Yoğun Bakımda Steroid Kullanımı: Ciddi pnömonide, ekstubasyon öncesi, ARDS’ de Prof. Dr. Erhan Tabakoğlu Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ve Dahili Yoğun Bakım

Sunu planı Fizyolojisi Fizyopatoloji Septik şok Ciddi Pnömoni ARDS Ekstübasyon öncesi

Giriş Kritik hastalıkta glucocortikoidlerin patofizyolojik rolü 20 yüzyılın başından itibaren incelenmiş, adrenal bezlerin fizyolojik streste önemli rolü olduğu anlaşılmıştır. Kortikosteroidlerin klinik kullanımı, ciddi infeksiyonlarda potansiyel tedavi edici etkileri üzerine klinik çalışmalar yoğunlaşmıştır.

Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Hipotalamus Corticotropin releasing hormone (CRH) Anterior hipofiz Adrenocorticotropic hormone (ACTH) Adrenal bez Cortisol

Steroid Physiology

“Diurnal ryhthm” ACTH Cortisol

Basal Cortisol üretimi 5 -24 mcg/dL günlük. Fizyolojik streslerde; major cerrahi, hipotansiyon, ciddi infeksiyon 40 -50 mcg/dL ye kadar yükselir. Cortisol yarılanma süresi:70-120 dakika Cortisol binding globulin CBG, albumin, ile %90’nı bağlıdır. %10 serbest biyolojik aktif form

Karaciğerde (cortison → hydrocortisone) (prednisone → prednisolone) Böbrekle atılır (özellikle 17-ketosteroidler olarak )

Kortikosteroidlerin Tıpta Genel Kullanımı Yerine koyma tedavisi Hidrokortizon Alerji, anafilaksi, ödem tedavisi Deksametazon Otoimmun hastalıkların kronik tedavisi Prednizolon Metilprednizolon

Steroidler Eşdeğerlik Tablosu 20 mg hidrokortizon (kortizol) 25 mg kortizon 5 mg prednizolon veya prednizon 4 mg metilprednizolon 0.75 mg deksametazon Tüm steroidler aynı reseptöre bağlanmasına karşın, afiniteleri ve plazma yarı ömürleri farklı !!!!!

Adrenal yetmezlik Pek çok hastalıkta görülebilir. Mutliorgan yetmezliğinde adrenalde yetmeyebilir. “Critical Illness Related Corticosteroid Insufficiency” CIRCI Cortisolün yokluğu yada doku resistansı sorun olabilir. TNF alpha ve IL-1 Adrenal yetmezlik insidansının septik şok ve yanık vaklarında %60 olduğu tahmin edilmektedir. Marik P: Critical Illness Related Corticosteroid Insufficiency. Chest 2009; 135: 181- 193

Serum cortisol seviyesi ve septik şok hastalarında mortalite tahmini Cortisol seviyesi düşük ile ilişkili Cortisol seviyesi yüksek ile ilişkili Cortisol seviyesi ile ilişkisiz çok sayıda çalışma mevcut.

ACTH stimulasyon testleri  Bazal cortisol seviyesi ölçülüp (ACTH 250 mcg ) IV olarak verilir 30 ve 60 dakika sonra cortisol seviyesi ölçülür.

Prospektif cohort bir çalışmada septik şoklu hastalarda yüksek doz ACTH stimulation testsi 189 hastaya uygulandı. Bazal serum cortisol seviyesi >34 mcg/dL ve maksimum artış cortisolde ≤9 mcg/dL mortalite için risk faktörü bulundu. Annane, D.A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA 2000;283:1038.

Annane, D.A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA 2000;283:1038.

Düşük doz ACTH stimülation testi 250 mcg fizyolojik üstü bir doz (1 mcg) ACTH alternatif olabilir.

Septik şoklu hastalarda düşük ve yüksek Doz ACTH kullanımı karşılaştıran prospektif iki çalışma. Düşük doz ACTH testinin daha etkili olduğunu gösterdi. Marik PE,et al. Adrenal insufficiency during septic shock. Crit Care Med 2003; 31:141. Siraux V, et al. Relative adrenal insufficiency in patients with septic shock: comparison of low-dose and conventional corticotropin tests. Crit Care Med 2005; 33:2479.

