DR. EMRE BAKIRCIOĞLU Bahçeci Fulya ve Umut Tüp Bebek Merkezleri Klinefelter sendromlu ve NOA’lı Erkeklerin İnfertilite Tedavisinde ICSI Sonuçlarının Karşılaştırılması DR. EMRE BAKIRCIOĞLU Bahçeci Fulya ve Umut Tüp Bebek Merkezleri III. Üreme Tıbbı Derneği Kongresi 5-9 Ekim 2011, Antalya

47,XXY: Klinefelter Sendromu Harry F. Klinefelter Jr., MD: Boston Massachusetts General Hospital, Endokrinoloji 1942 yılında jinekomasti, uzun boy, küçük testis boyutları ve infertilite: 9 erkek 1959 yılında Jacobs et al. bukkal mukozada 47 kromozom ve extra X kromozomunu gösterdi

Klinefelter Sendromu İnfertil erkeklerde en sık görülen kromozom yapı bozukluğu Genel popülasyonda % 0.1 Azoospermik erkeklerde %14 %80 47,XXY nonmozaik, %20 46,XY/47,XXY mozaik 48,XXXY- 48,XXYY 50.000/1

Etioloji Gametogenezin 1. veya 2. safhasında kromozom çiftlerinin mayoz bölünme sırasında ayrışmaması Zigotun gelişimi sırasında mitotik nondisjunction İleri baba ve anne yaşının gametlerde disomi oluşumuna (XY, XX) neden olabileceği gösterilmiştir

Klinik Bulgular Uzun boy ve extremiteler Vücut ve yüz kıllanmasında azalma Jinekomasti Geniş kalçalar, bel ve kalçalarda yağ dokusu artışı İleri derecede atrofik testisler 2-3 ml FSH, LH hormonunda artış, normal veya azalmış testosteron hormonu IQ seviyesi ortalamanın altında Osteoporosis Göğüs kanseri insidansı, otoimmun hastalıklar, DM, hipotiroidi

Sperm Üretimi Mozaik tipte: şiddetli oligospermia veya azoospermia Non-mozaik tipte : genellikle azoospermia Non-mozaik erkeklerde nadiren sperm çıkışı bildirilmiştir. Bu erkeklerde zaman içerisinde azoospermia oluştuğu gözlenmiştir Lin 2004 Urology; Ichioka 2006 Fertil Steril Non-mozaik Klinefelter sendromlu erkeklerin doğal yoldan çocuk sahibi olduğu bildirmiştir Laron 1982 Arch Androl; Terzoli 1992 Fertil Steril

47,XXY ve Spermlerin FISH ile İncelenmesi 24,XY taşıyan sperm oranı %2.09, kontrol gurubu %0.3 Chevret 1996 Hum Genet X, Y, 18 kromozom anöplöidi oranları %6.75, kontrol gurubu %1.5 Bergere 2002 Hum Reprod Extra X kromozomunun %53 origini paternal, bu erkeklerde 24,XY oranı maternal originli erkeklerden daha yüksek Arnedo 2006 Hum Reprod

Preimplantasyon Genetik Tarama 20 KS’lu çiftten elde edilen113 embriyo incelenmiş ve sonuçları X e bağlı genetik hastalık nedeniyle seks seleksiyonu yapılan 578 embriyo ile karşılaştırıldı. Normal embriyo oranı KS’lu çiftlerde %54 diğerlerinde %77 bulunmuş. Ayrıca 18 ve 21 kromozomuna bağlı anomaliler anlamlı olarak yüksek bulunmuş Steassen 2003, Hum Reprod update 23 embriyoda yapılan çalışmada 9 (%39) unda anormal kromozom yapısına rastlanmıştır Kahraman 2003, RBM online

Testis dokusunda FISH KS’lu erkeklerin testislerinden alınan biopsilerin incelenmesinde spermatogonium ve spermatositlerin 46,XY olduğu ancak sertoli hücrelerinin tamamın 47,XXY gösterildi Spermatogoniumlarda yüksek mitotik aktiviteden dolayı zaman içerisinde bir X kromozomunun kayba uğradığını belirtildi Sciurano 2009 Hum Reprod

Testis Dokusundan Mikro TESE Yöntemi ile Sperm Elde Etme Hasta sayısı Girişim sayısı Sperm elde etme başarısı (%) Schiff et al. 42 54 39/54 (72) 29/42 (69) Bakırcıoğlu et al. 74 42/74 (57) Koga et al. 26 13/26 (50) Ramasamy et al. 68 91 62/91 (68) 45/68 (66) Yarali et al. 33 39 22/39 (56) 17/33 (52)

KS & ICSI FNA ile sperm elde edilen 4 KS lu erkekten ICSI sonrası 1 inde gebelik ve canlı doğum Reubinoff 1998 Hum Reprod 3 embriyonun transferi sonrası yapılan amniosentezde 1 fetus 47,XXY Ron El 2000 Hum Reprod 2001 yılına kadar 21 kromozom yapı bozukluğu olmayan çocuğun dünyaya geldiğini bildirdi Greco 2001 Fert Steril

