Tüberküloz Prof.Dr.Fuat Gürkan Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Diyarbakır

Tanım

LTBE & Pulmoner TB Latent TB Enfeksiyonu Pulmoner TB Hastalığı TCT* veya QFT† pozitif Negatif AC grafisi Semptom yok FM (N) Pulmoner TB Hastalığı TCT veya QFT pozitif AC grafisi anormal olabilir Semptomlar: ateş, öksürük, gece terlemesi, kilo kaybı, halsizlik, iştahsızlık, iştah kaybı Balgam yayması veya kültürde pozitiflik *tuberkülin cilt testi †QFT (QuantiFERON-TB ve QuantiFERON-Gold)

Epidemiyoloji

Dünyada TB Her yıl dünya nüfusunun % 1’i TB basili ile enfekte olmaktadır Halen dünya nüfusunun üçte biri yaklaşık 2 milyardan fazla kişi TB basili ile enfektedir

Dünyada TB-2007 9.27 milyon yeni olgu (%15’i HIV +) % 55 Asya % 31 Afrika % 6 Doğu Akdeniz % 3 Amerika 1.6 milyon ölüm Enfeksiyon etkeni olan mikroorganizmalara karşı savaşım en eski çağlardan beri tıbbın en önemli amacı olagelmiştir WHO-2009 Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report 2008. Geneva. World Health Organization (WHO/HTM/TB/2008.393)

22 Yüksek Endemik Ülke (%75) Etiyopya Filipinler Pakistan G. Afrika Rusya Kongo Kenya Vietnam Tanzanya Brezilya Tayland Uganda Myanmar Mozambik Kambodya Zimbabve Afganistan Hindistan Çin Endonezya Nijerya Bangladeş

Dünyada TB neden yaygın? TB kontrol sistemlerinin kötülüğü Tedaviye uyum sorunları ve dirençli TB HIV koinfeksiyonu Nüfus artışı ve göçler

Çocuk TB Hastaların %11 (2-25)’i ÇocukTB ~ 1 Milyon Çocuk Dünyada her gün 500 çocuk TB’dan ölmekte

Türkiye’de TB Toplam olgu sayısı 20,526 İnsidans (/100bin) 25,4 Akciğer TB 14,740

Bölgelere göre TB olgu hızları (100binde. 2006)

Verem savaşı dispanserlerine 2006 yılında kayıt edilen yeni olgularda illere göre olgu hızı

Türkiye’de TB olgu hızı, (100binde)

Türkiye’de TB hastalarının yaş gruplarına göre dağılımı 2005

Patogenez

RESPİRATUVAR BRONŞİOL ALVEOLLER Basil yüklü damlacık İNHALASYON Makrofaj PRİMER İNFEKSİYON BASİL FAGOSİTOZU BÖLGESEL LENF NODU YAYILIMI CD4 CD8 CD4

İNHALASYON ALVEOL PAM’ın içine alınır BASİL YOK EDİLİR PAM içinde çoğalır PAM parçalanır TÜBERKÜL HİLER LENF NODLARI İYİLEŞME KALSİFİKASYON LİKEFAKSİYON HEMATOJEN yayılım GHON kompleksi SEK. AKC lezyonları Diğer organlar

GRANULOMA

GHON KOMPLEKSİ

LENFATİK VE HEMATOJEN YAYILIM İSKELET AKCİĞER BASİL BÖBREK LENF NODU MİLİER MENİNKS

Çocuklarda ekstrapulmoner tüberküloz Lenf bezleri %13.5 Santral sinir sistemi %1.8 İskelet %1.6 Perikard %0.8 İntraabdominal %0.2 Genitoüriner sistem %0.3 Kutanöz <% 0.1 Göz <% 0.1 Kulak <%0.1

Tüberküloz Basili ile Karşılaştıktan Sonraki Süreç PPD 3-8 hf Hematojen yayılım 6 ay Periton ve plevra 3-7 ay Kemik ve eklem 12 ay Böbrek 5-25 y

Bulaşma

Aerosol Öksürük, aksırık Toz, toprak, eşya, yemek ? Etkili tdv ile 2-3 hf.da bulaştırıcılık sona erer

