NIPT Zamanlaması Gözden Geçirilmeli mi? Prof. Dr. Lütfü Öndero ğ lu Ankara Confidential and Privileged1

20 yıldan bu yana, erken anöploidi taramasındaki NT ile başlayan devrim çeşitli direnç ve engellemelere karşın tr.21 için %60-95 duyarlılı ğ ı ile günlük prati ğ e yerleşti. I ve II trimester tarama testleri, başta Down snd. olmak üzere anöploidilere yönelik toplumsal farkındalı ğ ı da arttırdı. Bugün artık hafta muayenesi antenatal bakımda bir sonografik inceleme penceresi yarattı. Confidential and Priviledged2

Cihazlardaki gelişmenin de yardımı ile hafta sonografik penceresi anöploidilerden çok daha sık görülen, pek çok yapısal defekt ve konjenital kalp hst tanınmasına olanak verdi. 2012’den bu tarafa ise obstetrik prati ğ e NIPT (non-invazif prenatal test) girdi. «the most sensitive method for screening for aneuploidy» K.Nicolaides 2012 London. Confidential and Priviledged3

Bugün NIPT Gebeli ğ in 9.haftasından itibaren ekonomik sorunlar nedenli yavaşça da olsa NT’nin yerine seçilmekte ; İ leri maternal yaş, yüksek riskli vakalardan sonra şimdi de, düşük risk gruplarında artan oranda kullanılıp, test edilmekte ; İ nvazif testlerde de %46-50 düşüş gözlenmekte. Confidential and Priviledged4

Fakat, dikkat ! 10.gebelik haftasında NIPT seçenlerin hafta arasındaki sonografik pencereyi yitirme tehlikesi mevcut… Çeşitli major anomalilerin erken tanısının atlanması Acrania ; ensefalosel ; omfalosel; gastroşizis; spina bifida; hipoplastik sol kalp sendromu bunların sadece bir kaçı…Ve trizomilerden kat kat fazla !! Confidential and Priviledged5

Di ğ er sakıncalar: hafta itibarı ile gebe ve ailesine «her şey fevkalade» algısının verilmesi Erken prenatal tanı olana ğ ı verebilecek sonografi’nin atlanması Mozaism nedenli yanlış pozitif NIPT’lerin tartışılması gere ğ i NT >3,5 mm olguların yüksek olasılıkla non-trizomik olması, ve invazif testin gecikmesi Confidential and Priviledged6

Di ğ er sakıncalar: 2 NIPT limitasyonları tam bilinmeden pozitif çıkan sonuçlardan sonra test tekrarları Donasyon gebeliklerinde test istekleri 12 haftaya dek olabilen kendili ğ inden kayıplar ve hatta viabilitesi de ğ erlendirmeden istenebilen testler önemli ekonomik kayıplara da yol açmaktadır.(sigorta ödese dahi ! ) Confidential and Priviledged7

Birkaç örnek: NIPT yapılmış 15 hafta sonrası USG’ye gelen olgular: Potter sendromu- Büyük arter Transpozisyonu; VSD Ebstein anomalisi A ğ ırlıklı olarak major konjenital kalp hastalıklarının atlanması (NT>3,5mm) Confidential and Priviledged8

9

10

Confidential and Priviledged11

Sorular ve Sonuç : NIPT zamanlaması ve ön şartları gözden geçirilmeli mi ? Test ön koşulları arasına «sertifikasyon» istenmeli mi ?(NT gibi) Viabilite ve major anomaliler için sonografi gereklili ğ i ? hafta da yapılacak sonografi sonrası NIPT ideal zamanlama olabilir mi ? Confidential and Priviledged12

İ leri haftalarda da NIPT kullanılabilir mi ? Örne ğ in : Mikrodelesyonlar II.trimester sonografi de dikkati çeken minör bulgular akla getirebilir. Confidential and Priviledged13

Microdeletion Panel 22q11.2 deletion/DiGeorge 1p36 deletion Angelman Prader-Willi Cri-du-chat Vast majority missed on ultrasound Cardiac indications on ultrasound but many missed 14

High Incidence Conditions Incidence out of 100,000 Live Births 15 1 Nussbaum et al Thompson and Thompson Genetics in Medicine (7th edn). Oxford Saunders: Philadelphia

More Common Than Down Syndrome in Younger Women Maternal Age Microdeletions Panel 1 1 Combined prevalence using higher end of published ranges from Gross et al. Prenatal Diagnosis 2011; 39, ; and Total prevalence may range from 1/ /

