KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI Prof.Dr.Ertürk Erdinç Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

2.5-3 milyon KOAH Hansel TT, Barnes P. An Atlas Of COPD, 2004 Global Burden of Disease (GBD) Study Murray CJL, Lopez AD, eds. The Global Burden of Disease. Harvard University, 1996 KOAH global prevalansı Erkek 9.3/1000 (tüm yaşlarda) Kadın 7.3/1000 (tüm yaşlarda) USA NHANES Çalışması: spirometri ABD’de 1996’da 16 milyon KOAH’lı hastanın bulunduğu bildirilmiştir. Ancak, gerçek sayının 30-35 milyon civarında olduğu tahmin edilmektedir Maliyet: 30 milyar dolar/yıl 2.5-3 milyon KOAH Asya Pasifik Solunum Hastalıkları Derneği, 11 Asya Ülkesinde(% 6.2) Hansel TT, Barnes P. An Atlas Of COPD, 2004

PREVALANS

Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) KOAH Tanımı Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Tam olarak reverzibl olmayan hava akımı kısıtlamasıyla karakterize bir hastalık Progressif seyirli Partikül /zararlı gazlara akciğerin verdiği anormal enflamatuvar yanıt ile birlikte GOLD, Nisan 2001

Çevresel Faktörler Konakçıya Ait Faktörler RİSK FAKTÖRLERİ Çevresel Faktörler Konakçıya Ait Faktörler Sigara Alfa-1 antitripsin eksikliği - Aktif sigara içimi Genetik faktörler - Pasif sigara içimi Aile öyküsü Meslek Yaş İç ve Dış ortam hava kirliliği Havayolu hiperreaktivitesi Enfeksiyonlar Atopi, IgE, eozinofili Sosyoekonomik faktörler Düşük doğum ağırlığı Beslenme Eur Respir Mon 1998;7: 41-73

Sigara İçimi İle Akciğer Fonksiyonu ve Yaş Arasındaki İlişki 100 Sigara içmeyenler 75 Sigaraya duyarlı olmayan içiciler Sigaraya duyarlı içiciler (KOAH) Sigarayı bırakmış olanlar (45 yaşında) FEV1 (beklenenin yüzdesi) 50 Sakatlık 25 Sigarayı bırakmış olanlar (65 yaşında) Ölüm 25 50 75 Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977; 1:1645-1648

Risk faktörleri ile karşılaşma öyküsü KOAH Tanısı Risk faktörleri ile karşılaşma öyküsü Tütün dumanı Mesleki toz ve kimy. Evde ısınma/pişirme dumanı Semptomlar Öksürük Balgam Dispne ve/veya SPİROMETRİ Hava akımı obstrüksiyonu Reverzibilite testi

Muayene Bulguları Ekspiryum uzunluğu Zorlu ekspirasyonda wheezing Göğüs ön-arka çapı Û (fıçı göğsü) Göğüs kafesi ekspansiyonunda Ü Sonorite Û Solunum sesleri Ü Ronküsler ve kronik bronşit ralleri Kalp sesleri derinden duyulur Büzük dudak (pursed lip) solunumu İnterkostal aralıklarda paradoksal içe çekilme Siyanoz Juguler venöz dolgunluk Karaciğerde büyüme ve hassasiyet Periferik ödem Erken dönemde Hastalık geliştiğinde Terminal dönemde

 Solunum fonksiyon testleri  Radyoloji  Diğer incelemeler TANI YÖNTEMLERİ  Solunum fonksiyon testleri  Radyoloji  Diğer incelemeler FEV1,FEV1/FVC PEF, FEF25-75 Kapanma volümü Statik volümler Dinamik komplians Hava yolu direnci Akım-volüm halkası DLco

Zaman-Volüm Eğrisi Akım-Volüm Halkası Spirometri Zaman-Volüm Eğrisi Akım-Volüm Halkası KOAH FEV1 FVC Normal Saniye 1 2 3 4 5 6 Litre Ekspirasyon TLC FRC RV İnspirasyon FEV1 FVC FEV1/FVC Normal 4.150 5.200 %80 KOAH 2.350 3.900 %60 GOLD Executive Summary, NIH, 2003

Benzer FEV1, Fakat ...

