Spondiloartrit Tedavisinde Yeni Neler Var? Dr Özgür Akgül

Vaka 43 yaşında kadın hasta Yorgunluk, eklemlerde şişlik ve ateş şikayetiyle polikliniğe başvurdu 4 yıldır axSpA tanısı NSAID ve SLZ kullanırken BASDAI 5.2 ESR 66 mm/saat INF 5 mg/kg Akgul O Rheum Int 2014

Vaka 3. ay sonunda BASDAI 1.1 ESR 24 mm/saat Ama 6. infüzyon sonrası yorgunluk, artrit, ateş Kilo kaybı yok, öksürük balgam yok, diyare yok FM: Sistemlerin muayenesi normal Sağ el bilek, 2-5 MKP ve PIP eklemlerde şişlik WBC: 9,270/μl, ESR 64 mm/saat, C-reactive protein (CRP) 23.1 mg/dl ANA 1/10,000, anti-dsDNA 164 IU/ml. PAAG: normal Akgul O Rheum Int 2014

Vaka Tanı: anti-TNF induced Lupus eritematosus Akgul O Rheum Int 2014

Vaka INF tedavisi kesildi Prednisolone 30 mg/gün başlandı Yorgunluk, artrit, ateş semptom/bulguları düzeldi 30 gün sonra BASDAI 6.4 Prednisolone azaltılarak kesildi Indometasin 25 mgX4/gün başlandı Hastalık aktivitesi devam etti Akgul O Rheum Int 2014

Vaka Ne yapmalı? Akgul O Rheum Int 2014

Sunum planı Romatoid artrit etkin olduğu gösterilmiş anti-TNF dışı tedaviler Abatacept Rituximab Tocilizumab (Sarilumab) Aksiyel ve periferik SpA için yeni tedavi seçenekleri Ustekinumab Secukinumab Apremilast

Patogenez Histolojik çalışmalarda AS’de primer inflamasyon kıkırdak kemik ara yüzeyi Subkondral kemikte ve subkondral kemik iliğinde makrofajlar, T hücreler ve B hücreler TNF-α, IL-6 aktif sakroiliite immunohistokimyasal olarak artar AS’li hastalarda serum IL-17 ve polifonksiyonel Th17 artar Braun J Arth Rheum 1995

Braun J Arth Rheum 1995

axSpA tedavisi NSAID ve anti-TNF axSpA tedavisinde etkin axSpA’lı hastaların %50’si TNF antagonistleri ile major klinik yanıt Sekonder yanıtsızlık Yan etki nedeniyle de tedavi sonlandırabilir Braun J,.Expert Opin Investig Drugs 2014

Anti-TNF tedavi Braun J et al Expert Opin. Emerging Drugs 2015

Anti-TNF tedavi Braun J et al Expert Opin. Emerging Drugs 2015

SpA tedavisinde Mevcut Durum axSpA Anti-TNF NSAID PsA DMARD (MTX, LEF, SLZ CYC) Ustekinumab Apremilast Sekukinumab

Abatacept (Orencia®) CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4)-IgG1-Fc füzyon proteini HLA B27 + hastalarda T hücre cevabının hastalık etyopatogenezinde rolü? Proteoglikana karşı CD4 ve CD8 T hücreler AS’li hastaların kanında

179 PsA’lı hastada ACR20 yanıtında %48 yanıt Abatacept Open-label AS’li hasta (15 anti-TNF-α naif hasta, 15 anti-TNF- α’ya yetersiz yanıt) 24 hafta sonunda ASAS 40 yanıtı: anti-TNF- α naif grupta %13 diğer grupta yok BASDAI seviyelerinde değişiklik yok 7 hastalık vaka serisi: 6 ay sonunda BASDAI’de %50 azalma olan hasta yok 179 PsA’lı hastada ACR20 yanıtında %48 yanıt Song IH et al Ann Rheum Dis. 2011 Lekpa FK et al J B Spine 2012 Mease P et al Art Rheum 2011  

Anakinra (Kinaret®) 13 aktif AS’li hastada yapılan çalışmada anakinra sadece hastaların küçük bir grubunda etkin Haibel H et al Ann Rheum Dis 2005

Tocilizumab (Actemra®)

BUILDER 1 çalışması: 101 anti-TNF naif hasta Tocilizumab BUILDER 1 çalışması: 101 anti-TNF naif hasta CRP seviyelerinde azalma (IL-6 blokajı etkin) ACR 20 yanıtında TCZ %37 plasebo % 27 BUILDER 2 çalışması sonlandırıldı Sieper J et al Ann Rheum 2014

ALİGN çalışması: Toplam 301 hasta sarilumab vs plasebo IL-6 antagonisti ALİGN çalışması: Toplam 301 hasta sarilumab vs plasebo CRP seviyesinde anlamlı düşme MRI ve klinik değerlendirmede (BASDI, BASMI, BASFI, ASAS20) anlamlı değişiklik yok Nötropeni, transaminaz yüksekliği, enfeksiyon, hiperlipidemi en sık yan etkiler Sieper J, et al. Ann Rheum Dis 2014