Çocukta kaynak erişkin TB Çocuktan çocuğa bulaşma son derece nadirdir. YD: plasenta, amniyotik sıvı, inhalasyon AKC-Dışı TB genelde bulaştırıcı değil

Bulaşmayı Etkileyen Faktörler Balgamda basil sayısı (Yayma pozitifliği) (Kaviteli hastalık) Basilin virulansı, kişinin direnci Ortamda havalandırma, güneş ışığı, UV Kaynak kişiye yakınlık

Enfekte Kişide Hastalık Gelişme Riski Çocuklarda (0-5 yaş) İmmün yetersizlik Malnütrisyon KS, Diyabet, KBY, Lösemi, lenfoma, HIV,kızamık, varicella

Basil inhalasyonu Basilin hemen öldürülmesi (PPD-) Primer kompleks (Enf) (PPD+) Latent TB (%95) Primer TB Hast (%5) MTB disseminasyonu Stabilizasyon (Latent TB) menenjit, miliyer TB Reaktivasyon (%5)

Hastalık gelişme riski <1 yaş %43 1-5 yaş %24 11-15 yaş %15 Starke JR, et al. J Pediatr 1992;120(6):839– 55

Tanı

Çocuk TB-Tanı Tüberküloz olan erişkin ile temas Pozitif tüberkülin deri testi Radyolojik bulgular Nonspesifik Semptom ve FM bulguları Tedaviye yanıt Balgam, MAS, doku gibi örneklerin M.tuberculosis için yayma ve/veya kültür pozitifliği

Radyoloji (+) PPD Testi KLİNİK (Tanıdan şüphelenin) Dikkatli hikaye (Aile öyküsü) Radyoloji (+) PPD Testi Olası tanı

ÇOCUKTA TANI SEMPTOMLAR TEMAS ÖYKÜSÜ RİSK FAKTÖRLERİ FM PPD RADYOLOJİ LABORATUVAR

Marais BJ, et al. Arch Dis Child 2005;90:1162, 1166 Nonspesifik Klinik puanlama sistemi Aralıksız, persistan semptomlar > 3 hafta öksürük….. Yüksek riskli çocuklar Klinik puanlamanın tanısal değeri düşük Marais BJ, et al. Arch Dis Child 2005;90:1162, 1166

ÇOCUKTA TANI SEMPTOMLAR TEMAS ÖYKÜSÜ RİSK FAKTÖRLERİ FM PPD RADYOLOJİ LABORATUVAR

PPD Florence Seibert 1934 Pürifiye Protein Derivasyonu Polisakkarit ve nükleik asitlerin ayrıştırılması (Amonyum sülfat ve triklorasetik asit) Old tüberküline göre daha spesifik 1930’lardan beri yaygın kullanımda

Mantoux Ön kolun dorsal veya volar yüzüne, orta 1/3 O.1 ml 27 gauge enjektör Antiseptik ? İğnenin kesik ucu yukarı bakacak şekilde 6-10 mm çapında papül

Tüberkülin reaksiyonu 2-8 hafta Geç tip hipersensitivite Antijen uygulamasıyla 5-6h içinde hücre göçü başlar (48-72h max) Erken reaksiyon…….eritem

Testin okunması 48-72 h sonra longitudinal aksa dik endürasyon çapı Doğru Yanlış

Testin okunması Deneyimli okuyucu Negatif veya pozitif değil (0 mm)

Testin okunması Tükenmez kalem yöntemi (Sokal 1975) Palpasyon yöntemi Sokal J.E. N Eng J Med 1975; 293:501–502. Kalem yöntemi farklı okuyucular arasında daha güvenlidir

Reaksiyonun değerlendirilmesi (SB -VSD) BCG’lilerde 0-4 mm 5-14 mm 15 mm ve üzeri Negatif kabul edilir BCG’ye atfedilir Pozitif kabul edilir BCG’sizlerde 5-9 mm 10 mm ve üzeri Şüpheli kabul edilir (testten sonraki 7-14 gün içinde test tekrarlanır. Yine 5-9 mm bulunursa negatif, 10 mm ve üzerinde bulunursa pozitif kabul edilir) *Bağışıklığı baskılanmış, malnütrisyonlu ve HIV pozitiflerde 5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir.