Akciğer Volüm Parametreleri TLC IRV İnspiratuvar Kapasite TLC Hacim IRV IK ERV VT FRC/EELV ERV RV FRC/EELV RV Normal KOAH *FRC=TGV

Dinlenme ve egzersiz sırasında ölçülen IK, egzersiz dispnesi ve İnspiratuvar kapasite (IK) hastanın nefes alabileceği alanın ölçümüdür ve hava hapsi ile yakından ilişkilidir. Dinlenme ve egzersiz sırasında ölçülen IK, egzersiz dispnesi ve egzersiz toleransını gösterir İnspiratuvar Kapasite, hasta sonuçları ile FEV1 ile olduğundan daha yakından ilişkilidir. O'Donnell DE, Lam M, Webb KA., Am J Respir Crit Care Med 1998, 1999

Dispne, İnspiratuvar Kapasite ve Egzersiz Toleransı İlişkisi r=0.52 P<0.001 r=-0.50 P<0.001 Egzersiz toleransı Egzersiz dispnesi r=-0.61 P<0.001 O’Donnell DE et al. 12. ERS Kongresi, 2002

400 mcg kısa etkili 2 agonist’ten sonra Reverzibilite Testi 400 mcg kısa etkili 2 agonist’ten sonra FEV1 > % 15 (başlangıca göre) veya  FEV1 > % 12 (beklenen değere göre) FEV1’de 200 ml artış Bronkodilatatörlerle 400 ml’nin üzerinde artış 2 haftalık 30 mg/gün oral prednizolona 400 ml  cevap Seri PEF ölçümlerinde %20’nin üzerinde değişkenlik www.nice.org.uk/CG012NICEguideline

Aşırı havalanma bulguları Göğüs Radyografisi Aşırı havalanma bulguları Diyafragmalarda aşağıya inme ve düzleşme, Kalp gölgesi dar ve uzun, Damar gölgelerinde azalma, Kalp gölgesi altında havalı akciğer dokusu, Lateral grafide retrosternal havalanmada artış

KOAH evreleme (GOLD updated July, 2003) ÖZELLİKLER 0 - Risk grubu Spirometre normal Kronik öksürük ve balgam I - Hafif KOAH FEV1/FVC < %70, FEV1 ≥ %80, Genellikle kronik öksürük ve balgam vardır,kişiler akciğer hastalığı olduğunun farkında değildir II – Orta KOAH %50 < FEV1 < %80, semptomlar ilerleyicidir, egzersiz dispnesi vardır III – Ağır KOAH %30 < FEV1 < %50, nefes darlığı artar, alevlenmeler vardır ve bunlar yaşam kalitesini olumsuz etkiler IV – Çok ağır KOAH FEV1 < %30, kronik solunum yetmezliği vardır, yaşam kaliteleri çok düşüktür, alevlenmeler yaşamı tehdit eder

Kronik Akciğer Hastalıkları Kronik Bronşit KOAH ? Astım Kronik Bronşiolit Amfizem Reverzibl İrreverzibl

Astım - KOAH ayırımında en iyi fizyolojik belirleyici KOAH  % 58 – 67 Diffüzyon Kapasitesi (DLCO) Astım - KOAH ayırımında en iyi fizyolojik belirleyici KOAH  % 58 – 67 Astım  % 85 – 99 Sensitivite % 77 Spesifisite %71 Sciurba FC Chest 2004;126:117S-124S

Enflamasyon Açısından Astım ve KOAH Arasındaki Farklılıklar İnflamatuar Hücreler İnflamatuar Aracılar Kortikosteroide Yanıt KOAH Nötrofiller CD8 Hücreleri Makrofajlar ++ LTB4 TNF  IL -8, GRO - Oksidatif Stress +++ ± Astım Mast hücreleri Eozinofiller CD4 Hücreleri Makrofajlar + LTD4, Histamin IL -4, IL -5, IL -13 Eotaksin, RANTES Oksidatif Stress + +++ Barnes PJ et al. Asthma and COPD. El Sevier Science, 2002

EKSTRAPULMONER BULGULAR Alveoler hipoksi  Pulmoner arter basıncında  Sağ ventrikül hipertrofisi ve disfonksiyonu Hiperaldosteronizm ve/veya kor pulmonale  periferik ödem V/Q bozukluğunun şiddeti ve inspirasyon kaslarının yetersizliği nedeniyle Kronik hiperkapni Kas kitlesinde azalma ve kaşeksiye bağlı İnspiratuvar kas gücünde azalma İskelet kas kitlesinde azalma Kötü kalori alımı  Kilo kaybı  sistemik hastalık KOAH Astımda söz konusu değildir

KOAH Tedavisi

Stabil KOAH tedavisi Sigaranın bırakılması, Hasta eğitimi, Yıllık influenza aşısı Farmakolojik tedavi Bronkodilatatörler Glukokortikoidler Diğer tedaviler Non-farmakolojik tedavi Akciğer rehabilitasyonu Uzun Süreli Oksijen Tedavisi (USOT) Ventilatör desteği (Non-invaziv ve/veya İnvaziv) Cerrahi tedaviler

