Kalıtsal Trombofili ve Tromboprofilaksi TJOD 2015 Yrd. Doç. Dr. Hüsnü Alptekin Mevlana Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D

Koagülasyon Kaskadı

Kalıtsal Trombofili Venous >> arterial thrombosis Gn. trombüs alt eks. DVT Nadiren mesenteric, portal, cerebral, retinal ven Trombotik epizotlar 20-30 yaşlarda, Olguların %50’sinde gebelik, OKS, cerrahi gibi ek risk faktörü (+) Trombofili olan hastalarda % 50-90 plasental tromboz, Perivillöz fibrin depozitleri ve Villöz infarkt (Marcier; Blood 1998; NOHA 5 study , Thromb Hremost 1999 )

Kalıtsal Trombofili IT’li 60 hastada188 gebelikten 42(%22.3)’si vs Sanson BJ et al. Thromb Haemost. 1996 Mar;75(3):387-8. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin-, protein C-, and protein S-deficient women. IT’li 60 hastada188 gebelikten 42(%22.3)’si vs IT(-) kontrol grubunda 69 hastada 202 gebelikten 23(%11.1)’ü düşük veya ölü doğum, RR 2.0 (95% C.I. 1.2-3.3).

Kalıtsal Trombofili ve RPL D'Uva M et al. Biologics. 2008 Dec;2(4):897-902. Etiology of hypercoagulablestate in women with recurrent fetal loss without other causes of miscarriage from Southern Italy: new clinical target for antithrombotic therapy. IT dışında ety saptanmayan 115 RPL hasta(LBR %10), 75 kontrol Trombofili 90/115 (%78) vs 12/75 (%16) Yalnızca çalışma grubunda 6 hastada kombine defekt(+)

Kalıtsal Trombofili Tromboembolik hastalıklara genetik yatkınlık, Maternal trombozis Normal gebelikteki fizyolojik hiperkoagulabilitede artışı Düşük akımlı maternal–plasental yüzey, tromboz Abortus, Fetal kayıp, Preeklampsi, Fetal büyüme kısıtlılığı, ablasyo pl.(Kupferminc 1999, Rey 2003)

Kalıtsal Trombofili Tipleri Protrombin %10 F VIII ve XI Yüksekliği FV Leiden %50 Disfibrino-jenemi APC Rezistansı Kalıtsal Trombofili AT Eksikliği %2-5 MTHFR 677 ve 1298 Protein C ve S Eksikliği %10

Kalıtsal Trombofili Fizyolojik antikoagulan yolda defekt Antithrombin deficiency Protein C deficiency Protein S deficiency Factor V Leiden Prokoagulanların üretiminde artış Prothrombin G20210A gene mutation

Antitrombin III Eksikliği Serin proteaz inhibitörü Populasyon prevelansı %0.2-0.4 Plazma konsantrasyonu 20 mg/dl Trombin, Xa ve diğer pıhtılaşma enz. İNHİBE Heparin rezistansı nedeniyle yüksek doz heparin gereksinimi(+) Konsantre AT kullanılabilir.

ANTITHROMBIN-HEPARIN INHIBITORS OF MULTIPLE STEPS IN THE CLOTTING CASCADE XIIa Inhibits all serine protease clotting factors except VIIa TF VII(a) XIa VIIIa IXa Xa Va ANTITHROMBIN IIa HEPARIN

Protein C Eksikliği TM-T Aktive PC Va ve VIIIa inh Herediter PC eksikliği WISN Geçici hiperkoagulasyon. Asemptomatik herediter PC eksikliği sık (sağlıklı kan donörlerinde 200:1) olmasına rağmen WISN sık değildir. PC konsantresi veya TDP kullanılabilir.

