KANSER VE GENETİK

KANSER NEDİR ? Hücrelerin, kontrolsüz veya anormal bir şekilde çoğalarak yayılması ve komşu dokuları da istila etmesi ile gelişen bir hastalıktır. Anormal hücrelerin köken aldığı organa göre hastalık adlandırılır. (Akciğer kanseri, meme kanseri, prostat kanseri vs.)

Normal hücreler tamir edilemeyecek şekilde hasarlandığında apoptosis (A) tarafından elimine edilirler. Kanserli hücreler apoptosis'ten uzak dururlar ve gelişigüzel çoğalmalarına devam ederler (B).

Kanserin 2 esas özelliği Anormal hücre çoğalması Çoğalan hücrelerin diğer vücut kısımlarına metastazı Metastaz: anormal olan bu hücrelerin vücut kısımlarına yayılması

Kanser, sık görülmesi ve öldürücülüğünün yüksek olması nedeniyle günümüzün en önemli halk sağlığı sorunudur. Her 5 kişiden 2’sinde hayatı boyunca kanser ortaya çıkmakta. Yapılan istatistiksel çalışmalar, kanserin toplumların yaklaşık üçte birinden fazlasında görüldüğünü ve ölümlerin %20’den fazlasından sorumlu olduğunu ortaya koymaktadır.

Kansere bağlı ölümler, ölüm nedenleri arasında kalp-damar hastalıklarından sonra ikinci sıradadır.

KANSERE BAĞLI ÖLÜM KADINLAR %25 Akciğer %15 meme %11 kalın barsak ERKEKLER %31 Akciğer %10 prostat %10 kalın barsak KADINLAR %25 Akciğer %15 meme %11 kalın barsak

5 YILLIK SAĞKALIM 1960 %39 1970 %43 1980 %50 1990 %60

Kanser oluştuğu yani köken aldığı dokuya göre adlandırılır. Kanserin esas olarak üç tipi vardır: 1)Sarkomalar : Kemik kas yada konnektif doku gibi mezenşimal dokulardan kaynaklanır. 2)Karsinomalar: Barsak mukazası, bronşlar veya meme duktusları gibi epitelyal dokudan kaynaklanırlar. 3)Hemapoetik/Lenfoid: Kemik iliği, lenfatik sistemdir.

KANSERİN SEBEPLERİ Kanser oluşumuna yol açan virüsler Radyasyona maruz kalma Çeşitli kimyasal maddeler Çevresel faktörler Beslenme tarzı Bağışıklık sistemindeki bozulmalar Sigara ve Alkol Virüsler Genetik (kalıtsal ) faktörler (%5)

Kanserin başlıca belirti ve bulguları nelerdir? Kanserin belirti ve bulguları köken aldığı doku ve organlara göre değişir. Hatta bazen hiç belirti ve bulgu vermeden kontrol muayenelerinde kanser tanısı konulabilir.

Şu belirtilere dikkat edilmelidir: 1- Dışkılama ve idrar alışkanlıklarında değişiklikler 2- Uzun süren, iyileşmeyen yaralar 3- Beklenmeyen kanama ve akıntılar 4- Meme veya başka organlarda elle hissedilen şişlikler 5- Yutma güçlüğü veya hazımsızlık 6- Nedeni bilinmeyen kilo kaybı 7- Siğil ve benlerde belirgin değişiklik 8- Uzun süren ses kısıklığı ve öksürük

. Bu bulgular her zaman kanser demek değildir. Ancak nedenlerinin belirlenmesi için mutlaka bir doktora başvurmayı gerektirirler. Kanser bulaşıcı bir hastalık olmayıp, erken tanısı ve tedavisi mümkün bir hastalık grubudur.

