Koroner KalpHastalığının Önlenmesinde Hiperkolesterolemiye Müdahale Kaynaklar: 1-Detection,Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol (Adult Treatment Panel III) isimli ve Mayıs 2001 tarihli Amerikan Raporu Özeti 2-Statinlerin güvenli kullanımı raporu özeti (ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on Statins. 2002) 3-Grundy et al. Recent Clinical Trials and NCEP ATP III. Circulation 2004; 110: 227-239.

Türkiye’de 20 yaş üzeri ölümlerin, % 42.5’i koroner kalp hastalığı, % 25’i kanser, % 16.2’i serebrovasküler hastalık nedeniyledir. Kaynak: ONAT A. Erişkinlerimizde kalp hastalıkları prevalansı, yeni koroner olaylar ve kalpten ölüm sıklığı. ONAT A (editör):TEKHARF Türk erişkinlerinde kalp sağlığı, risk profili ve kalp sağlığı. Yenilenmiş ikinci baskı, Ohan Matbaacılık, s:16-23, 2000.

Yeni myokard infarktüsü ve stabil olmayan anjino pektoris olgularının yaklaşık yarısı, olay öncesi dönemde belirtisi olmayan kişilerdir, bunların yaklaşık % 25’i ilk infarktüsleri nedeniyle kaybedilirler. Kaynak:Braunwald E. Shattuck lecture—cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities. N Engl J Med 1997;337:1360–9.

Müdahalede ilk hedef: LDL kolesterol LDL: Low Density (Düşük yoğunluklu) Lipoprotein

LDL kolesterol düzeyi mg/dl ile koroner kalp hastalığı rölatif riskinin değişimi (Grafikte dikey eksen logaritmiktir)

LDL kolesterol yüksekliği koroner kalp hastalığının (KKH) ana nedenlerindendir. LDL kolesterol düşürüldüğünde KKH riski düşmektedir.

LDL Kan Düzeyinin Tasnifi 100 mg/dl’den düşük En iyi 100-129 mg/dl Normal 130-159 mg/dl Hafif yüksek 160-189 mg/dl Orta düzeyde yüksek 190 mg/dl ve üzeri Çok yüksek

LDL’yi düşüreceğiz fakat nereye kadar ? Kişinin KKH riski ne kadar yüksekse LDL de O kadar fazla düşürülmelidir. Kişinin KKH riskini belirleyebilmek için lipoprotein analizinin yapılmasına ve diğer risk belirleyicilerin dikkate alınmasına gereksinim vardır.

KOLESTEROL TARAMASI GEREKLİDİR. 20 yaş veya üzerinde olan herkesin açlık lipoprotein kolesterol ölçümleri yapılmalıdır. Normal çıkarsa her beş yılda bir tekrarlanmalıdır.

Tarama fırsatı yakalandığında kişi tok ise ve fırsat değerlendirilmediğinde kişinin açlık lipoprotein analizini yaptırmama riski varsa O zaman toplam kolesterol ve HDL kolesterol düzeyi ölçümü önerilerek fırsat değerlendirilmelidir.

TOPLAM KOLESTEROL DÜZEYİNİN TASNİFİ 200 mg/dl’den düşük Normal 200-239 mg/dl Sınırda yüksek 240 mg/dl veya üzeri Yüksek

HDL KOLESTEROL DÜZEYİNİN TASNİFİ 40 mg/dl’den düşük Düşük HDL (KKH risk faktörü) 40-59 mg/dl Normal HDL 60 mg/dl ve üzeri Yüksek HDL Koruyucu

Obstruktif karaciğer hastalığı Kronik böbrek yetmezliği LDL yüksekliği primer mi yoksa başka bir rahatsızlığın sonucu mu (sekonder mi) ? Sekonder LDL yüksekliği nedenleri Diabet Hipotiroidizm Obstruktif karaciğer hastalığı Kronik böbrek yetmezliği LDL’yi yükselten HDL’yi düşüren ilaçlar: Progestinler, anabolik steroidler, kortikosteroidler

LDL’nin nereye kadar düşürüleceğini LDL’nin nereye kadar düşürüleceğini belirlemede kullanılan KKH risk düzeyi tasnifinde dikkate alınan risk faktörleri : 1-Sigara kullanım 2-Hipertansiyon (Kan basıncı  140 –90 mm Hg veya antihipertansif kullanımı) 3-HDL< 40 mg/dl 4-Birinci dereceden akrabalarda erkeklerde 55, kadınlarda 65 yaş öncesinde KKH 5-Erkeklerde 45, kadınlarda 55 yaş veya üzerinde olmak