PROTEİN C TM TM Vi VIIIi Va VIIIa + APC P S IIa P C P C IIa IIa E C

HOMOZYGOUS PROTEIN C DEFICIENCY CAUSES NEONATAL PURPURA FULMINANS

Gebelikte Hiperkoagulabilite Koagulasyon sisteminde; 2. ve 3. trimesterde APC Rezistansı↑ Protein S aktivitesi↓ Fibrinojen ve vWF, Faktör II, VII, VIII, X↑ Fibrinolitik inhibitörlerin aktivitesi, TAFI (thrombin activatable fibrinolytic inhibitör), PAI-1, PAI-2↑ Fiziksel; alt ekstremite venlerinde staz, azalmış mobilite, doğum süreci ( C/S ) VTE riski % 0.1, Gebelikteki VTE ve RPL’ lerin % 50’ sinde acquired veya inherited trombofili (+)

Kalıtsal Trombofilide Risk Grupları Yüksek risk VTE AT eksikliği (tip I %36; tip II %2.4) Gebelik + PP 6 hf tedavi dozunda LMWH, anti-Xa 0.5-0.8IU/ml Orta risk VTE Kişisel VTE öyküsü ve trombofilik defekt(+), PC eksikliği, homozigot FVL veya PGM, AT eksikliği dışındaki kombine defekt Gebelik + PP 6 hf profilaktik doz LMWH Düşük risk VTE Ailede VTE (+), kişisel öykü(-), PS eksikliği, heterozigot FVL veya PGM Gebelik süresince LDA?/izlem, PP 6 hf profilaktik doz LMWH British Committee for Standards in Haematology (BCSH)

Kalıtsal Trombofilide VTE Riski Dizon – Townson ve ark. (2005) Prospektif, 4885 düşük riskli ve TE öyküsü olmayan tekil gebe, 134 (% 2,7 ) FVL, VTE yok. Zotz ve ark. (2003) geçirilmiş VTE öyküsü veya 1. derece akrabalarında VTE (+) ise, FVL mutasyonu olan gebelerden risk % 0,2’ den % 10’ a çıkar (50 kat) Sonuç: VTE için en önemli risk faktörü; kişisel veya ailede VTE öyküsü olan taşıyıcılar.

Farklı Trombofili Tiplerinde Gebelikte VTE Riski Populasyonda prevalans (%) Geb VTE risk(%) VTE öyk (-) Geb VTE risk(%) VTE öyk (+) FV Leiden heterozigot 1 - 15 0.5 – 1.2 10 FV Leiden homozigot <1 4 17 PGM heterozigot 2 - 5 <0.5 >10 PGM homozigot 2 – 4 >17 FVL/PGM double heterozigot 4 – 5 >20 AT eksikliği (<%60) 0.02 3 – 7 40 Protein C eksikliği (<%50) 0.2 – 0.4 0.1 – 0.8 4 - 17 Protein S eksikliği (%55) 0.03 – 0.13 0.1 0 - 22

Kalıtsal Trombofilide VTE İçin Tromboproflaksi Akut VTE’ nin başlangıç tedavisi için UFH veya LMWH, sonrası için warfarin İstisna: ATIII eksikliği – Konsantre AT Bilinen PC eksikliğinde warfarin ile oral antikoagulasyona full heparinizasyon ortamında ilk 3 gün 2 mg/gün, sonra terapötik antikoagulasyona kadar doz yavaş artırılır !!! WISN öyküsü varsa konsantre PC veya TDP !!!Direkt trombin inhibitörleri ve Faktör Xa inhibitörlerinin etkinliği ve güvenliğine ilişkin veriler yetersiz.

Long–Term Tedavi ve Rekürrens Önleme Akut VTE’in tersine long – term tedavi henüz net değil. Terapötik dozda 3 ila 6 ay antikoagülasyon. Long–term warfarin ile INR 2 – 3 arasında rekürrensi önlemede etkili. Yaşam boyu tromboz gelişme olasılığı; Protein S eksikliği X 8.5 AT eksikliği X 8.1 Protein C eksikliği X 7.3 Faktör V Leiden x 2.2 kat taşıyıcı olmayanlara göre daha fazla !!!