KADINLARDA EN SIK GÖRÜLEN KANSER TÜRLERİ Meme Kanseri Rahim-Yumurtalık Kanseri Mide-Bağırsak Kanseri Akciğer Kanseri

ERKEKLERDE EN SIK GÖRÜLEN KANSER TÜRLERİ Akciğer Kanseri Prostat Kanseri Mide-Bağırsak Kanseri

Yaşam boyu risk: Kadınlarda meme kanseri  1:8 Erkeklerde prostat kanseri  1:6

Normalde hücrelerin büyümesi ve çoğalması bir düzen içerisinde olmaktadır. Ancak bu hücreler anormal şekil ve hızda büyümeye ve çoğalmaya başlarlarsa, tümör adı verilen kitle oluşumuna yol açarlar. 1 cm büyüklüğündeki bir tümör kitlesi, yaklaşık 1012 (1 trilyon)  hücreden meydana gelmektedir.

Tümörler davranışlarına göre ikiye ayrılır: 1- Malign (habis) kötü huylu 2- Benign (selim) iyi huylu Benign tümörler primer alanlarında kalmaya devam ederler ve konakçıya daha az risk getirirler. Benign tümörler tamamen çıkartma yoluyla tam bir tedavi şansına da daha fazla sahiptirler. Bununla birlikte tümör hücrelerinin genetik instabilite özelliğinden dolayı ek mutasyonlara uğrayarak sonunda malign bir hastalık gelişimine yol açabilirler. Malign tümörler genelde doğrudan yayılma ve lenfatik ve kan dolaşım sistemleri yoluyla metastaz kabiliyetlerinden dolayı kötü bir prognoza sahiptirler.

TÜMÖRLER İyi Huylu Tümörler (bening) Komşu bölgelere yayılmazlar. Sınırları belirgindir. Komşu dokuları eritmezler. Tamamen çıkartıldığı zaman genellikle tekrarlamazlar. Kanser değillerdir. Kötü HuyluTümörler( malign) Komşu organ ve dokulara yayılırlar. Sınırları belirsizdir. Kemik doku ile karşılaştıklarında onu dahi eritirler Lenf ve kan yoluyla uzak organlara da yayılırlar. Kanser olarak adlandırılır. 19

Kanserde rol alan genler; Bu hastalık Protoonkogenler Tümör baskılayan genlerin etkileşimleri ile meydana gelir.

Kanser; 1)PROTOONKOGENLER; protoonkogenler ve tümör süpressör genlerin mutasyona uğraması yada yanlış ifade edilmesi sonucu gelişir 1)PROTOONKOGENLER; Ürünleri hücre büyümesini ve bölünmesini ilerleten genlerdir. Bu görevlerini diğer genlerin ifadelerini uyararak , transkripsiyon faktörlerini kodlayarak sağlarlar. Mutasyona uğradıklarında ONKOGEN olarak ifade edilirler. Örn: Siklin D1, Siklin E, ras protoonkogenleri gibi.... 2) TÜMÖR BASKILAYAN GENLER; Ürünleri hücre döngüsü kontrol noktalarını düzenleyen ve apopitozisi başlatan genlerdir. Mutasyona uğradıklarında hücre döngüsü kontrol noktalarına cevap verme yada DNA hasarı arttığında hücreyi ölüm programına geçirme yeteneklerini kaybederler. Ör: p53 tümör baskılayıcı geni, RB1 tümör baskılayıcı geni

Protoonkogenlerin Aktivasyon Mekanizmaları Proto-onkogenlerin, normal hücre gelişmesi için gerekliyken nasıl aktive olup onkogenleri oluşturduğu üç mekanizma ile açıklanmıştır. 1) Nokta mutasyonları 2) Amplifikasyonlar 3) Kromozom translokasyonu

1) Nokta Mutasyonları İnsan mesane kanserinden izole edilen RAS geni ile normal mesane hücrelerindeki RAS geni arasındaki tek fark kodon 12 de meydana gelen nokta mutasyondur. Bu mutasyon sonucu Glisin , Valin’e dönüşür. RAS proteini indirekt yapıyı oluşturamaz ve kilitli kalır. Bu örnek nokta mutasyonların onkogenler üzerindeki etkisine en iyi açıklamayı yapmaktadır.

