1-Aspirin ile indüklenen astım 2-Aspirin ile spesifik provokasyon testleri Prof. Dr. Sevim BAVBEK Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Allerjik Hastalıklar Bilim Dalı A l e r j i k H a s t ı B m D

ASA / NSAİİ Reaksiyonları Astım, rinit, sinüzit, polip (Samter Sendromu) Ürtiker / angioödem Anafilaktoid reaksiyon Stevenson DD. Drug hypersensitivity. Imm Allergy Clin North Am 1998

Aspirin duyarlığında kilometre taşları 1902 – Hirschberg İlk ASA olgusu bildirildi 1922 – F. Widal ASA triadı tanımlandı 1967 – M. Samter ASA triadı “Samter sendromu” olarak tanımlandı 1975 – A. Szczeklik “COX-inhibiton” teorisi Oral ASA provokasyonu Stevenson DD. Drug hypersensitivity.Imm Allergy Clin North Am 1998

Aspirin ile indüklenen astım Aspirin duyarlı astım Aspirin duyarlığı Aspirin idiosenkrazisi Aspirin intoleransı Aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD) Stevenson DD. Szczeklik A. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:773-86

Aspirin duyarlı astım Prevalans Patogenez Klinik özellikler Tedavi Tanı: Aspirin provokasyon testi

Prevalans Genel popülasyon:%0,6 – 2,5 Astımlı erişkin: Öykü ile: %3, %4.3, %8.8, %11 Oral ASA provokasyonu ile: <1990: %10-%20 Astım+nazal polip ve kronik sinüzit:%30-40 >1990: %21 Astımlı çocuk: %2 (öykü)-%5 (oral provokasyon) Kadın/Erkek:2.3/1 (Avrupa), 3:2 (ABD) Stevenson DD. Drug hypersensitivity.Imm Allergy Clin North Am 1998

Aspirin duyarlı astımının doğal seyri ve klinik özellikleri - AIANE study- Hasta sayısı 500 Rinit birlikteliği (%) 82.4 Polip varlığı (%) 60.4 Polipektomi sayısı 2.6±3.1 Kr. oral steroid kull. (%) 51.4 Oral steroid süresi (yıl) 7.5±5.5 Steroid dozu (mg/gün) 7.7±6.5 Hastaneye yatış sayısı* 0.6±1.4 Acil başvurusu sayısı* 1.3±2.7 *Son 1 yılda Szczeklik A. et al. Eur Respir J 2000; 16: 432-36

Aspirin duyarlı astımın doğal seyri Rinit (30 yaş) ASA intoleransı + polip (35 yaş) 3 ay -5 yıl, ort. 2 yıl Szczeklik A et al. Eur Respir J 2000; 16: 432-6

RÖ, 35 y, E, Teknisyen 5 yıldır nazal yakınmalar 3 yıldır bronş astımı 2 yıl önce Apranax fort alımından 30-45 dk sonra kötü bir şey olacakmış gibi bir his, sıkıntı, terleme, nefes darlığı, hırıltı, solda göğüs ağrısı, sol kol ve parmakta uyuşma, yoğun halsizlik ortaya çıkıyor  revir acil servis. TA:60/30 mmHg, N:170/dk. Kusma  bayılma  koroner anjiografi  yoğun bakımda 2 gün tedavi  taburcu (koroner anjio normal) 3 ay sonra 1000 mg Aspirin: benzer reaksiyon Hala ilaç allerjisi konusunda bilgilendirilmemişti

Aspirin duyarlı astımın klinik özellikleri Başlama yaşı 20-40 yaş Rinit Kronik tıkanıklık (>%90) IgE aracılı (%20-30) Nazal yakınmalar Burun tıkanıklığı, akıntı, koku alamama, baş ağrısı, uyku bozukluğu Nazal muayenesi Soluk, ödemli, polipoid Nazal smear Eozinofil, mast hücresi = değişken PMN = çok Sinüzit İntermitant /kronik Sinüs cerrahisi Sık (1 oper /3 yıl) Astım Genelde ciddi, sinüzit inaktif = remisyon Sinüzit aktif = kronik, ciddi Stevenson DD. Drug hypersensitivity.Imm Allergy Clin North Am 1998