Hastalığın Progresyonun Engellenmesi Sigaranın bırakılması, KOAH gelişiminin ve progresyonunun önlenmesinde kanıtlanmış tek ve en etkili yöntemdir KANIT A

2 Agonistlerin Etki Mekanizması  2 Gs Gs AC Ca++ bağımlı K+ Kanal aktivasyonu ATP cAMP PK inaktif PK aktif Hücre içi Ca++↓ Fosfoinositid hidrolizisi ↓ Miyozin hafif zincir kinaz ↓ Na+ / Ca++ değişimi ↑ Na+ / K+ ATPaz ↑

Stabil KOAH’da Kısa Etkili İnhale Beta2 Agonistlerin Günlük Dozları ÖDİ KTİ Nebulizatör Kısa Etkili 2 agonist Terbutalin 250mcg 500mcg 0.5 ml 4-6 saatte 4-6 saatte 10 mg/ml sol 2-4 kere 1-2 kere 4-6 saatte 1 kere Salbutamol100 mcg 200 mcg (2.5 mg/ 2.5ml) 4-6 saatte 4-6 saatte 2.5 ml 2-4 kere 1-2 kere 4-6 saatte 1 kere

Combivent® FEV1 yanıtı (85.gün) Ipratropium + Albuterol (n = 173) Albuterol (n = 165) Ipratropium (n = 176)  FEV1 (%) İlaç sonrası (saat) Bone R et al. Chest. 1994;105:1411-1419.

 2 Agonistlerin Bronkodilatasyon Dışında Diğer Etkileri Barnes PJ., Science Press Ltd, 1999

Stabil KOAH’da Uzun Etkili İnhale Beta2 Agonistlerin Günlük Dozları ÖDİ KTİ Uzun Etkili 2 agonist Formoterol 12 mcg 4.5-9-12 mcg 12 saatte 12 saatte 1-2 kere 1-2 kere Salmeterol 25mcg 50mcg 12 saatte 12 saatte 2-4 kere 1-2 kere

Salmeterol 0.4 0.3 0.2 0.1 Salmeterol 1.gün Salmeterol 84.gün Placebo * * * *  FEV1 (L) * * * * * 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Zaman (saat) (*) p < 0.001 Mahler DA et al. Chest 1999; 115:957

Bouros D. Curr Med Research and Opinion Vol 20 ; 5 : 581-586 ,2004

Formoterol Mean FEV1 (l) 1.8 + + + Formoterol 9 g bid 1.7 + + * + * + 1.6 * + * * * * Ipratropium 40 g qid 1.5 Placebo 1.4 1.3 2nd dose of ipratropium 1.2 Baseline (week 0) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time post-dose (h) Week 12 of treatment For both formoterol doses; + p<0.001 vs ipratropium; * p<0.05 vs placebo Dahl R et al. AJRCCM 2000;164:778

Formoterol ve Ipratropium’un FEV1’e etkisi 25 20 15 Formoterol Percentage change in FEV1 Ipratropium 10 Placebo 5 -5 Randomisation 1 2 3 Time (months) Wadbo et al ERS 1999:P2519

Hava yollarındaki Muskarinik Reseptör Alt tipleri Pre-ganglionik sinir Nikotinik reseptörler(+) M1 reseptörler (+) Parasempatik ganglion Post-ganglionik sinir M2 reseptörleri (–) M3 reseptörleri (+) ACh Hava yolu düz kası Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996), 6: 39, 290-294

Hava Yollarında Vagal Tonus Normal KOAH Ach Ach Vagal tonus Ach Antikolinerjik Ach Direnç a1/r4 Barnes PJ et al. Asthma and COPD. 2002, Elsevier Science p.328

Tiotropium: 1 Yılda FEV1’de İyileşme (vs İpratropium) 1. gün 8. gün 364. gün 1,5 1,4 FEV1 (L) 1,3 1,2 Tiotropium (n=356) İpratropium (n=179) 1,1 -1 1 2 3 Uygulama Sonrası Zaman (saat) Vincken W et al. Eur Respir J 2002; 19: 209-216

Alevlenme olmama olasılığı Tiotropium ile KOAH Alevlenmeleri Bir yıl süreli çalışmalarda tiotropium ve ipratropium için alevlenme olmama olasılığı 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 Alevlenme olmama olasılığı Tiotropium P=0.008 İpratropium 50 100 150 200 250 300 350 Tedavi Günü Vincken W et al. Eur Respir J 2002; 19: 209-216