2) Amplifikasyon Proto-onkogenin protein ürününün aşırı ifadesi ile amplifikasyon oluşur. NYMC geni nöroblastomlarda amplifiye olur. Bu gen içinde “homojen olmayan bölgeler” oluşturur.

3) Kromozom Translokasyonları Kromozom yapısı ve sayısındaki değişiklikler kanserli durumu oluşturur. Bunun en iyi bilinen örneği; Kronik Myeloid Lösemi (CML) ‘de görülür. CML’ de görülen Philadelphia kromozomu nun 9q bölgesindeki ABL proto-onkogeni, 22q ‘daki BCR geni ile birleşir.Oluşan ABL- BCR proteini kinaz aktivitesini korumasına rağmen BCR geni tarafından değişikliğe uğratılır. Sonuçta CML kanser tipi oluşumu gözlenir.

TÜMÖR SÜPRESSÖR GENLER Bu genlerin inaktivasyonları ile kanser oluşabilir. Otozomal tümör süpressör geninin bir aleli inaktive olur ve daha sonra öteki alel kaybedilir.Böylece bu genin proteini üretilemez ve sonuçta düzensiz büyüme olur. Tümör süpressör genlerin sebep olduğu kanserler Retinoblastoma (retina kanseri) ve Wilms tümörü (WT= böbrek kanseri)’dir.

Tümör hücresi yüzeyinde meydana gelen değişiklikler: Permeabilitenin bozulması Taşıma özelliklerinin bozulması Adhezyonun azalması Çeşitli lektinler tarafından aglütinasyonun artması Membran üzerindeki elektrik yükünde değişme Yeni antijenlerin çıkması Bazı yüzey antijenlerinin kaybolması Glikoproteinlerin oligosakkarid zincirlerinin değişmesi Glikolipid miktarındaki değişmeler

Hızlı büyüyen tümör hücrelerinde görülen biyokimyasal değişiklikler Ribonükleotid redüktaz aktivitesinin artması RNA ve DNA sentezinin artması Primidin katabolizmasının azalması Glikolizin artması (anaerobik), oksijen tüketiminin azalması Glukoneogenezin artması (asalak hücre) Hücredeki enzim düzeylerinde değişiklikler Kanserli hücrenin vitamin C (askorbik asit) ihtiyacı artmıştır. Fazla hormon sentezi

Tümör Markerleri: Tümör hücresi (dokusu) tarafından üretilen ve tümörün tanı ve izlenmesinde ölçümü yapılan moleküllerdir. Tümör markerlarının kullanım amaçları: 1- Tümörün tanısı 2- Tümör açısından yüksek riskli kişilerin taranması 3- Tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesi 4- Tümörün yeniden oluşup oluşmadığını (rekürrens) saptamak 5- Tümörün sınıflandırılması, evrelendirilmesi

Yapılan çalışmalar sonunda günümüzde kullanılan tümör markerları ile ilgili genel değerlendirmeler: 1- Tüm kanser tipleri veya belirli bir kanser tipi olan tüm hastalar için tek bir marker yararlı olamamaktadır. Bu nedenle tümör markerlarının bir serisini kullanmak daha avantajlıdır. 2- Markerlar daha yararlı olacakları erken dönem yerine kanserin ilerlemiş fazlarında daha sık saptanmaktadırlar. 3- Markerların yararları açısından en başarılı olanlar tedaviye olan yanıtların izlenmesini ve erken nükslerin saptanmasını sağlayanlardır.