Trombofili Testleri ve Tromboproflaksi Kimlere Yapılmalı ?(ACOG 2013) Anamnezde early RPL, abruption, preklampsi, FGR tavsiye edilmiyor. Antikoagulasyonun yararı? Rekürrent veya idiopatik (unprovoked) VTE öyküsü olan hastalar trombofili durumuna bakılmaksızın tromboproflaksi endike. VTE aile öyküsü ve OKS veya gebelikle ilişkili VTE varsa tarama yapılabilir. Yüksek riskli (AT eksikliği, double heterozigosite veya FVL ve PGM için homozigosite) profilaktik antikoagulasyon gereklidir. Asemptomatik (no prior VTE) fakat yüksek riskli trombofili aile öyküsü (+) ise tarama tavsiye edilir.

Hangi Test Ne Zaman Yapılmalı ? (ACOG 2013) Trombotik olaydan en az 6 hf sonra Gebe olmayan dönemde (APC rezistansı↑, Protein S ↓ ) Antikoagulan veya hormonal tedavi olmadan (Heparin AT, Warfarin Protein C ve S seviyelerini↓) Testler: FVL, PGM, AT, Protein C ve S Homosistein ve MTHFR tavsiye edilmiyor. PAI-1 polimorfizm (4G/5G) prevelansı %50, bunların %25’i (4G/4G, Homozigot trombojenik) tavsiye edilmiyor.

VTE’nin Önlenmesi Antikoagulasyon ilk trimesterde başlamalı Doğum öncesi sonlandırılmalı Postpartum antikoagulasyon çok daha önemli (Heparin normal doğumdan 4-6 st, C/S’ den 6-12 st sonra; Warfarin hemen)

Antikoagulasyon Rejimleri Doz Proflaktik LMWH Enoxaparin, 40 mg 1x1 SC/gün Dalteparin, 5000 Ü 1x1 SC/gün Terapötik LMWH Enoxaparin, 1 mg/kg 12 st ara ile Dalteparin, 100 Ü/kg 12 st ara ile Minidoz proflaktik UFH UFH, 5000 Ü SC, 12 st ara ile Proflaktik UFH UFH, 5000 - 10000 Ü SC, 12 st ara ile Terapötik UFH UFH, ≥10000Ü SC, 12 st ara ile Enjeksiyon sonrası 6. saat aPTT terapötik aralıkta (1,5 – 2,5) Postpartum Antikoagulasyon 4-6 hf. Proflaktik doz LMWH/UFH veya WARFARİN ile hedef INR 2-3 arası ACOG Practice Bulletin #138. Thromboembolizm in pregnancy. Obstet Gynecol 2013; 122:706

Tromboprofilaksinin Komplikasyonları Kanama Tedavi dozu(!), UFH(!) Protamin sülfat ( 1mg/100Ü, max 50 mg) Osteopeni Osteoporotik vertebral fraktür UFH ile %2.2 (Dahlman,1993) Semptomatik osteoporoz LMWH ile %0.2 (Sanson ,1999)(Ginsberg, 2001) HIT HPF-4 komplex’e IgG → Plt↓ ve art/venöz tromboz. UFH insidans %1-3. Heparin stoplanır, danaporid veya r-hirudin(!) LMWH’de HIT riski çok düşük. Warfarin (!), MHV’lı gebelerde %6.4 konjenital defect (Chan,2000) WISN (Protein C ve S eksikliği, homozigot FVL)

PROTEIN C LEVELS DROP FASTER THAN LEVELS OF OTHER VITAMIN K-DEPENDENT PROTEINS DURING WARFARIN TREATMENT Prothrombin Protein C

Kalıtsal trombofilide tromboprofilaksi uygulanmalı mı? uygulanmamalı mı?

Tedavi gerektiren kalıtsal trombofilili hastalar net olarak belirtilmemiştir. Ancak… Trombofili ve RPL hikayesi olan bir kadının tedavisiz canlı doğum yapabilme ihtimali sadece %20 dir.(Thromb Hemost 1999 ,Fertil steril 2002) Antitrombotik tedavi ile bu oran %89 (Sanson ;Thromb Hemost 1999) ve % 80 (Gris;Thromb Hemost 1998) ve %75 (Brenner; Thromb hemost 2000)

Tedavi gerektiren kalıtsal trombofilili hastalar net olarak belirtilmemiştir. Üstelik… Daha önce Trombofiliye sekonder VTE hikayesi olan hastalar antepartum ve postpartum antikoagüle edilmelidir Hamilelik başlı başına VTE için kazanılmış risk faktörü olmasından dolayı kalıtsal trombofili hikayesi olan hastalarda daha öncesine ait hikaye olmasa da en azından pulmoner emboliden korunmak açısından antikoagulasyon potansiyel olarak faydalıdır….