KKH’lığı veya eşdeğer bir durum var < 100 mg/dl KKH risk kategorileri LDL hedefi KKH’lığı veya eşdeğer bir durum var < 100 mg/dl Riski çok yüksek olanlarda: < 70 mg/dl 2 veya daha fazla KKH risk faktörü var 130 mg/dl’nin altı O veya 1 KKH risk faktörü var 160 mg/dl’nin altı

KKH eşdeğeri durumlar Aterosklerozun diğer klinik şekilleri: -Periferik arter hastalığı -Abdominal aort anevrizması -Semptomatik karotis arter hastalığı Diabet İki veya daha fazla KKH risk faktörü olanlardan Framingham puanlamasıyla hesaplanan 10 yıl içinde KKH geçirme olasılığı % 20’den fazla olanlar

Diabetin KKH ile eşdeğer sayılması, A- Diabetiklerin izleyen 10 yıl içinde KKH atağı risklerinin yüksek olması, B-Myokard infarktüsü geçiren diabetiklerde ani veya uzun dönemdeki ölüm oranlarının olağan üstü yüksekliği nedenleriyledir.

Framingham puanlamasıyla izleyen 10 yıl içinde KKH atağı geçirme riskinin hesabı: Kadınlar ve erkekler için ayrı ayrı yapılmış tablolardan bulunacak Yaş, Total kolesterol düzeyi, Sigara, HDL düzeyi, Sistolik kan basıncı düzeyi puanları toplanır. Olasılık tablosuna bakılarak toplam puan, olasılığa dönüştürülür.

29 yaşında, toplam kan kolesterol düzeyi 280 mg/dl olan ve sigara içen bir erkeğin HDL düzeyi 38 mg/dl, sistolik kan basıncı 135 mmHg’dır. Diabeti yok, KKH veya aterosklerozun diğer klinik şekilleri yok. Soru:Bu kişi için, izleyen 10 yıl içinde KKH atağı geçirme olasılığını Framingham puanlarını kullanarak bulunuz. Bu kişi için Hedef LDL değeri nedir?

KKH riskini yükselten diğer faktörler: A-Yaşam biçimiyle bağlantılı özellikler -Obezite -Fizik hareket azlığı -Aterojenik diyet B- Yeni saptanan risk faktörleri -Lipoprotein(a) -Homocystein -Trombotik ve enflamatuvar faktörler -Bozulmuş açlık glukozu -Subklinik aterosklerotik hastalığın varlığı

Yaşam biçimi faktörleri hedef LDL düzeyini belirlemede kullanılmamasına karşın KKH riskini düşürmeye yönelik klinik müdahalede doğrudan hedeflerdir. Obeziteye müdahale edilmelidir, fizik hareketsizliğe müdahale edilmelidir, aterojenik diyete müdahale edilmelidir.

Bir çok kişide KKH ana risk faktörleri, yaşam biçimi risk faktörleri ve yeni saptanan risk faktörleri birlikte görülür.Bu duruma Metabolik sendrom adı verilir.

Aşağıdakilerden en az üçü bir arada ise metabolik sendrom tanısı konur Risk faktörü Tanım 1- Abdominal obezite Bel çevresi Erkek >102 cm Kadın >88 cm 2- Hipertrigliseridemi  150 mg/dl 3- HDL kolesterol Erkek <40 mg/dl Kadın <50 mg/dl 4- Kan basıncı 130/  85 5- Açlık glisemisi >100 mg/dl Not: İnsülin direncine genetik eğilimli erkek hastalarda bel çevresi 94-102 cm iken bile yukardaki durumların çoğu oluşmuş olabilir.

Metabolik sendroma müdahale, LDL kolesterolü düşürmeye ek ikinci tedavi hedefidir.

hareketin arttırılması metabolik sendroma etkili müdahale yollarıdır. Kilo verme ve hareketin arttırılması metabolik sendroma etkili müdahale yollarıdır.

Kilo verilmesi ve hareketin artması metabolik sendromla bağlantılı riskli durumların tamamını düzeltici olarak etkiler, LDL düşmesini kuvvetlendirir. Düzenli beden eğitimi (Günde en az yarım saat, nabzı ve nefes sayısını arttırıcı yürüyüş, yarım saatte 3,5 km) VLDL’yi düşürür, HDL’yi yükseltir, bazı kişilerde LDL’yi de düşürebilir. Düzenli beden eğitimi, kan basıncını düşürür, insülin direncini azaltır.