!!! ACTH stimülasyon testinde sorunlar Bazen cortisol kendi kendine artabilir Aynı kişide farklı sonuçlar Laboratuar ölçüm sorunları septik şokta immunoassays ile cortisol ölçümleri, liquid chromatography-tandem mass spectrometry ile uyumlu değil

Serbest Kortisol Cortisol binding globulin (CBG) proteine ve albumine bağlı % 10 serbest Kritik hastalıkta CBG ve albumin düşer. Serbest cortisol artar. Aktif formu budur. Ancak HPA aksının aktivitesin tahmini güçleştirir. Serbest cortisol seviyesinin etkinliğini araştıracak ciddi çalışmalara ihtiyaç var.

Cortisol kritik hastada gerekli Yeterli cortisol üretimi yapamama hastalığı kötüleştiriyor Ancak cortisol miktarı ne kadar olmalı ACTH cevabı optimum nedir? Adrenal yetmezliğin doğru tanımı hala yok.

SEPTİK ŞOKTA STEROİD TEDAVİSİ 1980 lerde 3 randomize prospektif çift kör çalışmada kısa süreli yüksek doz steroidin mortaliteye faydası olmadığını gösterdi. Sprung CL, et al. The effects of high-dose corticosteroids in patients with septic shock. A prospective, controlled study. N Engl J Med 1984; 311:1137. Bone RC, et al. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 1987; 317:653. Effect of high-dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group. N Engl J Med 1987; 317:659.

SEPTİK ŞOKTA STEROİD TEDAVİSİ 1990 larda daha fizyolojik dozlarda uzun süreli steroid tedavileri küçük çalışmalarda kullanıldı. Kortikosteroid alanlarda şokun azaldığı gösterildi. Briegel J, et al. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Med 1999; 27:723. Yildiz O, Doganay M, Aygen B, et al. Physiological-dose steroid therapy in sepsis [ISRCTN36253388]. Crit Care 2002; 6:251.

SEPTİK ŞOKTA STEROİD TEDAVİSİ Fransız çalışması: Çokmerkezli çift kör 300 hastayı randomize eden çalışmada, plasebo ve hydrocortison (50 mg intravenöz her altı saatte) artı fludrocortisone (50 mcg oral günde bir kez) septik şokun ilk sekizinci saatinde verildi. Tedavi 7 gün devam etti. Yüksek doz (250 mcg) ACTH stimulation testi uygulandı. Hastalar yeterli adrenal cevap (maksimum artış serum cortisol >9 mcg/dL) Yetersiz adrenal cevap (maksimum artış ≤9 mcg/dL) Annane D, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288:862.

Yeterli adrenal cevap olan hastalarda mortalitede fark yoktu. Hydrocortisone verilen hastalarda 28 günlük mortalite azaldı. (%55- %61) Yetersiz adrenal cevap verilen hastalarda hydrocortisone verilmesi 28 günlük mortaliteyi azalttı Yeterli adrenal cevap olan hastalarda mortalitede fark yoktu. Annane D, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288:862.

Yetersiz adrenal cevap (maksimum artış ≤9 mcg/dL) CORTICUS — The Corticosteroid Therapy of Septic Shock (CORTICUS) çalışması çok merkezli çift kör randomize 499 septik şoklu hasta hydrocortisone (50 mg) veya placebo intravenöz her altı saatte 5 gün (250 mcg) ACTH stimulation testi, Hastalar yeterli adrenal cevap (maksimum artış serum cortisol >9 mcg/dL) Yetersiz adrenal cevap (maksimum artış ≤9 mcg/dL) Sprung CL, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008; 358:111.

Hydrocortisone verilmesi 28 günlük mortaliteyi azaltmadı Hydrocortisone verilmesi 28 günlük mortaliteyi azaltmadı. (%35-%32 plasebo grubuna göre). Adrenal fonksiyonlara göre de fark yoktu. Hydrocortison grubu daha hızlı şoktan çıktı. İstatistiki anlamlılık yoktu ancak infeksiyon oranı artmıştı. Sprung CL, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008; 358:111.