SGRQ Total Skorunda Değişim Plasebo İpratropium Salmeterol Tiotropium Kötü -5 -4 -3 -2 -1 1 SGRQ Toplam Skorunda Değişim * † ‡ İyi Plaseboya karşı 1yıl İpratropiuma karşı 1yıl Salmeterol ve plaseboya karşı 6 ay * P <0.05 vs plasebo Vincken W et al. Eur Respir J 2002; 19: 209-216 Casaburi R et al. Eur Respir J 2002; 19: 217-224 Brusasco V et al. Thorax 2003; 58: 399-404 † P <0.05 vs ipratropium ‡ P <0.01 vs plasebo

Formoterol + Tiotropium Kombinasyonunun Farmakodinamik Etkisi 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** ** * *** *** *** *** *** ** * Formoterol Tiotropium Tiotropium + Formoterol 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Zaman (saat) Cassola M. Pulm Pharma Ther 2004

Metilksantinler Bronkodilatasyon cGMP GTP Fosfodiesteraz Adenil siklaz Guanil siklaz AMP cAMP ATP GMP cGMP GTP Fosfodiesteraz Enzimi V Fosfodiesteraz Enzimi III, IV PKG Teofilin PKG Teofilin İnflamatuvar hücre inhibisyonu Bronkodilatasyon

Zu Wallack RL. Chest 2001;119:1661-1670

Teofilin Salmeterol Salm + Teo Zu Wallack RL.Chest 2001;119:1661-1670

Bazal 12 ay Formoterol Teofilin Plasebo Rossi A. Chest 2002;121:1058-1069

KOAH’da uzun süreli İnhale Steroid çalışmaları Copenhagen City Euroscop Renkema Isolde Meta-analysis van Grunsven Bourbeau %86 100 %77 %63 75 Hafif * %50 %45 %38 FEV1 (%) pred 50 Orta * Ağır * 1 25 25 50 75 Yaş(yıl) * BTS Guidelines

EUROSCOP Tüm Hastalar Plasebo Budesonide FEV1 (ml) Aylar 75 50 25 -25 -25 -50 -75 -100 -125 -150 -175 -200 -225 -6 -3 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 FEV1 (ml) Aylar Plasebo Budesonide

ISOLDE Akciğer Fonksiyonları Fluticasone propionate 1 mg / gün Plasebo *** ***p < 0.001 -3 3 6 12 16 20 24 27 30 33 36 1.50 1.45 1.40 1.35 1.30 1.25 1.20 Post-bronkodilatatör FEV1 (L) (Aylar)

ISOLDE, Alevlenme sıklığı < 1.25 < 1.2-1.54 > 1,54 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 Fluticasone propionate 1 mg/gün Plasebo Alevlenme / year Bazal FEV1

LUNG HEALTH STUDY (KOAH’ DA IKS ) HASTA ÖZELLİKLERİ TRIAMCINOLONE PLASEBO (N=559) (N=557) Yaş 56.2 56.4 Postbronk. FEV1(% pred) 68.5 67.2 Reverzibilite %6.5 %6.8 Havayolu Hiperreaktivitesi Başlangıçta Aynı (Metakolin) 9 ve 33. ay Aynı Sigara Kullanımı % 90.5 %89.9 Süre ve Doz 40 ay 40 ay ( 2x600mcg) Plasebo Yıllık FEV 1 Kaybı 42,2 ml 47 ml New Eng J Med 2000;343:1902-09

LUNG HEALTH STUDY New Eng J M 2000; 343:1902-1909 Triamcinolone FEV1 kaybını önleyememiştir Hava yolu hiperreaktivitesini azaltmıştır Dispne her iki grupta aynı Öksürük, balgam çıkarma, hışıltılı solunumda  Ciltte incelme, ekimoz ve kemik demineralizasyonunda  New Eng J M 2000; 343:1902-1909

KOAH’DA IKS ÇALIŞMALARI CCLS’99 EUROSCOP’99 ISOLDE’00 LHSRG’01 - - - - - FEV1 de azalma - - + - - Atak sayısı - - + - - Çalışmadan çıkma - - - + - Semptomlarda iyileşme - - + - - Yaşam kalitesi - - - + - Hiperreaktivite - - Hastane başvurusu - - +

Sin and Tu: AJRCCM 2001;164:580-584.