OLGU 46 Y, ev hanımı, Yakınma: nefes darlığı, öksürük, hırıltı ve burun tıkanıklığı Öykü: 14 yıldır sürekli burun akıntısı, tıkanıklık, koku alamama, 12 yıldır da nefes darlığı ve bu nedenle sık hastaneye yatış tanımlıyor. Aspirin Novalgin ve Naprosyn astım atağına neden oluyor. Sinüzit ve polip nedeniyle 3 kez opere Son sinüs BT’ de yaygın polipozis Fizik muayene: İki taraflı nazal polipler ve akciğer alanlarında yaygın sibilan ronküsler Halen yüksek doz IKS, uzun etkili beta-2 agonist komb, LTRA, sık oral KS ve antibiyotik alması gerekiyor SFT: FEV1 değeri beklenenin %54, reversibilite %30 Prick testler: Menfi

Aspirin duyarlı astımda klinik ciddiyet Hastaların %20 hafif astımlı %30 orta astımlı %50 ağır astımlı Astımlı hastalarda (300 hasta) ASA duyarlığı %11 (Hafif, orta ve ağır astımlılarda;%7, %10; %6, ve %31) Bavbek S, Çelik G, Ediger D et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 85:134-9 1-Jenneck C et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99: 13-21, 2-Mascia K et al. JACI 2005; 116:970-5

Ciddi vs. Hafif Astım OR (%95 CI) Ciddi vs. Orta Astım OR (%95 CI) Ciddi astım üzerine etkili risk faktörleri Ciddi vs. Hafif Astım OR (%95 CI) Ciddi vs. Orta Astım OR (%95 CI) Analjezik duyarlığı 4.0 (1.8-8.8) 7.0 (2.8-17.8) Nazal polipler 8.8 (3.5-22.1) 4.5 (2.1-9.6) Atopi 0.08 (0.04-0.2) Bavbek S, Çelik G, Ediger D et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 85:134-9

Ülkemizde astım atagı nedenli hospitalizasyon için risk faktörleri Hospitalize hastalar Poliklinik hastaları No 81 300 Yaş (mean ± SD;yıl) 44.16±11.77* 37.10 ±11.44 Cins(K/E) 69/12 (85/15%) 227/74(75/25%) Hst süresi (yıl, mean ±SD) 13.48 ±9.7* 8.46 ± 7.4 Ciddi astım n (%) 38(46.9%)** 22%(7%) Orta astım n (%) 23(28.4%)*** 44(15%) Hafif astım n (%) 15(18.5%)**** 234(78%) Atopi n (%) 34(37.8%)† 162(55.1%) ASA/NSAID intoleransı n (%) 24(30%)‡ 33(11%) Kronik rinosinüzit n (%) 25(33.3%)¶ 56(18.7%) Lise, universite mezunu (%) 35%§ 56% Sigara (paket/yıl)(mean±SD) 1.56±5.12 2.3±5.64 Bavbek S, Celik G, Demirel YS et al. Allergy Asthma Proc 2003; 24: 437-42

Aspirin duyarlı astımda sinüs tomografisi Jackson WF. A Colour Atlas of Allergy, 1998

Polipektomi sonrası nazal polip nüksü 60 50 40 30 20 10 59 hasta yüzdesi 22 8 ASA duyarlı ASA toleranslı intrinsik atopik Jantti-Alanko S. et al. Rhinology 1989, 8.59

Aspirin duyarlı astımda tedavi prensipleri 6 IT, Anti-IgE 5 Aspirin desensitizasyonu 4 Polip ve sinüzit için ilaç ve cerrahi tedavi 3 5-LO inh., LTRA 2 Topikal ve/veya sist. steroidler 1 COX-1 inh. kaçınma / zayıf COX-1 ve/veya COX-2 inh. tercih