PPD Reaksiyonunun değerlendirilmesi (ATS,CDC, AAP, IDSA) Epidemiyolojik ve klinik faktörlere bağlıdır Pozitif sonuç için gereken endürasyon LTBE ve TB hastalığına ilerleme riskine göre değişir

Endürasyon ≥ 5 mm TB hastası ile yakın temas TB hastalık şüphesi olan çocuklar Akciğer grafisinde aktif veya geçirilmiş TB TB hastalığının klinik kanıtı İmmünsuprese hastalar organ transplantasyonu >1 ay > 15 mg/gün KS HIV

Endürasyon ≥ 10 mm Yaygın TB hastalığı riski olan çocuklar Medikal koşullar Hodgkin, lenfoma, DM, KBY, malnütrisyon TB hastalığına maruz kalma riski artmış olan çocuklar Prevalansı yüksek bölgede doğanlar veya o bölgeye seyahat edenler Evsiz, bakımevinde kalan, uyuşturucu kullanan, mahkum erişkinlerle sık teması olan çocuklar

Endürasyon ≥ 15 mm Risk taşımayan 4 yaşından büyük çocuklar

PPD uygulama ve yorumlamadaki sorunlar Spesifitesi düşük (BCG aşısı-NTM) Sensitivitesi değişken Yalancı negatiflik yüksek İkinci kez hasta viziti Değerlendirme kişiye bağımlı Avantajı: Ucuz ve teknoloji gerektirmez

PPD’nin akciğer TB tanısında spesifite ve sensitivitesi Ursavaş A ve ark. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 30 (1) 11-15, 2004

TB hastalarında PPD pozitifliği Negatif PPD sonucu LTBE veya TB hastalığı ekarte ettirmez TB hastalarında PPD pozitifliği Çocuk %89; Erişkin %54 Nelson LJ, et al. Pediatrics 2004;114:333– 341.

Yalancı Negatiflik İnfeksiyonlar HIV, kızamık, kabakulak… Canlı virüs aşıları Lenfoid organ hastalıkları lenfoma, lösemi.. İlaçlar KS, immünsupresif ilaçlar Metabolik bozukluk KBY Protein eksiklikleri malnütrisyon Yaş <3ay ve yaşlılar Ağır TB milyer TB Stres cerrahi, yanık, GVH

Yalancı Negatiflik Uygunsuz saklama Isı ve ışık Kimyasal denatürasyon Kontaminasyon Adsorpsiyon Antijenin azlığı (yetersiz doz) Subkütan enjeksiyon Enjeksiyonu geciktirme Deneyimsiz okuyucu Okumada ve kaydetmede hata

Yalancı Pozitiflik Nontüberküloz Mikobakteri (NTM) BCG Aşılaması Çoğunlukla  10 mm BCG Aşılaması Risk faktörüyle birlikte değerlendirilmeli

BCG ve PPD pozitif Asemptomatik ise LTBE olasılığını arttıran durumlar: TB ile temas öyküsü TB prevalansı yüksek bölge BCG aşısından sonra >5yıl geçmiş olması ≥ 15 mm PPD yanıtı BCG skarının birden fazla olmaması

ÇOCUKTA TANI SEMPTOMLAR TEMAS ÖYKÜSÜ RİSK FAKTÖRLERİ FM PPD RADYOLOJİ LABORATUVAR

Akciğer tüberkülozunda radyolojik bulgular Primer kompleks Tek taraflı hiler/paratrakeal lenfadenopati Tek taraflı LAP+konsolidasyon Milier görünüm Atelektazi Apse Kavite Plevral efüzyon

Toraks BT BT akciğer grafisi normal, ancak klinik olarak şüpheli TB olgularında kullanılır

ÇOCUKTA TANI SEMPTOMLAR TEMAS ÖYKÜSÜ RİSK FAKTÖRLERİ FM PPD RADYOLOJİ LABORATUVAR

Direkt mikroskopi 5000-10 000 basil/ml gerekir Primer TB’da basil sayısı az Tanısal Örnekler Ardışık 3 sabah açlık mide suyu İndüklenmiş balgam Salbutamol ardından Nebülize hipertonik %3 Nacl Bronkoskopi: BAL sıvısı, fırça ile örnek alma Biopsi, ince iğne ve kemik iliği aspirasyon materyalleri