12 randomize çalışmayı inceleyen benzer iki metaanalizde Kortikosteroid kullanımı mortaliteyi azaltıyor ( %38- %44) Daha ciddi hastalar daha iyi cevap alıyor. Daha az ciddi hastalar daha kötü cevap alıyorlar. Minneci PC, et al. Corticosteroid therapy for severe sepsis and septic shock. JAMA 2009; 302:1643; author reply 1644. Minneci PC, Deans KJ, Eichacker PQ, Natanson C. The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2009; 15:308.

Septik Şokta Steroid tedavisi Özet Plasma cortisol ölçümü kritik hastada güvenilmezdir. Yüksek doz (250 mcg) (ACTH) stimülasyonu septik şoklu hastaları prognostik gruplara ayırabilir ancak güvenilirliği sınırlıdır. Septik şokta yetersiz cortisol üretimi yani adrenal yetmezlik için konsesusa varılmış bir tanı kriteri yoktur.

Özet Kortikosteroid tedavi ciddi septik şoklu hastalarda özellikle ilk sekiz saate faydalı olabilir. ( sistolik kan basıncı <90 mmHg 1 saat yeterli sıvı ve vasopresör verilmesine rağmen) Daha az ciddi septik şoklarda steroid tedavisini faydalı olduğuna dair veri yoktur. ACTH testini steroid verilecek hastalarda kullanmaya gerek yoktur. Steroid 5 gün verilmelidir. Azaltılarak kesilmelidir. Fludrocortison hydrocortisona eklenmesine gerek yoktur.

Ciddi pnömonide steroid kullanımı Hastaneye yatırılan toplum kökenli pnömoni hastalarında steroid kullanımınına dair zıt görüşlü çalışmalar mevcuttur. Retrosepketif ve küçük birkaç çalışmada ciddi toplumda gelişen pnömoni hastalarında sürviyi iyileştirdiğini gösteren çalışmalar vardır. Confalonieri M, et al. Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia: a preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:242. Garcia-Vidal C, et al. Effects of systemic steroids in patients with severe community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2007; 30:951.

Ciddi pnömonide steroid kullanımı Ancak sonradan gelen çalışmalarda klinik kür ve mortalite sonuçlarını iyileştirdiği gösterilemedi özellikle az ciddi pnömoni olgularında. Ayrıca steroid verilen hastalarda pnömoni de yüksek oranda tedavi yetmezliği izlendi. Hastaneye kabulden 72 saat sonra semptomlarda artışlar izlendi. Snijders D,et al. Efficacy of corticosteroids in community-acquired pneumonia: a randomized double-blinded clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:975.

Ciddi pnömonide steroid kullanımı Ciddi pnömonide steroidin faydalı olup olmadığı yoğun bakıma alınan ciddi pnömoni olgularında düşük doz methylprednisolone kullanılan geniş bir çalışmada steroidlerin ek tedavi olarak kullanılmaması gerektiğini gösterdi. Meduri GU,et al. Glucocorticoid treatment in community-acquired pneumonia without severe sepsis: no evidence of efficacy. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:880.

ARDS steroid kullanımı Steroidler ARDS de yaygın olarak kullanıldılar. Ancak ARDS’ye yol açan steroide yanıt veren hastalıklar ( akut eozinofilik pnömoni, vaskülitler vb) dışında steroidlerin ARDS deki değeri açık değildir. 1970 ve 1980 lerde ampirik steroidler yaygın olarak kullanıldı. Ancak 1980’lerin sonunda steroidlerin faydası olmadığı zararı olabileceğini gösteren çalışmalar yayınlandı Luce JM, et al. Ineffectiveness of high-dose methylprednisolone in preventing parenchymal lung injury and improving mortality in patients with septic shock. Am Rev Respir Dis 1988; 138:62. Bernard GR, et al. High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1987; 317:1565.

ARDS steroid kullanımı Sonradan gelen çalışmalar ARDS nin fibroproliferatif fazına yönelik yoğunlaştı. Meduri GU, et al. Fibroproliferative phase of ARDS. Clinical findings and effects of corticosteroids. Chest 1991; 100:943. Meduri GU, et al. Plasma and BAL cytokine response to corticosteroid rescue treatment in late ARDS. Chest 1995; 108:1315.