Aspirin ile çapraz reaksiyon gösteren NSAII Jenerik Adı Türkiye’deki isimleri Indomethacin Indocid-R, Endol, Endosetin Piroxicam Felden, Oksikam, Piroksikan Ibuprofen Algifen, Artril, brufen, Ibufen, Nurofen, Dolven Naproxen Naprosyn, Apranax, Aprol, Doloksen, İnaprol, Opraks Fenoprofen - Ketoprofen Ketofen, Profenid, Keto-50 Diclofenac Voltaren, Cataflam, Miyadren Diflunisal Dolphin Tolmetin Tolectin Mefenamic acid Rolan Jenerik Adı Türkiye’deki isimleri Flurbiprofen Majezik Sulindac - Ketoralac Ketrodol, Acular opht.sol. Etodolac Etol, Lodine, Edolar, Etodin Nabumetone Relifex Oxaprozin Metamizol Andolor, Baralgin, Novalgin, Devaljin, Geralgine, Doloadamon Aminophenazone Propylphenazone Bioptan, Panalgine Oxyphenbutazone Klofezon

Aspirin duyarlı hastalar için alternatifler-1 Zayıf COX-1 inhibitörleri Türkiye’deki isimleri Kolin salisilat - Kolin Mg trisalisilat Salisilamid Dekstropropoksifen Sodyum salisilat Enter-Sal Azapropazon Prodisan Benzidamin HCl Tantum Klorokin S.B.’nca Sıtma Savaş Başkanlıkları’ndan ücretsiz olarak dağıtılır Kodein Majistral reçete ile eczanelerde yaptırılabilir (kırmızı reçete) Parasetamol Calpol, Deminofen, Gripin, Minoset, Noral, Panadol, Para-Nox, Paroma, Sifenol, Tamifen, Tamol, Termacet, Termalgine, Tylol, Vermidon, Volpan, Adafen, Aljil, Darvolin, Pirofen, Remidon vs.

Aspirin duyarlı hastalar için alternatifler-2 COX-2 inhibitörleri Göreceli COX-2 inhibitörü Nimesulide Meloksikam Selektif COX-2 inhibitörü Celecoxib (CelebrexTM) Rofecoxib (VioxxTM) Valdecoxib (Bextra) Lumiracoxib (Prexige) Etoricoxib (Arcoxia) Parecoxib (Dynastal) Stevenson DD et al. J Allergy Clin Immunol 2006:118:773-86

Aspirin duyarlı hastalarda nimesulide kullanımı Kaynak Hasta (n) İlaç dozu (mg) Tolerans (%) Bianco S. et al. Drugs 1993;46:115-20 20 100-400 100-90 Ispano M. et al. Drugs 1993;46:253-6 248 100 95 Andri L. et al. Ann Allergy 1994;72:29-32 429 200 97 Bavbek S. et al J Asthma 1999;36(8):657-63 60 92 Karakaya G. et al Allergol Immunopathol 2000;28:319-21 99 82.8

Aspirin duyarlı hastalarda meloksikam kullanımı Kaynak Hasta (n) İlaç dozu (mg) Tolerans (%) Kosnik et al. Allergy 1998;53:1231-3 5 7.5 80 Karakaya G. et al. Allergol Immunopathol 2000;28:319 74 89.2 Quaratino J. et al Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84:513- Senna G et al. Allergol Immunol 2004; 36(6):215-8. 177 76 15 98.9 98.7 Bavbek S. et al. J Asthma 2004;41(1):67-75 61 92

Aspirin duyarlı hastalarda celecoxib kullanımı Kaynak Hasta (n) İlaç dozu (mg) Tolerans (%) Yoshida S. et al. JACI 2000;106(6):1201-2 17 200 100 Woessner KM. et al. Artritis Rheum 2002;46(8):2201-6 60 100-200 Sanches-Borges M. et al ACI International 2001; 13(5):211-8 41 70,8 Gyllfors P et al J Allergy Clin Immunol 2003;1116-21 32 400 Çelik G. et al J Asthma 2005 75

Aspirin duyarlı hastalarda rofecoxib kullanımı Kaynak Hasta (n) İlaç dozu (mg) Tolerans (%) Szczeklik A et al Clin Exp Allergy 2001;31:219-25 12 12,5 100 Bavbek S. et al. J Invest Allergol Immunol 2006 16(1):57-62 J Asthma 2004;41(1):67-75 94 51 25 98.9 98 Stevenson DD. et al JACI 2001;108:47-51 60 12,5-25 Quiralte J. et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89(1):63-6 15 Martin-Garcia C. et al. Chest 2002;121:1812-7 40