Kültür Geleneksel Yöntemler (Katı besi yeri ) Hızlı kültür yöntemleri (Sıvı besi yeri) Radyometrik testler (BACTEC 460 + NAP) Septicheck AFP Mycobacterial growth indicator tubes (MGIT) Microscopic observation drug susceptibility (MODS) Enfeksiyon etkeni olan mikroorganizmalara karşı savaşım en eski çağlardan beri tıbbın en önemli amacı olagelmiştir

Biyokimyasal ve serolojik yöntemler Adenozin Deaminaz ELISA yöntemi ile Antikor arama 38 ve 30 Kd protein Ag, 16 Kd ısı şok protein antijenleri, A60 antijen ve LAM’a karşı oluşan serum IgG antikorları saptanır Antijen Arama TB MPB 64 Yama Testi Enfeksiyon etkeni olan mikroorganizmalara karşı savaşım en eski çağlardan beri tıbbın en önemli amacı olagelmiştir

Yeni Tanı Yöntemleri FAST-Plaque-TB PCR LAMP(Loop-mediated isothermal amplification) NAA(Nucleic Acid Amplification) Roche-Amplicor Test Gen-Probe LCR (Ligase chain reaction) FAST-Plaque-TB Enfeksiyon etkeni olan mikroorganizmalara karşı savaşım en eski çağlardan beri tıbbın en önemli amacı olagelmiştir

IFN-γ Araştırmasına Dayanan Testler (IGRA) T hücreleri mikobakteryel antijen ile yeniden karşılaştığında gamma IFN üretirler

ELISA Quantiferon TB testi Quantiferon TB-Gold Quantiferon TB-Gold-In tube ELISPOT T-SPOT-TB

RD-1 (region of difference 1) antijenleri M.tuberculosis, M.bovis, M.kansasii, M.szulgai, M.marinum (+) ESAT-6 CFP-10 BCG Diğer NTM’ler (-) IGRA: LTBE saptamada PPD’ye oranla NTM ve BCG’den etkilenmeden daha spesifik sonuç verdiği bildirilmektedir

IFN-γ Araştırmasına Dayanan Testler (IGRA) ???? Aktif hastalık ile LTBE ayırımını yapmamakta Aktif hastalık gelişimi riskini öngörebilir mi? Endemik ve endemik olmayan bölgelerde testin yararlılığı? Küçük çocuklarda testin yararlılığı? İmmünkompromize hasta ? Yakın zaman TB temasında duyarlılık ? Enfeksiyon etkeni olan mikroorganizmalara karşı savaşım en eski çağlardan beri tıbbın en önemli amacı olagelmiştir

PPD ve IGRA Farkları ÖZELLİK PPD QFT ELISPOT Uygulama Invivo Eksvivo Ag PPDS, RT23 ESAT-6, CFP-10, TB7.7 ESAT-6, CFP-10 Standardizasyon Birim Pozitif sonuç Belirsizlik Süre Maliyet Sıklıkla mm 5-10-15 mm Anerji 48-72h Düşük Evet Unit IFN- у IFN- у> 0.35U/mL <0.5 U/mL – pozitif kontrol 16-24h Yüksek IFN- у spot-cell >6 spot-forming cl <20 pozitif kontrol >10 negatif kontrol

Tedavi

TEDAVİ En etkili, güvenli, kısa süreli tedavi Kombine ilaç kullanılmalıdır İlaçlar düzenli kullanılmalıdır İlaçlar yeterli süre kullanılmalıdır

Tedavi seçenekleri Kapreomisin Amikasin/kanamisin Streptomisin p-Aminosalisilik asit Pirazinamid Gatifloksasin Etambutol Moksifloksasin Rifabutin Levofloksasin Rifapentin Etyonamid Rifampin Sikloserin İzoniazid Minör ilaçlar Majör ilaçlar

TBC’DE KULLANILAN İLAÇLAR SUNUM ŞEKLİ DOZ MAKSİMUM DOZ YAN ETKİLER INH TABLET 100mg,300mg 10mg/ml 10-15 300mg/gün Hepatit Periferal nöröpati Hipersensitivite RİFAMPİSİN KAPSÜL 150mg,300mg 10-20 600mg Sekresyonların portakal rengine dönmesi,Hepatit PİRAZİNAMİD 500mg 30mg 2gr Hepatotoksisite Hiperürisemi ETAMBUTOL 100mg 400mg 15-25 2.5 Optik nörit kırmızı-yeşil görme STREPTOMİSİN 1gr 20mg/kg IM Ototoksisite Nörötoksisite