ARDS’ de steroid kullanımı ARDS Network çalışmasında çift kör 180 persistan ARDS hastası methylprednisolone veya placebo için randomize edildiler. 21 günlük tedavi aldılar. methylprednisolone ve placebo grupları karşılaştırıldı. 60 günlük ve 180 günlük mortalitede fark bulunmadı. ARDS nin 14. gününden sonra methylprednisolone kullanan hastalarda 60 günlük mortalite ( %35-%8 ) arttı. 180 günlük mortalite ( %44-%12) arttı. Methylprednisolone ventilatörsüz gün sayısını arttırdı. Şoksuz gün sayısını, oksijenizasyonu akciğer kompliansını kan basıncını düzeltti. Ancak nöromusküler kas zayıflığını arttırdı. Steinberg KP, et al. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2006; 354:1671.

ARDS’ de steroid kullanımı Birkaç metaanalizde ARDS’de steroid kullanıma dair karşıt görüşler sunulmuştur. Agarwal R, et al. Do glucocorticoids decrease mortality in acute respiratory distress syndrome? A meta-analysis. Respirology 2007; 12:585. Peter JV, et al. Corticosteroids in the prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults: meta-analysis. BMJ 2008; 336:1006. Tang BM,et al. Use of corticosteroids in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2009; 37:1594.

ARDS’ de steroid kullanımı Steroid ne zaman başlanacak, ne kadar verilecek, azaltarak kesilip kesilmeyeceği, sub grup analizlerinin nasıl yorumlanacağı. Erken ARDS’de survi avantajı olduğuna dair veriler olmasına rağmen kesin öneriler yapmak daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır.

Ekstübasyonda steroid kullanımı Steroidlerin post ekstübasyon stridordan korumadaki etkinliği konusunda yapılan çalışmalarda farklı görüşler vardır. Bu farklılıklar steroidlerin veriliş zamanı ile ilgili olabilir. Post ekstübasyon stridor riski yüksek hastalarda ekstübasyondan önce multiple dozlarda steroid verilmesi post ekstübasyon stridoru ve reintübasyonu anlamlı olarak azaltmıştır. Cheng KC, et al. Intravenous injection of methylprednisolone reduces the incidence of postextubation stridor in intensive care unit patients. Crit Care Med 2006; 34:1345. François B, et al. 12-h pretreatment with methylprednisolone versus placebo for prevention of postextubation laryngeal oedema: a randomised double-blind trial. Lancet 2007; 369:1083.

Ekstübasyonda steroid kullanımı Riskli hasta ayrımı yapılmayan ve ekstübasyondan kısa bir süre önce yapılan tek doz steroid kullanımı anlamlı iyileşme sağlamamıştır. Darmon JY, et al. Evaluation of risk factors for laryngeal edema after tracheal extubation in adults and its prevention by dexamethasone. A placebo-controlled, double-blind, multicenter study. Anesthesiology 1992; 77:245. Khemani RG, Corticosteroids for the prevention and treatment of post-extubation stridor in neonates, children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2009; :CD001000.

Ekstübasyonda steroid kullanımı Meta analizler steroid kullanımının post ekstübasyon stridor ve reintübasyonu azaltığını gösterdi. Jaber S, et al. Effects of steroids on reintubation and post-extubation stridor in adults: meta-analysis of randomised controlled trials. Crit Care 2009; 13:R49. McCaffrey J, et al. Corticosteroids to prevent extubation failure: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2009; 35:977.

Ekstübasyonda steroid kullanımı Azalmış cuff leak nedeniyle ekstübasyonu gecikmiş hastalarda ekstübasyon öncesi Methylprednisolone (20 mg) dört saatte bir dört doz kullanımı kabul edilebilir bir rejimdir. Epstein SK. Preventing postextubation respiratory failure. Crit Care Med 2006; 34:1547.

Yoğun bakımda Steroid kullanımının yan etkileri Süperinfeksiyon (citomegalovirüs) Hiperglisemi Kas zayıflığı Hipernatremi Üst gastrointestinal kanama Aritmiler Psikoz Kötü yara iyileşmesi

KORTİKOSTEROİDLERLE TEDAVİ ZARAR YARAR