Aspirin duyarlı astımda ilaç tedavisi Yüksek doz nazal steroidler, inhale steroidler, Antibiyotikler, dekonjestanlar, Sistemik steroidler, 5-LO inh ve/veya LTRAs, Atopik hastalar için: korunma, antihistaminler, IT, Anti-IgE

Aspirin desensitizasyonu Oral desensitizasyon İnhalasyon yoluyla desensitizasyon Endonasal desensitizasyon Suresh Babu K et al. Chest 2007 118: 1470-6

Aspirin desensitizasyon uzun süreli sonuçları (6 yıl)-1 Tedaviye Başlanan Hasta 172 Tedaviyi bırakan hasta (yan etki) 24 Tedaviyi bırakan (diğer nedenler) 22 En Az 1 Yıl Aspirin Alan Hasta 126 Tedaviye yanıtsızlık 16 (%13) Tedaviye yanıt 110 (%87) Berges-Gimeno MP et al. JACI 2003; 111, 180-6

Aspirin desensitizasyon uzun süreli sonuçları-2 Nazal konjesyon azalır, koku duyusu düzelir Sinüs ve polip cerrahi ihtiyacı azalır Sinüzit sayısı azalır (5 den 2/ yıl) Nazal steroid ihtiyacı azalır Astım kontrolü artar Sistemik steroid gereksinimi veya günlük steroid dozu azalır Berges-Gimeno MP et al. JACI 2003; 111, 180-6

In vivo Testler ASA Provokasyon Testleri Oral, Bronşiyal, Nazal, IV- ASA alımı ile reaksiyon Astım, rinit Gözde kızarma, sulanma Yüzde-boyunda kızarma Ürtiker/Anjioödem Anafilaksi Fizik Muayene Solunum Fonksiyon Testi (SFT) YÖS/CT/MR Rinokoskopi In vivo Testler ASA Provokasyon Testleri Oral, Bronşiyal, Nazal, IV- In vitro Testler İdrarda LTE4 Histamin,CAST/BAT, ASPITest Tedavi Eğitim Alternatif İlaçlar Desensitizasyon Jenneck C et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99: 13-21

Aspirin duyarlığında öyküye dayalı tanı Olduğundan az tanı %15 Hasta ASA almaz Reaksiyon az ciddidir ve gözden kaçabilir Kullanılan ilaçlar (KS, beta-2 agonist) maskeler Olduğundan fazla tanı Sadece tesadüfi birliktelik Öyküde aspirin duyarlığı tanımlayan hastaların oral provokasyon sonuçları: %66, % 84, %97

Aspirin duyarlığı tanısında gold standard ASA PROVOKASYON TESTLERİ Oral provokasyon Bronşiyal provokasyon Nazal provokasyon IV provokasyon Nizankowska-Mogilnicka E, Allergy 2006;62:10: 1111-18

Genel önlemler Oral provokasyon deneyimli bir doktor ve hemşire gözetiminde yapılmalı Damar yolu açılmalı ve acil girişim için gerekli malzemeler hazır bulundurulmalı Hastanın durumu stabil olmalı Oral provokasyon için FEV1>%70 olmalı Nizankowska-Mogilnicka E, Allergy 2007;62:10: 1111-18

Oral- bronşial aspirin provokasyon testi öncesi ilaç kesimi Kısa etkili b2 agonistler 6-8 saat Uzun etkili b2 agonistler 24-48 saat Uzun etkili teofilinler : 24-48 saat Prednizolon: 10 mg/gün ­ olmamalı Ipratropium-tiotropium bromide: 8-24 saat Antihistaminikler: 3 gün Na kromoglikat, Nedokromil Na: 8-24 saat önce kesilmeli Antilökotrienler: en az 1 hafta Nizankowska-Mogilnicka E, Allergy 2007;62:10: 1111-18

Oral bronşial aspirin provokasyonu kontrendikasyonları Çok ciddi anafilaktik reaksiyon tanımlayan hastalar Ciddi böbrek, kalp, karaciğer ve GIS sorunu olanlar Son 4 haftada solunum yolu enfeksiyonu öyküsü olanlar Gebelik Beta-bloker kullanmakta olan hastalar Nizankowska-Mogilnicka E, Allergy 2007;62:10: 1111-18