KS & ICSI 11 KS erkeğin 6’sında sperm elde edildiği (%54) ve ET sonrası 1 çiftin sağlıklı kız çocuk sahibi olduğu bildirildi Ulun 2003 Fertil Steril 42 KS’lu erkekte yapılan 54 TESE girişiminin 39’unda (%72) sperm elde edilmiş, ET sonrası 18 gebelik 21 canlı doğum gerçekleştiği bildirildi Schiff 2005 J Clin Endocrinol Metab

KS & ICSI 68 nonmozaik KS’lu erkek-91 mikro TESE operasyonu Medikal tedavi: Serum testosteron seviyeleri 300ng/dl altında ise aromataz inhibitör, klomifen sitrat veya HCG 2-3 ay 91 mikro TESE denemesinin 62 sinde sperm bulma başarısı (%68); 68 olgunun 45’inde sperm bulma başarısı (%66) 33 çiftte klinik gebelik (%53), 28 gebelik canlı doğum (%45) Ramasamy et al. 2009 J Urol

Sperm Elde Edilmesinde Prediktif Değerler 20 KS erkekte testosteron seviyesi, testis volumü ve HCG testosterone testinin sperm bulma açısından önemli olabileceğini bildirdi Madgar 2002 Fertil Steril 50 KS lu erkekte 24 ünde TESE de sperm elde edilmiş; yaş, testis volümü, FSH, FSH/LH, testosteron ve testosteron -androjen sensitivite indeksi (LHxTestosteron) prediktif değerinin olmadığı gösterildi Verneave 2004 Hum Reprod

Hasta Yaşının Spermler Üzerine Etkisi 51 nonmozaik KS erkeğin 26’sında sperm bulundu ve 35 yaş üzeri erkeklerde sperm bulma olasılığı altında olanlara göre anlamlı olarak yüksek Okada et al. 2005, Fertil Steril 74 nonmozaik KS erkeğin 42’sinde (56.7%) mikro TESE ile motil sperm elde edildi Sperm bulunan erkeklerin yaşı 31.6 ± 4.3, bulunamayanlar 35 ± 5.1 (p<0.05) 30.5 yaş için sensitivite %78, spesifisite %48 Logistik regresyon analizinde ilerleyen yaşla birlikte sperm elde etme oranın negatif bir korelasyon gösterdiği bildirildi Bakırcıoğlu et al. 2006, Urology

KS vs NOA 33 non-mozaik KS (39 ICSI deneme) vs 113 NOA normal kromozom (130 ICSI deneme) İlk TESE de KS %52; NOA %40 sperm bulundu. Tekrarlayan TESE KS: 22/39 (%56); NOA: 57/130 (%44) anlamlı fark yok Fertilizasyon (%48;54), klinik gebelik (%39;33), implantasyon (%23;26), canlı doğum oranları (%28;26) anlamlı fark yok Yaralı et al. 2009, RBM online

NONMOZAİK KS: ICSI SONUÇLARIN NOA İLE KARŞILAŞTIRILMASI 2002-2007 yılında 106 KS, 2006 yılında 379 NOA kromozom yapısı normal erkekte mikro TESE yöntemi ile sperm araştırıldı 50 KS (%47) , 188 NOA’li (%49,6) erkekte yeterli motil sperm bulundu (p=0.72) KS erkeklerde yaş: Sperm elde edilen 32,5 ± 4,9; bulunamayanlarda 35,8 ± 6.2 (p=0.002). NOA’da yaşın önemi yok FSH, LH, T.testosteron, testis volümlerinin sperm bulma açısından prediktif değeri yok Bakırcıoğlu, ME et al. 2011 Fertil Steril

YAŞA GÖRE SPERM ELDE ETME ORANLARI

KS vs NOA Fertilizasyon oranı KS: %56,8 vs NOA: %64,8 (p<0.001) Klinik gebelik KS: 26/49 (%53) vs NOA: 69/125 (%55) (p=0.95) Bakırcıoğlu, ME et al. 2011 Fertil Steril

KS vs NOA Abortus KS: %11,5 vs NOA: %12 Canlı doğum KS: %48 vs NOA: %48,3 (p=0.81) 14 kız, 15 erkek doğdu, doğan 21 çocukta yapılan incelemede genetik yapı bozukluğu saptanmadı Bakırcıoğlu, ME et al. 2011 Fertil Steril

SONUÇLAR Sperm elde etme olasılığı ortalama %50 civarında, NOA olan diğer erkeklerdeki orana yakın Yaşla birlikte özellikle 35 yaş üzerinde sperm bulma olasılığı önemli ölçüde azalmakta

SONUÇLAR Gebelik, düşük ve canlı doğum oranları kromozom yapı bozukluğu olmayan NOA erkeklere benzer Doğan çocuklarda genetik yapı bozukluğu görülmedi KS erkeklerin Mikro TESE - ICSI ile fertilite tedavisi kromozom yapısı normal azoospermik erkeklerden farklı değil