Magnezyum Sülfat Tedavisi ve Premature Doğum Meltem Seli M.D. Ass. Professor of Pediatrics, Yale University Regional Director for Northeast, Onsite Neonatal New Haven, CT

Magnesium Sülfat Ucuz Kullanımı kolay ve emniyetli Kadın doğum uzmanları tarafından pre-eklampsi tedavisi icin sıklıkla kullanılmakta Premature doğum öncesi, in-utero kullanıldıgında, Cerebral Palsy (CP) derecesini ve sıklığını azaltıyor.

Cerebral Palsy (CP) Hareket ve postürü etkileyen heterogen bir grup bozukluk Cocuklardaki en sık ağır motor engel yaratan patoloji Sıklığı 2-3/1000 23-27 haftalık bebeklerde 80 kat fazla görülüyor Risk gurubundaki cocuklarin yasam sansları arttığından, CP görülme sıklıgı artmakta Moster D, Lie RT, Markestad T. Long-term medical and social consequences of preterm birth.N. Engl J Med 2008; 359:262.

1990’lardan Calismalar Ilk Case-Control calismasi, VLBW bebeklerde CP+ ya da CP- gruplar incelendi CP+ grubun annelerinde diğerine oranlar daha az Magnezyum tedavisi kullanıldığı gözlemlendi. OR 0.14, 95% CI 0.05-0.51 Nelson KB, Grether JK. Can magnesium sulfate reduce the risk of cerebral palsy in very low birthweight infants? Pediatrics 1995;95:263.

149 anne 4 kolda randomize edildi Tokolitik kol: PTL <34 wks <4cm MgSO4 ya da “diğer” tedavi verildi -unblinded, switchover to different tocolytic allowed if MgSO4 failed) 4g load, 2-3 g/h n=46 Prevantiv kol: double-blinded PTL>4cm MgSO4 ya da SF n=28 tedavisi aldı. Birincil sonuc: total cocuk ölümü (fetal, neonatal, ve post neonatal) ve cerebral palsy olarak belirlendi. Mittendorf R. Lancet; 11/22/97, Vol. 350 Issue 9090, p1517.

Non-twin deaths ? sequelae infections ? additional tocolysis Tokolitik kolda: toplam 10 pediatric ölüm belirlendi: 5 singletons, 3 twin pairs where 1 sibling died, 1 twin pair where both died Non-twin deaths ? sequelae infections ? additional tocolysis Mittendorf R. Lancet; 11/22/97, Vol. 350 Issue 9090, p1517.

The Australian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate - ACTOMgSO4 <24 saattenten kısa sürede doğurması beklenen, <30 hafta 1062 gebe 4 g Mg yüklemesi sonra da 1g/saat infüzyon (24 hrs max), ya da plasebo tedavisine randomize edildi. Birincil sonuc: Total pediatrik ölüm oranı, cerebral palsy, ve 2. yasta kombine outcome (available for 99%) Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, Haslam RR. JAMA 2003;290:2669

Pediatric mortality 13.8 v 17.1 (RR 0.83, 95% CI 0.64-1.09) MgSO4 v placebo: Pediatric mortality 13.8 v 17.1 (RR 0.83, 95% CI 0.64-1.09) Cerebral Palsy 6.8 v 8.2 (RR 0.83, 95% CI 0.54-1.27) Combined outcome 19.8 v 24 (RR 0.83. 95% CI 0.66-1.03) “Istatiksiksel fark gösterilemediyse de, klinik olarak önemliliği olabilir.” Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, Haslam RR. JAMA 2003;290:2669

Ayrica sadece gross motor fonksiyonlara bakıldığında MgSO4 almıs bebeklerde istatiksel fark da gösterildi. 3.4 v 6.6% (RR 0.51, 95% CI 0.29-0.91) Kombine sonuc olan, gross motor ve ölümde de magnezyum grubunda olumlu istatiksel fark görüldü. 17 v 22.7% (RR 0.75, 95% CI 0.59-0.96)

Magnesium sulfate tocolysis: time to quit! Yapılan sistematik review analizleri Magnezyum sülfatin, tokolitik olarak etkisiz olduğunu, premature dogum oranını dusürmedigini,potensiyel olarak pediatrik mortaliteyi arttırdıgını göstermistir. Bu nedenlerle gebelerde kullanımı yanlızca onaylanmıs calısmalar ile kısıtlı kalmalıdır. Gunumuzde Magnezyum sülfat kullanımı bir “Kuzey Amerika Anomalisidir”. Tokoliz icin, etki mekanizmasını bilgimiz Kalsiyum Kanal blokerleri kullanılmalıdır. Grimes D. Obstet Gynecol (Oct 2006) 108(4):986-9

Aktif doğumun ilerlediği, 24-31haftalık, 2241 gebe NICHD/MFMU cok merkezli, placebo kontrollü duzenlenen calısması “beneficial effects of antenatal magnesium sulfate” Aktif doğumun ilerlediği, 24-31haftalık, 2241 gebe 6 gm yükleme dozu takiben 2 g/hr, IV infüzyon 12 saat icinde doğum olmadiği taktirde, infüzyon sonlandırılıyor. Doğan %95.6 bebek takibe alındı. Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E, et al. N Engl J Med. 2008; 359:895.