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Tromboprofilaksi-1 Brenner 61 trombofilili+RPL; Sonraki gebelikte LMWH Tek defekti olanlar için 40 mg LMWH Kombine defekti olanlar için ise 80-120 mg LMWH APA sendromu olanlara ek olarak günlük 75 mg ASA…. Tedavi ile canlı doğum oranı (%20 den %75 e) yükseldi. Canlı doğumu olmayan kadınlarda antitrombotik tedavi ile başarılı doğum oranı %84 idi. Daha önce canlı doğumu olan kadında antitrombotik tedavi ile başarılı doğum oranı %38 den %95 e çıktı.

Gebelik Komplikasyonlarının Önlenmesi Blood. 2004 May 15; 103 (10): 3695-9 Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Gris JC ve ark. 160 heterozigot FVL/PGM veya Protein S ↓ olan ve 10 hafta ve üzeri UPL (+) hasta Gebelik öncesi 5 mg Folik asit Rastgele LDA (100 mg) veya LMWH (Enoxaparin 40 mg) 8-37 hf LBR LMWH %86.3 (69/80); LDA %28.8 (23/80) LMWH grubunda doğum ağırlığı daha yüksek ve FGR daha az Kısıtlılık: Çalışmada körlük yok.

Gebelik Komplikasyonlarının Önlenmesi Blood. 2014 Jan 16; 123 (3): 414-21 Comparative incidence of pregnancy outcomes in thrombophilia-positive women from the NOH-APS observational study. Bouvier S. ve ark. Kişisel tromboz öyküsü (-), en az 3 adet 10 hf altı veya 1 adet 10 hf üzeri fetal kaybı olan heterozigot FVL veya PGM, 279 olgu gebeliklerinde enoxaparin 40 mg ile tedavi . Rekürrent fetal death %10 Canlı doğum %70 Trombofili tarama (-), benzer obstetrik öykülü 796 kontrol, LMWH kullanmadı. Rekürrent fetal death %23 Canlı doğum %50

Gebelik Komplikasyonlarının Önlenmesi Br J Haematol. 2007 Feb;136(4):656-61. Reduction of high fetal loss rate by anticoagulant treatment during pregnancy in antithrombin, protein C or protein S deficient women. Folkeringa N ve ark. Herediter AT, PC ve PS eksiliği olan hastalar UFH veya LMWH ile tedavi edildiklerinde fetal kayıp oranlarının azaldığını (0/26 vs 5/11) Limitasyon: Küçük çalışma grubu, unblinded ve randomize değil.

Kalıtsal Trombofili/RPL/Tromboprofilaksi LIVE-ENOX, Deligiannidis, Carp gibi IT (+), RPL (+) hastalarda tromboprofilaksinin LBR’nı arttırdığına dair çalışmalar vardır. Ancak, randomizasyon, körlük, plasebo kontrolü, vaka sayısı gibi eksiklikleri yüzünden kanıta dayalı sonuçlar VERMEMEKTEDİR!

Gebelik Komplikasyonlarının Önlenmesi 2014 Cochrane review 9 çalışma (n=1228) Antikoagulanlar (aspirin, heparin, LMWH veya kombinasyonları) Açıklanamayan RPL ile inherited trombofilili hastalarda antikoagulanların LBR arttırdığına dair kanıtlar yetersiz!!!

