A Hücre Bölünme Döngüsü Mitoz Interfaz

B Mitoz Interfaz bekleme, dinlenme G2 S M G1 G0 Kromozom duplikasyonu DNA replikasyonu G2 M G1 S Profaz Prometafaz Metafaz Anafaz Telofaz G0 Mitogenik sinyaller bekleme, dinlenme NEBD Sitokinez Restriksiyon nokta Interfaz Kromozom duplikasyonu

C G2 M G1 S CDK4-6 Cyclin D CDK1 Cyclin A CDK2 Cyclin E Cyclin B

D CDK1 Cyclin A CDK2 Cyclin E CDC25B CDC25A Cyclin B CDC25C CDK7 G2 M G1 S CDK1 Cyclin A CDK2 Cyclin E CDC25B CDC25A Cyclin B CDC25C CDK7 Cyclin H MAT1 CDK4-6 Cyclin D

E CDK1 Cyclin A CDK2 Cyclin E CDC25B CDC25A Cyclin B CDC25C p16 INK4A G2 M G1 S CDK1 Cyclin A CDK2 Cyclin E CDC25B CDC25A Cyclin B CDC25C p16 INK4A p15 INK4B p19 INK4D p18 INK4C p21 CIP1 p57 KIP2 p27 KIP1 CDK7 Cyclin H MAT1 CDK4-6 Cyclin D

F G0/G1 geçişi Büyüme Faktörleri – Mitojen Uyarımlar G1 G0 Ras-Rho/GTP Raf-1 MEK1 Erk1/2 cdc42/Rac Tyrozin kinaz reseptörleri Büyüme Faktörleri – Mitojen Uyarımlar PAK1/ROCK Transkripsiyon Farnesil transferaz G Protein coupled reseptörleri Max Myc PI3K PDK1 AKT F

G ilerleyiş G1 P transkripsiyon E2F DP pRB CDK2 Cyclin E p21 CIP1 p27 KIP1 p16 INK4A CDK4-6 Cyclin D p130 p107 AhR ? AKT Skp2 Skp1 G

H G1 Sonu ilerleyiş S M G1 cdt1 MCM2-7 ORC cdc6 pre-RC ATP DNA Pre-Replikasyon Kompleks Replikasyon Kompleksi Düzenleyicisi

I re-replikasyonun inhibisyonu G2 S M geminin MCM2-7 cdt1 MCM ORC cdc6 pre-RC geminin CDK’lar Cyclin’ler cdt1 cdc6 MCM G2 M S re-replikasyonun inhibisyonu ORC MCM2-7 DNA Pre-Replikasyon Kompleks

J G1/S geçişi S M G1 P p27 KIP1 cdc45 CDK2 Cyclin E Skp1 cdc7 Skp2 Dbf4 G1/S geçişi ORC MCM2-7 MCM10 cdc45 DNA topoizomeraz DNA polimeraz DNA helikaz pre-RC p27 KIP1 Proteazom Skp2 Skp1 Replikasyon çatalı

K DNA replikasyonu kayan kenet DNA polimeraz Replikasyon çatalı 3’ 5’ İlerleyen zincir Geciken Okazaki fragmentleri Replikasyon çatalı İlerleyen zincir kalıbı DNA helikaz Atasal DNA parental DNA DNA primaz Yeni Sentezlenmiş zincir DNA topoizomeraz ssDNA-bağlayan proteinler Geciken zincir kalıbı DNA replikasyonu RNA primeri Kenet yükleyici

L M faz APC G2 Pro Meta Ana Telo geçiş 1 geçiş 2 geçiş 3 PrMet geçiş4 CDK1 Cyclin B Plk1 Cyclin A Aurora-A cdc20 APC cdh1 NEBD iğ oluşumu iğ ipliklerinin dağılması sitokinez kromozom dizilimi kromozomların düzleme yerleşimi kromozomal kondensasyon NE yeniden MAD2 sekurin Wee1 Tome-1 PROTEOLIZİS

M G2/M geçişi G2 M Plk1 CDK7 Cyclin H MAT1 CDC25C PKA CDK1 Cyclin A CDC25B CDC25A G2 Tome-1 APC CDK1 Cyclin B Survivin Laminler Nukleolin Kondensin Peroksiredoksin Wee1 G2/M geçişi Myt1 PKB/AKT M p90RSK Nükleer translokasyon Cyclin F Importin b Erk1/2

N M faz kromozom oluşumu kromatine dönüş Pro Meta Ana Telo PrMe PrMet Histon H3 CENP-A Topo II CDK1 kromozom oluşumu Sumo P CAP-C CAP-E CAP-D2 CAP-G CAP-H Aurora-B Cyclin B Kondensin Histon H1 ???? kromatine dönüş defosforilasyonu NEBD M faz Telo Ana Meta Pro PrMe PrMet

O + - Mikrotubul dinamikleri Mitotik iğ (spindle) MAP’ler ChTOG Eg5 a-tubulin b-tubulin MAP’ler ChTOG Eg5 Klp2 Mklp1 CENP-E statmin katanin MCAK HSET dinein mikrotubul kinetokor polar sentrozom (spindle pole) kromatid aster Mikrotubul dinamikleri Mitotik iğ (spindle) kohesin sentrioler