Günde yarım saat fizik egzersiz yapan bir kişi yaptığı egzersiz miktarını arttırırsa sağladığı yarar artar. Hızlı yürüyüş gibi egzersizleri, kuvvet arttırıcı ve esneklik sağlayıcı egzersizlerle de desteklemek gerekir.

Sigaranın bırakılması, hipertansiyonun kontrol altına alınması, protrombotik duruma karşı aspirin kullanımı, yüksek trigliseridemi ve düşük HDL’ye yönelik önlemler KKH’nın önlenmesine katkı sağlar.

LDL düşürücü diyet: A-Aşağıdaki koşullarda olmak üzere yağlardan sağlanan kalori, günlük kalorinin % 25-35’i olmalı -Doymuş yağlardan sağlanan kalori günlük kalori, toplam kalorinin 7% ’sinden az olmalı -Çoklu doymamış yağlardan sağlanan kalori, toplam kalorinin % 10’undan az olmalı -Tekli doymamış yağlardan sağlanan kalori, toplam kalorinin % 20’sinden az olmalı

B- Karbonhidratlardan sağlanan kalori günlük kalorinin % 50-60’ı olmalı C- Proteinlerden sağlanan kalori, günlük kalorinin yaklaşık % 15’i olmalı D- Günlük alınan kolesterol miktarı 200 mg’dan az olmalı E- Her gün 20-30 gr. lifli gıda alınmalı F- Günlük alınan toplam kalori, kişinin zaman içinde ideal kiloya düşmesini ve orada kalmasını sağlayıcı olmalı, daha fazla olmamalı.

LDL düşürülmesinde yaşam biçimi değişiklikleri ve ilaç tedavisi için eşik ve hedef değerler Risk kategorileri LDLhedefi * 2004 Yaşam biçimi değişikliği için eşik (*2004) İlaç için eşik *2004 KKH’lığı veya eşdeğer bir durum var <100 mg/dl Seçmeli hedef: <70 mg/dl (Risk çok yüksekse)*  100mg/dl 130mg/dl 100mg/dl* 2 veya daha fazla KKH risk faktörü var <130 mg/dl <100* 130mg/dl 100 mg/dl* 10 yıl için risk; 10-20% ise 130mg/dl, 100* <10% ise 160mg/dl 0-1 risk faktörü <160 mg/dl 160mg/dl 190 mg/dl

Lipoprotein metabolizmasını etkileyen ilaçlar: 1-HMG CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler: lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin): LDL’yi %15-55, Trigliseridleri %7-30 düşürür, HDL’yi 5-15 yükseltir; Olası yan etkileri: karaciğer enzimlerinde artma, myopati; Kontendikasyonları: Aktif veya kronik karaciğer hastalığı,bazı ilaçlarla (makrolid antibiyotikleri, antifungal ilaçlar, siklosporin ve sitokrom P450 inhibitörleriyle) birlikte kullanım; Dikkatli kullanım: Fibratlar ve niasinle birlikte kullanım. 2-Ezetimib: Barsaktan kolesterol emilimini azaltır. Statinlerle birlikte kullanılabilir. 3- Safra asit sekestranları (Kolestramin, Kolestipol, Kolesevelam): LDL’yi %15-30, düşürür, HDL’yi 3-5 yükseltir; Olası yan etkileri: gastrointestinal huzursuzluk, kabızlık, diğer ilaçların emilimini azaltma; Kontrendikasyonları: Trigliserid>400mg/dl, (>200 mg/dl nisbi kontrendikasyon), disbetalipoproteinemi.

Nikotinik asit: LDL’yi %5-25, Trigliseridleri %20-50 düşürür, HDL’yi 15-35 yükseltir; Olası yan etkileri: Hiperglisemi,hiperurisemi, üst gastrointesitinal bölge huzursuzluğu, hepatotoksisite; Mutlak kontendikasyonu: kronik karaciğer hastalığı, şiddetli gut; Nisbi kontrendikasyonları: Diabet, hiperurisemi, peptik ülser. Fibratlar (gemfibrozil, fenofibrat, klofibrat): LDL’yi %5-20, Trigliseridleri %20-50 düşürür, HDL’yi 10-20 yükseltir; Olası yan etkileri: Dispepsi, safra taşı, myopati, açıklanamayan kalp hastalığı dışı ölümler; Kontrendikasyonları: şiddetli karaciğer veya böbrek hastalığı.