Tümör markerlarının sınıflandırılması 1- Protein tümör markerları 2- Enzim tümör markerları 3- Hormon tümör markerları 4- Küçük molekül ağırlıklı bileşikler (sekrete edilen tümör antijenleri) 5- Hücre yüzey reseptörleri, hücre markerları

Marker İlgili kanser Alfa fetoprotein (AFP) Karaciğer, yumurtalık, testis 2 mikroglobulin Multiple myeloma, Hodgkin lenfoması CA 15-3 Meme kanseri CA 19-9 Pankreas kanseri, kolorektal kanser, safra yolları kanseri, gastrik kanser CA 125 Yumurtalık kanseri, endometrium kanseri, fallop tüp kanseri Kalsitonin Medullar tiroid kanseri Karsino embriyojenik antijen (CEA) Kolorektal kanser, meme, akciğer, mide, pankreas, safra kesesi,tiroid, yumurtalık ve rahim kanseri Ferritin Akut lösemi, karaciğer kanseri ve Hodgkin lenfoması

İnsan koryonik gonadotropini (hCG) Testis tümörleri, hidatiform tümörler ve koryokarsinoma Serbest hCG İnterlökin 2 reseptörü (IL2R) Lösemi, lenfoma ve melanoma PAP (prostatik asit fosfataz) Prostat kanseri Prostat spesifik antijen (PSA) Prostat kanseri, akut prostatit, prostat hipertrofisi Serbest PSA Tiroglobulin (TG) Tiroid kanseri TPS (sitokeratin 18) Meme, yumurtalık, serviks, prostat, akciğer ve mide-barsak kanalı tümörleri Tümör M2-PK Akciğer kanseri, renal cest karsinoma, gastrointestinal kanserler Mesane tümör fibronektini (BTF) Mesane kanseri

Kanser kemoterapisinde kullanılan bazı ilaçlar ve etki mekanizmaları;

- Kanser tedavisinde önemli bir sorun da kullanılan ajana (ilaca) karşı direnç gelişmesidir. - Çok ilaca direnç gösteren kanser hücrelerinin plazma zarında P-glikoprotein (P=geçirgenlik) denen bir proteinin çoğunlukla artmış olduğu gösterilmiştir. - Son yıllarda P-glikoprotein inhibitörleri geliştirilmektedir (verapamil, siklosporin) - Ancak böbrek ve barsak gibi normal organlarda da P-glikoproteinin fizyolojik işlevi bulunmaktadır.

Kanserin birçok türü hastanın yakınları arasında genel populasyona göre daha yüksek bir sıklığa sahiptir. Ailesel etkenler en çok meme kanseri, yumurtalık (over) kanseri ve kalın barsak (kolorektal) kanserinin oluşumunda rol oynar.

Kanserogen Virüsler Retrovirüsler human T lenfotropik virüs HTLV-1 hücre lösemi virüsü 2. İnsan Papilloma Virüsü HPV16, 18 3. Hepatit B Virüsü 4. Ebstein Barr Virüsü

Onkogenler virüsler tarafından da taşınır Onkogenler virüsler tarafından da taşınır. Örn: Retrovirüs tarafından taşınan onkogen V-onc olarak adlandırılır. Bu genin hücresel hali C-onc’dir.

Kanser Genetik Bir Hastalık mıdır? Kanser tek bir genetik hasara bağlı olmasa da genetik bir hastalıktır.

Somatik hücrelerde kanser oluşumu için birden çok ve ardışık genetik mutasyon olması gereklidir. Germ hücrelerindeki kanser mutasyonları somatik hücrelerdeki kanser mutasyonları gibi olmaz.Tüm hücrelerde görülür ve nesilden nesile geçer. Örnek: mendel-geçişli kansere yatkınlık sendromları böyledir.

Kanser Hücrelerinin Klonal Kökenleri İlk ve ikinci tümörlerdeki tüm kanser hücreleri klonaldır. Klonal Olma Hali: Kanserli hücrelerin birçok özgül mutasyon biriktiren ortak bir hücreden gelmesi durumudur.