İKS ve Uzun Etkili Beta2 Agonist Kortikosteroid Reseptörü ß2-reseptörü Antienflamatuvar etki Bronkodilatasyon LABA IKS P J Barnes

TRİSTAN %36 %60 ATS 2002

Orta ve / veya ağır ataklar 1.30 1.5 1.04 1.05 ** 0.97 ** number/patient/year * 1 0.5 PLA SAL50 FP500 SFC50/500 * p< 0.001 vs PLA ** p = 0.003 vs PLA Calverley et al, ERS 2002

TRİSTAN SAL/FP kadın KOAH lılarda FEV1 de 152 mL/yıl, erkek KOAH lılarda 127 mL/yıl artış sağlamıştır Yaşam kalitesini artırmıştır Atak sayısını kadınlarda %31 , erkeklerde %23 azaltmıştır.. Westbo J.TRİSTAN Çalışması.AJRCCM 2002;165:241s

Randomize hasta sayısı Erkek hasta (%) Ortalama yaş (yıl) Form+BUD Budesonid Formoterol Plasebo Randomize hasta sayısı Erkek hasta (%) Ortalama yaş (yıl) Sigara kullananlar Ortalama paket/yıl Önceki tedavi (%) Inhale steroid Uzun etkili ß2 -agonist Antikolinerjik Kısa etkili ß2 -agonist FEV1 (L) FEV1 (% pred.) FEV1/VC (%) Reversibilite (% pred.) 208 159 (76) 64 63 44 26 17 24 67 0.96 36 41 6 198 158 (80) 64 71 44 24 17 31 70 1.01 37 47 5 201 153 (76) 63 76 45 28 16 27 71 1.00 36 43 6 205 171 (83) 65 70 45 26 20 29 69 0.98 36 42 5 Dahl et al. ERS/ATS 2002

FEV1 Szafranski W et al. ERJ J 2003; 21:74 Mean ratio of baseline in FEV1 (%) 115 BUD+Form Budesonide 110 Formoterol 105 Placebo 100 95 90 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Months since randomisation p<0.001 Bd-Form vs placebo and budesonide; p<0.001 formoterol vs placebo; p<0.05 budesonide vs placebo Szafranski W et al. ERJ J 2003; 21:74

Şiddetli KOAH Alevlenmelerinde Azalma Ortalama Alevlenme Hızı /Hasta/ Yıl Plasebo Formoterol Budesonid Form+BUD Dahl R et al, ATS 2002

Formoterol Budesonid +

GOLD 2003 Evre 0 FEV1/FVC < 70 % Risk faktörlerinden kaçınma ve influenza aşısı Evre I (Hafif) FEV1/FVC < 70 % FEV1> 80 %PRE Gerektiğinde kısa etkili bronkodilatatörler Evre II (Orta) FEV1/FVC < 70 % 50 <FEV1< 80 %PRE Uzun etkili bronkodilatatörlerle düzenli tedavi KOAH progresyonu Rehabilitasyon (En az 2 ay) Evre III (Ağır) FEV1/FVC < 70 % 30 <FEV1< 50 %PRE Sık atak durumunda inhaler steroidler ile kombinasyonlar Evre IV(Çok Ağır) FEV1/FVC < 70 % 30 <FEV1 % PRE Oksijen tedavisi Cerrahi?

SONUÇ... 4 milyon insan ölüyor… 10 milyon insan ölecek !!! YIL: 2002

Diğer İlaçlar Mukoaktif ilaçlar Antibiyotikler Alfa 1 antitripsin Diüretikler ACE inhibitörleri Kalsiyum kanal blokerleri Antioksidanlar Solunum uyarıcılar Rutin kullanımda önerilmemektedirler.

Uzun Süreli Oksijen Tedavisi Endikasyonları (USOT) Mutlak Ölçütler: PaO2  55 mmHg veya SaO2  %88 (en az 3-4 haftalık stabil dönemde) Kor pulmonale varlığında: PaO2 55-59 mmHg ve SaO2  89 olması EKG’de “p” dalgası olması Hematokrit > %55 olması Konjestif kalp yetmezliği

KOAH’da Akciğer Rehabilitasyonu Rehabilitasyon eğitimi Psikososyal destek Fizyoterapi Solunum egzersizleri Kontrollü solunum teknikleri Balgamın mobilizasyonu Öksürme ve zorlu ekspirasyon tekniği Egzersiz eğitimi Beslenme desteği

KOAH’ta Cerrahi Tedavi Büllektomi Akciğer volümünü azaltıcı cerrahi Akciğer transplantasyonu

KÖTÜ PROGNOSTİK FAKTÖRLER Yaşlı, ek hastalık Hastalığın şiddeti Vücut kitle indeksi  KS, O2 tedavisi Atak sayısı Kor Pulmonale Chest 2000; 117:662-71