Rituximab (Rituxan®, MabThera®) Kimerik anti-CD20 monoklonal a.k. Periferik kan ve diğer dokularda geçici B hücre deplesyonu Kompleman ve antikor aracılı sitotoksisite, apoptosis indüksiyonu Repopulasyon tedaviden 6-9 ay sonra başlar 20

20 aktif AS’li hastada rituximab 1000 mg 2 hafta arayla Anti-TNF naif hastalarda etkin (ASAS20 %50) ASAS20 cevabı olan hastalarda hastalık tekrar alevlenmesi olduğunda tekrar rituximab (5/9) Bu 5 hastanın BASDAI, ASDAS, CRP yanıtları ilk doza göre bile daha iyi Song IH et al Ann Rheum 2010 Song IH et al Ann Rheum 2013

AS’li hastalarda steroid 50 mg oral steroid; kısa dönem içerisinde plasebo ve düşük doz steroide göre anlamlı şekilde etkilidir!

IL-23/IL-17 aksı Genetik çalışmalar Th17 hücreleri/IL-17 IL-23 IL-23R, Act1, IL-17 Th17 hücreleri/IL-17 Kronik inflamasyon IL-23 Hayvan entezit modeli

IL-23/IL-17 aksı Lories RJ Nat Med 2012

Ustekunimab (Stelera®) IL-23 ve IL-12’nin ortak alt parçası olan p40’a bağlanarak etki gösterir

FDA ve EMA tarafından psoriasis ve PsA tedavi için onay Ustekinumab Ustekinumab, IL-12 ve IL-23’ün ortak alt grubu olan p40’a etki eden mAb FDA ve EMA tarafından psoriasis ve PsA tedavi için onay PsA’lı hastalarda serum IL-12/23 p40 konsantrasyonları yüksek Szodoray P et al Rheumatology 2007

ACCEPT çalışması: 903 psoriasisli hastada; Ustekinumab vs Etanercept PASI75 yanıtında ustekinumab %68/%74 iken etanercept %57 Etanercepte yanıt vermeyenler %49’u ustekinumaba yanıt Psoriasisli hastalarda ustekinumab etanercepte daha üstün Griffiths CEM et al N Engl J Med 2010.

PsA’da ustekinumab etkinliğini için RCT 146 hasta aktif PsA’li hasta Tedavi grubu (n=76) 90 veya 63 mg /hafta placebo grubu (n-70) Yan etki olarak iki grup arasında fark yok ama tedavi grubunda 36. hafta sonunda Senkop, kanama, stroke, MI, gögüs ağrısı, GIS kanama, BCC vakaları Tbc, fırsatçı enfeksiyon ve ölüm yok Gottlieb A et al Lancet 2009

Ustekinumab PSUMMİT-1 çalışması 615 PsA’lı hasta; placebo, ustekinumab 45 mg, ustekinumab 90 mg 0. 4. ve takip eden 12. haftalarda ACR20 yanıtları sırasıyla %22.8, %42.4, %49.5 Ustekinumab 90 mg’da en yüksek etki 28. haftada, 45 mg’da 40. haftada Tbc, fırsatçı enfeksiyon malignansi yok McInnes IB et al Lancet 2013

Ustekinumab McInnes IB et al Lancet 2013

Ustekinumab PSUMMİT-2 çalışması 312 PsA’lı hasta; placebo, ustekinumab 45 mg, ustekinumab 90 mg 0. 4. ve takip eden 12. haftalarda ACR20 yanıtları sırasıyla %20.2, %43.7, %43.8 Anti-TNF naif/kullanmış %54.4/ %35.6 (Mtx ile beraber kullanıldığında daha etkin) Tbc, ölüm yok 1 candida, 2 malignansi (anti-TNF kullanan), 2 MI Ritchlin C, et al. Ann Rheum Dis 2014

Ustekinumab Ritchlin C, et al. Ann Rheum Dis 2014

TOPAS çalısması: Open label POC çalışması Ustekinumab TOPAS çalısması: Open label POC çalışması 20 aktif AS’li hasta Ustekinumab 90 mg 0.4. ve 16 haftalarda ASAS 40 yanıtı %65 hastada BASDAI50 yanıtı %55 hastada MRI’da aktif inflamasyonda, CRP seviyesinde ve NSAID kullanımda azalma Kontrollü çalışmalara ihtiyaç var Poddubnyy D, Ann Rheum Dis 2014