Birincil sonuclar: ölü doğum ya da 1 yaşa kadar bebek ölümü 2 yaş ve sonrası orta ve ağır CP. Orta-ağır CP %1.9 v %3.5 (RR 0.55, (5% CI 0.32-0.95) . Ozellikle 28 haftadan kucuk grupta CP oranında istatiksel olarak daha belirgin azalma görüldü. Olü doğum/ölüm %9.5 v %8.5 (RR 1.12 95% CI 0.85-1.47)

Bu sonuclar, daha önce savunulan; Magnezyum tedavisi ile “daha cok ölüm olduğundan, yüksek risk grubunda daha az CP görülüyor” cıkarımının doğru olmadığını gösterdi.

Tek doz 4 gm Magnezyum ya da plasebo Başka bir tedavi uygulamadı. Ilerlemiş premature doğum bulguları ve 24 saat icinde doğuracagı öngörülen 33 haftadan kücük, 573 gebe Tek doz 4 gm Magnezyum ya da plasebo Başka bir tedavi uygulamadı. Bebekler 2. yaşa kadar izlendi Birincil sonuc: Beyin US’da Beyaz madde hasarı tespit edilmesi. Kompozit sonuclar: “CP ya da ölüm” “ Ağır motor disfonksiyon ya da ölüm” Marret S, Marpeau L, Follet-Bouhamed C, et al. Gynecol Obstet Fertil 2008; 36:278

Bu calişmada Magnezyum tedavisinin, her nekadar istatiksel anlamlılık görülmese de: CP veya ölum OR 0.65, 95% CI 0.42-1.03 Ağır motor disfonksiyon ya da ölüm OR 0.62, 95% CI 0.41-0.93 karŞı koruyucu etkisi olduğu gösterildi.

Molekuler Mekanizma MGSO4 CP de görulen en önemli histopatolojik bulgu, periventrikuler beyaz madde hasarı. Bu bölgedeki pre-oligodendrositlerin, glutamat reseptorlerinin oxidatif stress nedeniyle aktivasyonu ile hasar gördüğü Bu hasar ile basitleşen hücre serilerinin, beyaz maddede miyelinizasyon kusuru yarattığı

Molekuler Mekanizma MGSO4 N-Methy D-aspartam (NMDA) glutaminerjik reseptor blokerlerinin, olası oligodendroglial hasarı azalttıgı Bu grup antagonistin Neuroprotektif etkisi oldugu hayvan deneylerinde gösterildi

Molekuler Mekanizma MGSO4 Magnezyumun NMDA reseptor antagonisti olarak rol oynadıgı , bu etkisi ile oligodentosit hasarını azalttiği Ayrıca Kalsiyum Kanal blokaji etkisi ile de, az hasar gormüş hücrelere Kalsiyum girisini bloke edip, hücre ölümünü azalttığı düŞünülüyor.

Özet ve Tavsiyeler Prematur dogum tehdidi söz konusu olduğunda Magnezyum tedavisi düŞünülmelidir Randomize-kontrol calısmaların hepsi, 24 saat icinde premature dogum yapacağı düşünülen grupta kullanıldıgında, Magnezyum tedavisinin, CP ve motor disfonksiyonu azalttığını gostermiştir. Ancak son 20 yılda bazı calışmalarda premature bebek ölümünü olumsuz yönde arttırabildiği de göz ardı edilmemelidir.

Özet ve Tavsiyeler ABD’de yilda %2 gebe <32doğum yapmaktadır. Bunlarin %75 ine NICHD/MFMU Network calışmasında oldugu gibi Magnezyum tedavisi uygulansa, yılda 1000 cocuk ağır CP ile yaşamak zorunda kalmayacaktır. “For their sake, we should avail ourselves of this opportunity” Dwight J Rouse. AJOG June 2009

ACOG Committee Opinion Number 455 March 2010 ACOG komitesi: Bugüne kadar Magnezyum tedavisinin birincil sonucları olumlu olarak etkilediğini hicbir calişma gosterememiŞtir. Ancak var olan bulgular, bu tedavinin erken premature dogum vakalarında CP riskini azalttığına işaret etmektedir. Bu nedenle premature doğumun kacınılmaz oldugu düŞünülen durumlarda, neuroprotection amaclı tedavinin düŞünülmesini

Önerilen Tedavi Protokolu 24-32 hafta gebelik Ilerlemiş premature doğum tehditi (<24 saat) 4-6 g/dose yükleme, takiben 2g/saat IV infüzyon 12-24 saat icinde doğum olmadıgı taktirde, Magnezyum tedavisinin durudurulması . Ikinci tur tedavi yineleyen premature doğum tehditleri icin genelde kullanılmıyor. Steroid tedavisi de mutlaka eş zamanlı olarak başlatılıyor

TeŞekkürler Job Well Done Doc!!