More Common Than Down Syndrome in Younger Women Maternal Age Microdeletions Panel 2 Down Syndrome 1 1 Snijders, et al. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13:167– Combined prevalence using higher end of published ranges from Gross et al. Prenatal Diagnosis 2011; 39, ; and Total prevalence may range from 1/ /

Birth defects potentially identifiable with prenatal imaging Congenital heart disease (74%) Some identified by ultrasound (TOF, IAA Type B, Truncus arteriosis) and others most likely missed (VSD, ASD) Palatal anomalies (69%) Only 13% are overt cleft lip or cleft lip/palate Renal anomalies (31%) Other Rare Findings: Congenital diaphragmatic hernia T-E fistula Polydactyly Club foot Craniosynostosis Micrognathia Neural tube defects 22q11.2 deletion syndrome McDonald-McGinn et al 1999, Wu et al 2002, Kobrynski and Sullivan 2007, McDonald- McGinn et al 2013 (GeneReviews)

22q11.2 Deletion Syndrome 1 Population incidence 1/2,000, though NEJM shows 2x higher Several other clinical names in the past: DiGeorge, VCFS Often undiagnosed at birth (25% have no heart defect) Common symptoms – 75% with immune deficiencies – 30% with feeding difficulties requiring feeding tube – 35% with malformed or missing kidney – 25% develop schizophrenia in young adulthood – Hypocalcemia – Developmental delay and learning disabilities 1 International 22q11.2 Foundation - Handbook 19

Confidential and Privileged 20

Confidential and Privileged 21

Other findings identifiable with prenatal imaging IUGR Polyhydramnios Especially important in combination with other fetal anomalies noted on ultrasound to consider fetal 22q11.2 deletion testing. 22q11.2 deletion syndrome Chen et al 2006, McDonald-McGinn et al 2013 (GeneReviews)

Angelman syndrome Dagli and Williams 2011 (GeneReivews), Vermeiden and Bernardus 2013 Photo: Birth defects and other findings potentially identifiable with prenatal imaging None: normal prenatal and birth history, normal head circumference at birth, no major birth defects Imprinting disorders such as Angelman and Prader-Willi may be more prevalent in couples with infertility and/or couples undergoing IVF/ICCSI

Birth defects potentially identifiable with prenatal imaging None: major findings from birth to two years are hypotonia and poor feeding Other findings identifiable with prenatal imaging Decreased fetal movement Abnormal fetal position at delivery – Both due to fetal hypotonia Imprinting disorders such as Prader-Willi and Angelman may be more prevalent in couples with infertility and/or couples undergoing IVF/ICCSI Prader-Willi syndrome Driscoll et al 2014 (GeneReviews) Photo:

Birth defects potentially identifiable with prenatal imaging Congenital heart defects (43%-71%) – Most common are ASD/VSD, valvular anomalies and PDA (may not be identified on US) Structural brain abnormalities (88%) – Some may have mild findings like mild dilatation of the lateral ventricles and subarachnoid spaces (may not be identified on US) and others may show more severe findings like cortical atrophy and total or partial absence of the corpus callosum (more readily identified on US) Renal abnormalities (22%) Other Rare Findings: – Polydactyly – GU abnormalities (sometimes identifiable) Other findings identifiable with prenatal imaging IUGR (Rare) 1p36 deletion syndrome Battaglia 2013 (GeneReviews), Chen et al 2010, Campeau et al 2008 Photo:

Confidential and Privileged 26

Confidential and Privileged 27

Birth defects potentially identifiable with prenatal imaging None Common Other Rare Findings – Congenital heart defects – Renal abnormalities – Syndactyly – Absent fetal nasal bone – GU anomalies – Brain malformations (ventriculomegaly, choroid plexus cysts, Dandy-Walker) Other findings identifiable with prenatal imaging None Association with abnormal maternal hCG values (both high and low) Case reports only Cri-du-chat syndrome Aoki et al 1999, Mainardi 2006, Sherer et al 2006, Torun et al 2009, Chen et al 2013 Photo:

Sorular ve Sonuç : NIPT zamanlaması ve ön şartları gözden geçirilmeli mi ? Test ön koşulları arasına «sertifikasyon» istenmeli mi ?(NT gibi) Viabilite ve major anomaliler için sonografi gereklili ğ i ? hafta da yapılacak sonografi sonrası NIPT ideal zamanlama olabilir mi ? Confidential and Priviledged29

VE: II. Trimester obstetrik sonografik anomali ve belirteçler varlığında da NIPT, prenatal tanı seçenekleri arasında düşünülmeli, 9-10 haftalar dışındaki yerini de tartışmalıyız. 30

Zamanınız ve sabrınız için teşekkür ederim. 31