İki günlük oral aspirin provokasyon testi İlaç alım zamanları Gün 1 Gün 2 ASA dozları Kümülatif ASA dozları 08:30 Plasebo 10 11:00 17-27 27 13:30 44 71 16:00 117 188 18:30 312 500* 500 1000 Nizankowska-Mogilnicka E, Allergy 2007;62:10: 1111-18

Oral aspirin provokasyonu pozitiflik kriterleri Reaksiyon Tipi Bulgular Test negatif Semptom yok FEV1 değişikliği < %15 Test pozitif FEV1 >%20-(PD20 ASA hesaplanır) Veya ciddi ekstrapulmoner yakınmalar olması *(Nazo-oküler rx) *Ürtiker ve/veya angioödem *TA: 30 mmHg fazla ¯ *Karın ağrısı, bulantı, kusma, ishal Nizankowska-Mogilnicka E, Allergy 2007;62:10: 1111-18

Aspirin provokasyon hastalarımız

Bronşial aspirin provokasyonu Nizankowska-Mogilnicka E, Allergy 2007;62:10: 1111-18

Aspirin ile nazal provokasyon testi 900 800 700 600 500 400 300 200 100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Nazal Hava Akımı (ml/s) %0.9 NaCl Nazal Semptom Skoru ASA 16 mg -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 sağ nostril sol nostril toplam nazal akım zaman (dk) Milewski M. et al. J Allergy Clin Immunol 1998;101:581-6

Aspirin ile oral ve bronşiyal provokasyon testlerinin tanıda yeri Yöntem Sensitivite Spesifite Oral provokasyon %89 %93 Bronşial provokasyon %77-90 Nazal provokasyon %73, %86, %95 %80, %86, %95 Nizankowska E. Eur Respir J 2000:15:863-9 Kowalski ML et al. Allergy Clin Immunol Int 2006;18:140-9

Aspirin provokasyonu Oral provokasyon Bronşial provokasyon ASA duyarlı astım, astım+rinit ve ürtiker-angioödem tanısında Bronşial provokasyon ASA duyarlı astım, astım+rinit Nazal provokasyon ASA duyarlı rinit ve oral-inhalasyon provokasyonu yapılamayan ASA duyarlı astım+rinit Nizankowska-Mogilnicka E, Allergy 2006;62:10: 1111-18

Sonuç Aspirin duyarlı astım özel bir klinik tablodur Uygun tanı ve tedavi yapılmazsa ciddi morbidite ve hatta mortalite nedeni olabilir Hastalar COX-I inhibitörlerinden uzak durma konusunda eğitilmelidirler ASA desensitizasyonu add-on tedavi olarak düşünülmelidir ASA duyarlığı tanısında gold standard provokasyon testleridir

Aspirin desensitizasyon endikasyonları Topikal-sistemik steroid + antiLTs .+ sık a.b kullanımına rağmen astım yakınmaları kontrol altına alınamayan Yakınmaları ancak yüksek doz sistemik steroidle kontrol edilebilen hastalar Sık polipektomi - sinüs cerrahisi gereken hastalar Artrit, emboli, KAH gibi nedenlerle ASA tedavisi gereken hastalar Macy E et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007 Feb;98(2):172-4.

PGE2 ve havayolu inflamasyonu Pro-inflamatuar Vazodilatasyonu azaltır Vasküler permeabiliteyi artırır Eozinofil sağkalımını artırır Anti-inflamatuar İnflamatuvar hücrelerin aktivasyonunu inhibe eder (mast hücreleri, eos, makrofajlar) Havayolu düz kas hücrelerini inhibe eder Sinir uçlarından Ach salınımını inhibe eder Mukus sekresyonunu inhibe eder EC ile birlikte NO yapımını stimüle eder

5-Aspirin desensitizasyon mekanizmaları Akut desensitizasyon Nazal salgı: Histamin - LTC4 ¯ Serum: Histamin - LTC4, triptaz ¯ LTE4’e bronş duyarlığında ¯ Kronik dönem Monosit LTB4 sentezinde ¯ İdrar LTE4 düzeyinde ¯ Bronşlarda sisteinil reseptör down regülasyonu Mast hücre degranülasyonunda ¯ PGS ve LTS sentezinde ¯ Stevenson DD. Immunology, Allegy Clin North Am 1998; 18(4): 773-98