P M fazı eşleşmesi Kromatid çözünmesi Pro Meta Ana Telo P separaz kohesin Kromatid çözünmesi kinetokor mikrotubul eşleşmesi kardeş kromatidler P separaz sekurin

Q M fazı Kromatid çözünmesi APC Pro Meta Ana Telo P separaz sekurin CDK1 Cyclin B Plk1 kohesin Kromatid çözünmesi cdh1 APC cdc20 Proteazom sekurin

R İğ Kontrol noktası (Checkpoint) APC ? Pro Meta Ana Telo separaz Mad2 kohesin hatalı iğ/kromatin bağlama cdc20 Mad2 Plk1 Bub1,3 Aurora ? separaz APC sekurin Proteazom

S İğ Yönlendirme Kontrol Nok. (Checkpoint) APC Pro Meta Ana Telo P hatalı iğ yönlendirme mitotik çıkış CDK1 Cyclin B P cdh1 Cdc14 APC cdc20 Aurora-A Proteazom Tome-1

T Sitokinez M CDK1 Cyclin B kontraktil halka miyozin / MRLC aktin septinler Cdc15 IQGAP GTPazlar Rho, Rac, CDC42 sitron kinaz INCENP aurora-B survivin Plk1 kinezinler iğ (bölünme) holü CDK1 Cyclin B

U döngüsü G2 S M G1 Plk1 Nek-2 Cyclin A CDK1 Cyclin B Aurora-A CDK2 sentrozom olgunlaşması duplikasyonu ayrılması G2 M G1 S döngüsü sentriol uzaması ayırımı mitotik iğ Nek-2 C-Nap1 sentrin nukleofosmin CP110 CDK2 Cyclin E Mps1 Aurora-A Cyclin A ???? Plk1 Asp CDK1 Cyclin B kinezin (Eg5) arabağlantı fiberleri

V Ubiquitin-bağımlı proteoliz SCF kompleks APC/siklozom SCF APC Ub Wee1 cdc20 Aurora-A Cyclin E p27 KIP1 Cyclin B sekurin Cyclin A Cyclin D cdc6 Tome-1 G2 M G1 S Skp2 (F-box) E2 Ub Rbx1 Cul1 Skp1 Hedef cdc20 or cdh1 Apc11 Apc2 ? Proteazom Ubiquitin-bağımlı proteoliz

W DNA hasar Kontrolü (checkpoint) DNA’da hasar G2 S M CDC25A Chk1 ATR (iyonize edici ışınlar, İkili zincir DNA kırıkları) CDK2 Cyclin E/A Chk2 ATM (UV, HU, replikasyon hataları) CDC25C CDK1 Cyclin B DNA hasar Kontrolü (checkpoint)

DNA’da hasar, hipoksiya, G2 M G1 S p21 CIP1 apoptoz CDK2 Cyclin E CDK1 Cyclin B P p53 MDM2 p14 ARF p73 p63 DNA’da hasar, hipoksiya, heat shock,… etc. Chk2 ATM X

heksadesilfosfokolin G2 M G1 S G0 tirosin kinaz DNA sentezi topoizomeraz I CDK2 tubulin polimerizasyon/ depolimerizasyon Vinca alkaloidleri* taxol/taxoter halikondrin* spongistatin* rhizoxin* kriptofisin sarcodiktyin eleuterobin epothilones diskodermolid D-24851 ? dolastatin* kombretastatin* kamptotesin CDK4 flavopiridol (R)-roskovitin (CYC202) paullonlar, indirubinler gleevec iressa OSI774 hidroksiurea sitarabin antifolatelar 5-fluorourasil 6-merkaptopurin nitrogen mustards nitrosoürealer mitomisin C CDK1 Chk1 Chk2 UCN-01, SB-218078 debromohimenialdisin isogranulatimid AhR aktin kinezin Eg5 monastrol ekteinassidin 743 podofillotoxin,doxorubisin etoposid, mitoxantron topoizomeraz II ATM/ATR R115777 SCH66336 ROCK Y-27632 CDC25 DF203 FK317 HMGA Plk1 Aurora wortmannin kafein ODC/SAMDC Pin1 GSK-3 Cdc7 nukleotid excision tamiri Raf sitokalasinler latrunkulin A sitofisinler dolastatin 11 jasplakinolid paullonler, indirubinler BAY-43-9006 fumagillin,TNP-470 PRIMA-1, pifithrin a rapamycin mTOR/FRAP PS-341 proteazom bryostatin, PKC412 PKC histon deasetilaz trichostatin, FK228 HSP90 geldanamisin, 17-AAG ATK, MAFP sitozolik fosfolipaz A2 heksadesilfosfokolin fosfolipaz D CT-2584 kolin kinaz MEK1/Erk-1/2 PD98059, U0126 menadion (K3) farnezil transferaz fosfatazlar okadaik asit, fostreisin, kalikulin A Wee1 PD0166285 poliamin analogları p53/MDM2 Y