Klonal Olma Delilleri 1. Bir tümördeki tüm hastalıklı hücreleri ve tek bir dişi bireydeki tüm birincil ve metastatik tümörler aynı inaktif X kromozomunu içermektedir. Bu bilgi hastadaki tüm hastalıklı hücrelerin ortak atasal bir hücreden geldiğini göstermektedir.

2. Yaş ile birlikte kanser gelişimi, bu hastalığın tek bir hücredeki pek çok mutasyonun birikiminden geliştiğinin bir başka göstergesidir. Bu hastalığın birçok türünün meydana geliş sıklığı yaş ile birlikte katlanarak artmaktadır.

HeLa Hücre Kültürü HeLa hücre kültürü 1951’de kanserden ölen Henriette Lacks’in rahim ağzı kanser dokusundan üretilmiştir. Bu kanser Araştırmalarında kullanılan ilk ve ölümsüz büyüyen insan hücresi kültürüdür.

KANSERİN TANISI Radyolojik İncelemeler Ultrasonografi Radyoaktif İzotop Çalışmaları Eksfolyatif Sitolojik Testler Endoskopi Hematolojik ve Serolojik Testler

KANSERİN TEDAVİSİ CERRAHİ RADYOTERAPİ KEMOTERAPİ İMMÜNOTERAPİ HORMON TEDAVİSİ LAZER TEDAVİSİ

Beslenme tüm kanserlerin yaklaşık 3 de birinde faktör olarak saptanmıştır. Beslenme aynı zamanda koruyucu etki gösteren pek çok bileşiği de içermektedir.

KANSER ÇEŞİTLERİ İNSİDANSI İLE İLİŞKİLİ Mesane Kahve, yapay tatlandırıcılar,klorlu içme suyu, alkol Meme Fazla enerji alımı, alkol, sedental yaşam Rahim Folat eksikliği Kolorectal kanser Fazla yağ tüketimi, doymuş yağ, kırmızı et, alkol (özellikle bira ), düşük lif, folat, sebze tüketimi, sedental yaşam Özafagus ve ağız Aşırı alkol, sigara, tuzlu turşu gibi gıdalar, düşük vitamin ve mineral alımı, fazla A vitamini kullanımı

Karaciğer. Hepatit virüsü enfeksiyonu, fazla alkol alımı, Karaciğer Hepatit virüsü enfeksiyonu, fazla alkol alımı, demir yüklemesi, toksik bileşenlerin birikimi (aflotoksin ) Akciğer Sigara kullanan kişilerde B-karoten tableti kullanımı Prostat Fazla yağ tüketimi, özellikle et kaynaklı doymuş yağ Mide Kürlenmiş, tütsülenmiş veya tuzlanmış gıdaların fazla tüketimi, ülsere neden olan bakteri ile enfeksiyon

KANSER ÇEŞİTLERİ KORUYUCU ETKİ İLE İLİŞKİLİ Mesane Özellikle yeşil ve sarı renkli meyve - sebze tüketimi, yeterli sıvı alımı Meme Özellikle yeşil ve sarı renkli meyve - sebze tüketimi, soya fasulyesi, soya ürünleri, fiziksel aktivite Rahim Yeterli folat alımı Kolerektal Sebze, kalsiyum,D vitamini , süt ürünleri, lifli gıdalar, fiziksel aktivite Özafagus, ağız, Meyve ve sebze tüketimi, yeterli selenyum minerali alımı karaciğer, akciğer prostat, mide

TÜRKİYE’DE KANSER İSTATİSTİKLERİ Her yıl yüzde 1-2 artış var. Şu an ki duruma bakıldığında Türkiye’de 170-175 bin kanser hastası ve kanserle yaşayan da 350 bin hasta var. Bu artış yani yılda yüzde 2lik bir artış 2011-2030 arasında daha vahim bir tabloyla karşılaşmamıza neden olacak. Çünkü bu aynen devam ederse 2030 yılında yarım milyon vatandaşımız kanserle karşı karşıya kalacak.