüksek olduğu merkezlerde protez cihaz implantasyonu içeren cerrahi girişimler öncesinde profilaksi (Anestezi indüksiyonu sırasında tek doz yapılmalı, altı saatten uzun operasyonlarda ikinci bir doz verilmeli. Maksimum iki dozu geçmemeli)

Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC Önerileri: Uygun vankomisin (glikopeptit) kullanımı önerileri Vankomisin kullanımından kaçınılması gereken durumlar Rutin cerrahi profilaksi Febril nötropenik hastaların ampirik tedavisi: Sadece MRSA prevalansının yüksek olduğu hastanelerde ve febril nötropeni epizodunun başlangıcında gram-pozitif infeksiyon kuşkusunun yüksek olduğu durumlarda (kateter giriş yerinde inflamasyon vb) ampirik vankomisin kullanımı önerilebilir Diğer kan kültürlerinin negatif olduğu durumlarda kan kültüründeki tek bir MRSE üremesinin tedavisi Ampirik olarak başlanan vankomisin tedavisine kültürde beta-laktam dirençli bakteri izole edilmemiş olmasına rağmen devam edilmesi

Hospital Infection Control Practices Advisory Committee HICPAC Önerileri: Uygun vankomisin (glikopeptit) kullanımı önerileri Vankomisin kullanımından kaçınılması gereken durumlar 5. GIS’in selektif dekontaminasyonu 6. MRSA kolonizasyonun eradikasyonu 7.Düşük doğum ağırlıklı bebeklerde rutin profilaksi 8.Devamlı ambulatuvar periton diyalizi veya hemodiyaliz uygulanan hastalarda rutin profilaksi 9.Böbrek yetmezliği olan hastalarda beta-laktam antibiyotiklere duyarlı infeksiyonların tedavisi 10.Vankomisin içeren solusyonların irrigasyon amacıyla veya topikal olarak uygulanması

Doz Vankomisin başlangıç dozu hastanın gerçek vücut ağırlığına (obesler dahil) göre hesaplanmalı Daha sonraki dozlar, hedeflenen terapötik konsantrasyona ulaşılabilmesi için mutlaka serum konsantrasyonlarına göre hesaplanmalı Sürekli infüzyonun, aralıklı uygulamaya göre büyük olasılıkla bir avantajı yoktur Kanıt düzeyi II, Öneri derecesi A

Tepe ve vadi konsantrasyonları Serum vadi konsantrasyonu vankomisinin etkinliğini izlemede en doğru ve pratik yoldur. Vadi konsantrasyonuna en geç dördüncü dozdan önce ulaşılmalıdır. Kanıt düzeyi II, Öneri düzeyi B

Direnç gelişimimin önlenmesi Mevcut veriler, S.aureus’un 10 mg/L vadi düzeyinden daha düşük vankomsin konsantrasyonlarına maruz kalmasının VISA oluşumuna neden olabileceğini göstermektedir. Bu nedenle direnç gelişimin engellenmesi için vadi düzeyinin 10 mg/L altına düşmemesi için izlenmesi gereklidir Kanıt düzeyi:III Öneri derecesi B

Önerilen vadi düzeyleri ve dozlar S aureus ile oluşan bakteremi, endokardit, osteomiyelit, menenjit ve nozokomiyal pnömoni olgularında; Penetrasyonun daha iyi olabilmesi Optimal serum konsantrasyonunun elde edilebilmesi En iyi klinik yanıtın alınabilmesi için vadi konsantrasyonunun en az 15-20 mg/L olması önerilir Eğer MIK değeri 1 mg/L nin altında ise büyük olaslıkla AUC/MİK > 400 olur ve bu düzeye ulaşılır. Ciddi hastalarda bu hedef konsantrasyona çok erken ulaşılması gereklidir ve bunun için 25-30 mg gibi yüksek bir yükleme dozu önerilir. Kanıt düzeyi III, Öneri derecesi B

Önerilen vadi düzeyleri ve dozlar Eğer MIK değeri 2 mg ve üzerinde ise AUC/MIK oranının 400 ün üzerine çıkması klasik dozlarda mümkün değildir. Bu gibi durumlarda alternatif tedaviler düşünülmelidir. MIK < 1 mg/L olduğunda normal böbrek fonksiyonu olanlarda 8-12 saatte bir verilen 15-20 mg/kg vankomisin ile arzulanan dozlara ulaşılabilir. Kanıt düzeyi III, Öneri derecesi B

Vankomisin toksisitesi Vankomisin serum düzeyi ile, toksisite arasında direkt ilişki olduğunu gösteren yeterli bilgi yok Bir hastada vankomisin tedavisinden günler sonra , başka bir nedenle açıklanamayan ardışık (en az 2-3) kreatinin yüksekliği veya hastanın alışılmış kreatinin düzeyinde % 50 artma varsa vankomisin nefrotoksisitesinden söz edilir Kanıt düzeyi II, Öneri derecesi B

Toksisitenin azaltılmasında serum düzeylerinin izlenmesi Eldeki kanıtlar, nefrotoksisitenin azaltılmasında serum pik düzeyinin izlenmesi gerektiğini desteklememektedir. Kanıt düzeyi I, Öneri derecesi A 15-20 mg/L kararlı serum vadi konsantrasyonu sağlayabilmek için aggresif doz vankomisin alanlarda veya beraberinde başka nefrotoksik ajan alanlarda en iyi yöntem serum vadi düzeylerinin monitorizasyonudur Kanıt düzeyi III, öneri derecesi B Ototoksisite için monitorizasyona gerek yoktur

Teşekkür ederim….