Ustekinumab Psoriasis tedavisi için ustekinumab kullanırken PsA gelişen 7 hastalık seri 5 hastada anti-TNFα tedavisi ile eklem semptomlarında düzelme var ama cilt lezyonları için UVB gibi ek tedavi ihtiyacı 3 ayrı vaka serisinde ustekinumab ile cilt lezyonları düzelirken eklem semptomlarında kötüleşme Patogenez? Uygulanan tedavinin/dozunun yetersiz olması FAZ-3 çalışma: 90 mg vs 45 mg kullanan hastalarda ACR20 yanıtına ulaşan hasta sayısı farklı Bazı hastalarda eklem inflamasyonu için TNF-α, cilt inflamasyonu için IL-12/23 inflamasyonu inhibisyonu daha etkili olabilir Jones BB et al Br J Derma 2015

Diğer anti-IL-23 tedaviler Guselkumab IL-23 spesifik mAb, PASI skorlarında iyileşme Tildrakizumab için henüz data yok Boeringer-Ingelheim ‘ın anti IL-23 mAb, henüz data yok

Sekukinumab (Cosentyx ®) IL-17A ekstraselüler bakteri ve funguslara karşı savunmada önemli rol oynar

Sekukinumab Crohn Hastalığında etkin değil ve yüksek oranda yan etki Üveit (SHIELD , INSURE , ENDURE çalışmaları) plaseboya üstün değil Hueber W et al Gut 2012 Dick AD et al Ophthalmology 2013

Plak psoriasis için Erasure ve Fixture çalışmaları Sekukinumab Plak psoriasis için Erasure ve Fixture çalışmaları PASI75 skorlarında sec %80, etanercept %44, plasebo %4.5 CASPAR kriterlerini dolduran 42 hastada sekukinumab plaseboya üstün değil McInnes IB et al Ann Rheum Dis 2014 Langley RG et al N Engl J Med 2014

AS’li hastalarda yapılan 29 hastalık PoC çalışmasında Sekukinumab AS’li hastalarda yapılan 29 hastalık PoC çalışmasında ASAS20 cevabı %59 hastada CRP ve MRİ’da spinal inflamasyonda azalma Sekukinumab AS tedavisi için önemli bir aday Baeten D et al Lancet 2013

Diğer anti-IL-17 tedaviler Brodalumab (IL-17RA): PsA’li hastalarda faz 2 çalışması ACR20 ve ACR50 yanıtlarında plaseboya göre üstün İxekizumab (psöriasis ve RA için çalışmalar)

Apremilast (Otezla®) Fosfodiesteraz 4 (PDE-4) inhibisyonu yapar PDE-4 inhibisyonu sonrası hücre içi cAMP artar Pro-inflamatuar moleküllerin üretimi azalır

Apremilast PALACE çalışması: 504 aktif PsA’li hastada (<%10 biyolojik kullanmış) 52 haftaya kadar devam eden hastalık aktivitesi, fiziksel fonksiyon, entezit ve dakilitte iyileşme İshal, kusma, baş ağrısı, ÜSYE, kilo kaybı Kavanaugh A et al J Rheum 2015

Apremilast 36 aktif AS’li hasta ASAS20 cevabı apremilast %35 plasebo %16 BASDAI iyileşmesinde anlamlı fark yok Pathan E Ann Rheum Dis 2013

Vaka Abatacept Rituximab Tocilizumab Ustekinumab Sekikunumab Diğer

Vaka Etanercept 25 mg/hafta başlandı 3. ay sonunda BASDAI 1.8 DILE semptomları tekrar etmedi

Gelecek Ajandası Yeni tedavilerin yeni kemik oluşumu/erozyonu üzerine etkisi Anti-TNF etkisiz olan SpA’lı hastalarda başka bir anti-TNF ajana mı geçmek, yoksa alternatif bir yolak üzerinden mi tedaviye devam edilmeli Bu yeni tedavilerde immunojenisite gelişimi Metotraksat ile kombine edelim mi?

Eve götürülecek mesajlar Anti-TNF ajanlar SpA’nın hem artiküler hem de ekstra artiküler semptom ve bulgularına etkinken IL-23/IL-17 PsA’lı hastalarda deri semptomlarında daha etkili PDE-4 inhibitörü apremilast ve IL-23 inhibitörü ustekinumab PsA’lı hastalarda etkin ve FDA onayı IL-17 inhibitörü sekukinumab Japonya onayı RA tedavisinde kullanılan anti-TNF dışı biyolojik ajanlar SpA’lı hastalarda etkin görülmemektedir Rituximab anti-TNF naif hastalarda ektin olabilir?

Literatür Önerileri Sherlock JP, Joyce-Shaikh B, Turner SP, et al. IL-23 induces spondyloarthropathy by acting on ROR-gt+ CD3+CD4-CD8- entheseal resident T cells. Nat Med 2012;18:1069-76 Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A, et al. on behalf of the PSUMMIT 2 Study Group. Ann Rheum Dis2014;73(6):990-9 Schett G, Wollenhaupt J, Papp K, et al. Oral apremilast in the treatment of active psoriatic arthritis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2012;64(10):3156-67 Braun J, Kiltz U, Heldmann F, et al Emerging drugs for the treatment of axial and peripheral spondyloarthritis. Expert Opin Emerg Drugs. 2015 Mar;20(1):1-14