TEDAVİ AKC TB Başlangıç: 2 ay INH+RIF+PZA İdame: 4 ay INH+RIF SB, Verem Savaş Daire Başkanlığı ATS, CDC, AAP AKC TB Başlangıç: 2 ay INH+RIF+PZA İdame: 4 ay INH+RIF Kaviter TB ise 4 ilaç başlanır TBMen; Milier ise 4 ilaç başlanır İlaç direnci yüksek ise 4 ilaç başlanır

Tedavide zorluklar Nüks olgu (relapse) tedavisini başarıyla tamamlamış olan hastada yeniden TB tanısı konulursa Tedavi başarısızlığından dönen (failure) tedavinin başarısız olması Tedaviyi terkten dönen olgu tedaviyi aksatarak dönen hasta Kronik olgu Nüks, ara verme ya da tedavi başarısızlığı nedeniyle uygulanan yeniden tedavi rejiminin sonunda hala basil pozitif olan hastalardır

Korunma

KORUNMA BCG Koruyucu ilaç tedavisi Koruyuculuk %0-80 TBM, miliyerde etkili Yeni çalışmalar (subunit aşılar, DNA aşıları) Koruyucu ilaç tedavisi

Koruyucu ilaç tdv LTBI 10mg/kg INH 6 ay TB HASTASI İLE TEMAS VAR Koruyucu tdv öncesi hastalık mutlaka ekarte edilmeli TB HASTASI İLE TEMAS VAR 15 yaşın altı tüm çocuklar

Sorunlar

SORUNLAR Bakteriyolojik tanı koymada eksiklikler Takipler ve bildirimlerde sorunlar İlaç direnci

TÜBERKÜLOZ BİLDİRİMİ ZORUNLU BİR HASTALIKTIR

Erişkin aktif TB’lu bir hasta ile temaslı çocukta KEMOPROFLAKSİ Unutulmamalı! 6-9 aylık INH kemoproflaksi hastalık gelişim riskini %90’lara varan oranlarda azaltır

İlaç Direnci Nedenleri Az ilaç kullanımı, Tedaviye uyumsuzluk, İlaç direncinin sık olduğu bölgelere yolculuk

DGTS Gözetimli kısa süreli tedavi Ücretsiz ve sürekli ilaç sağlanması İntermittan tedavi Hastanın uyumu artar, yan etkiler azalır, tedavi maliyeti düşer Ücretsiz ve sürekli ilaç sağlanması Kayıt, raporlama sisteminin kurulması

DGTS olgu bulma oranı (yeni yayma pozitif, %) DSÖ 2008 TB raporunda hedef bölge (%70 olgu bulma ve %85 tedavi başarısı) DGTS olgu bulma oranı (yeni yayma pozitif, %) Tedavi başarısı (%) TURKEY HEDEF BÖLGE

Özet Dünyada TB hala oldukça yaygın Temaslı taraması yapılırken çocuk özellikle değerlendirilmeli, koruyucu ilaç tedavisi başlanmalı Enfeksiyondan Hastalık gelişme oranı daha yüksek Kaynak olgu aranmalı

Özet Mikrobiyolojik tanı yoksa temas öyküsü, PPD pozitifliği, klinik ve radyolojik bulgular birarada değerlendirilir Kombine ilaçlar uygun dozda ve sürede kullanılmalıdır DGTS ile tedavi sonuçları daha olumludur

Özet Çocukluk Çağı Tuberkülozu Erişkinden Farklıdır Klinik belirtileri non-spesifiktir Hematojen yayılım sıktır Akc dışı TB çocukta daha sık Mortalitesi yüksektir

Özet Çocukluk Çağı Tuberkülozu Erişkinden Farklıdır Radyolojik bulguları farklıdır Kavite nadir Hiler LAP Komplikasyonları sıktır Çocukluktan Erişkine Enfeksiyon Sekelleri Bronşektazi Erişkinlerden kazanılmıştır Mikrobiyolojik kanıtlanması güçtür

Teşekkür ederim...