Gebelik Komplikasyonlarının Önlenmesi Çok uluslu TIPPS çalışması (5 ülke, 36 merkez) Lancet. 2014  Rodger MA et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. 143 dalteparin, 141 non-dalteparin Trombofilili gebelerde profilaktik doz (5000 IU/gün) dalteparinin gebelik ilişkili venöz tromboembolizm, gebelik kaybı ve plasenta aracılıklı komplikasyonları (preeklampsi, dekolman, SGA) azaltmaz !!!

Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Tromboprofilaksi Said ve ark. (2010), IT taraması ve gebelik sonuçları elde edilen 1707 nullipar hastadan 136(%8) hastada gebelik kompl (+), asemptomatik IT’li hastalarda başarılı gebelik! FVL (% 5,39) ve PGM (% 2,38) için heterozigot, VTE yok. Silver et al, PGM(%3.8) ile RPL veya obs.kompl. arasında ilişki yok Prospektif vaka-kontrol çalışmalar IT ile olumsuz gebelik sonuçları arasında ilişki (-)

Kalıtsal Trombofilide Obstetrik Komplikasyonlar European Prospective Cohort on Thrombophilia (EPCOT) çalışması 2004 131 FVL veya AT, PC, PS eksikliği olan hasta; 60 kontrol ile fetal kayıp ve tromboproflaksi etkinliği karşılaştırıldı. Antikoagulan kullanmayan, fetal kayıp öyküsü olmayan trombofilili hastalarda fetal kayıp riski hafif ↑ (FVL için RR: 1.4, AT eks. için RR: 1.6) Trombofili özellikle geç fetal kayıplardan sorumlu. Proflaktik antikoagulanların yararı belirgin değil.

Kalıtsal Trombofili/RPL/Tromboprofilaksi

Sınırlamalar Clark et al, SPIN, popülasyona dayalı, yalnızca 10 IT hasta(8 FVL(5’i tedavi kolunda, 3’ü kontrol), 2 PGM(her 2 kolda 1 hasta), tedavi grubunda %22, kontrol grubunda %20 verilen gebelik kayıp oranları, IT de RPL ve tromboprofilaksinin etkinliğini değerlendirmede yetersiz. Kaandrop et al, ALIFE, açıklanamayan RPL hastalardan gebe olanlar 3 gruba randomize(Nadroparin 2850IU+LDA ; LDA ; Plasebo) , her gruba 13,17,17 IT hastası düşüyor. %62-69 arasında verilen LBR, IT (+) olan hastalarda mı?, IT olan hasta sayısı yetersiz.

Gebelik Komplikasyonlarının Önlenmesi Mevcut veriler inherited trombofili ile: Preeklampsi Fetal büyüme kısıtlılığı Dekolman plasenta arasındaki ilişkiyi desteklememekte ve profilaktik antikoagulasyonun yararı gösterilememiştir. Geç fetal kayıplar ile ilişkisinin olduğuna dair bazı kanıtlar vardır.

Kalıtsal Trombofilide Obstetrik Komplikasyonlar Retrospektif ve Vaka – Kontrol çalışmalar ılımlı ilişki. Prospektif çalışmalar (Dizon-Townson ve Kjelberg) ilişki yok. Sonuç: Yüksek riskli popülasyona sınırlı ılımlı bir ilişki

Sonuçlar-1 Kalıtsal trombofilide gebelikte tromboembolik komplikasyonlar özellikle yüksek riskli grupta artar. VTE’de kişisel ve aile öyküsü önemlidir. MTHFR mutasyonu ve açlık homosistein seviyesi ile olumsuz gebelik sonuçları arasındaki ilişkiye ait kanıtlar yetersiz, tarama tavsiye edilmiyor.

Sonuçlar-2 Erken rekürrent veya geç nonrekürrent fetal kaybı olan ve inherited trombofili saptanan hastalarda LMWH’nin gebelik sonuçlarını iyileştirmede rutin kullanımına dair kanıtlar yetersizdir. Çalışmaların küçük, gözlemsel, nonrandomize ve uygun kontrol gruplarının olmayışı güvenilirliklerini azaltmaktadır. Özellikle trombofilinin subgruplarına yönelik daha geniş hasta gruplarında, prospektif, randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sabrınız İçin Teşekkürler