Özel durumlar: 1-Özgün dislipidemiler: LDL’nin çok yüksek olduğu kişilerde, çoğunlukla monogenik veya poligenik ailevi hiperkolesterolemi veya ailevi apolipoprotein B eksikliği vardır. Bu kişilerin taramalarla saptanması ve tedavisi, erken KKH’yı önler. Bu kişilerde çoğunlukla bir statin ile bir safra asit sekestranının birlikte kullanımı gerekir. Bu kişilerin aile bireylerinin taranması da önemlidir.

Hipertrigliserideminin LDL’den bağımsız bir KKH etmeni olduğu ortaya çıkmıştır.

Hipertrigliserideminin başlıca nedenleri: Beden kitle indeksinin yüksek oluşu Hareketsizlik Sigara kullanımı Aşırı alkol kullanımı Yüksek (>%60) karbonhidratlı diyet Bazı hastalıklar (Diabet, kronik renal yetmezlik, nefrotik sendrom) Bazı ilaçlar: kortikosteroidler, östrojenler, retinoidler, beta blokörler Genetik hastalıklar (Ailevi kombine hiperlipidemi, ailevi disbeta lipoproteinemi, ailevi hipertrigliseridemi)

Trigliserideminin yeni tasnifi: Normal: <150 mg/dl Sınırda yüksek: 150 – 199 mg/dl Yüksek: 200- 499 mg/dl Çok yüksek: 500+

LDL ve VLDL kolesterollerin toplamına HDL dışı kolesterol denir LDL ve VLDL kolesterollerin toplamına HDL dışı kolesterol denir. Trigliseridemi 200 ise HDL dışı kolesterol için tedavide hedef değer, LDL kolesterol için tanımlanan hedef değerlerden 30 mg/dl fazlası olarak tanımlanır. Trigliseridemi 200-499 ise HDL dışı kolesterolün düşürülmesi LDL kolesterolün düşürülmesine ek ikinci müdahale hedefi olur.

Bu kişilerde, kilo verme ve hareketi artırmaya ek olarak ilaç tedavisi düşünülmelidir. Bu konuda ilk seçenek LDL düşürücü bir ilaçla yapılan tedavinin yoğunluğunu artırmak, ikinci seçenek ise tedaviye nikotinik asit veya bir fibratın eklenmesidir. Trigliseridemi 500 mg/dl ise tedavide ilk amaç, trigliseridemiyi düşürerek akut pankreatiti önlemektir. Bunun için çok düşük yağlı (Toplam kalorinin % 15’inden daha azının yağlardan alındığı)diyet, hareket artışı ve fibrat veya nikotinik asidin kullanılması gereklidir. Trigliseridemi 500 mg/dl’nin altına inince tedavide öncelik LDL düşürülmesine geçer.

Düşük HDL’nin nedenleri: Yüksek trigliserid, Beden kitle indeksi yüksekliği, Hareketsizlik, Tip 2 diabet Sigara Yüksek (>%60) karbonhidratlı diyet Beta blokörler, anabolik steroidler, progestinler

HMG-KoA (3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A) İnhibitörleri (STATİNLER) Serivastatin’in (Baycol, Türkiye’de Lipobay), rhabdomyolisis yapma riski diğer statinlerden 16-80 misli yüksek olduğu bildirilmiştir. Piyasadan çekilmiştir. Lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin koroner olayların insidansını düşürmede etkili olduğu anlaşılmış ve kullanımda olan ilaçlardır.

Başlangıç dozu - maksimum dozu Lovastatin : 20-80 mg Simvastatin: 20-80 mg Fluvastatin : 20-80 mg Pravastatin : 20-40 mg Atorvastatin: 10-80 mg Rosuvasatatin: 10-40 mg Yeni ilaç: Rosuvastatin (Başlangıç olarak 10 mg/gün, daha etkili dozu 20 mg/gün, maksimum doz 80 mg/gün. Maksimum dozuyla proteinüri riski önemli ölçüde artıyor). LDL-C’yi düşürmede, Non HDL Kolestrerolü düşürmede daha etkili, Apo-B’yi düşürmede daha etkili)

Statinlerin yan etkileri Transaminaz yükselmesi: 0,5% - 2% kişide ortaya çıkar. Karaciğer yetmezliği istikametinde ilerlemesi çok nadirdir. Doz azaltıldığında transaminaz yükselmesi sıklıkla gerilemektedir. Kreatin kinaz yüksekliği olmaksızın adale veya oynak ağrısı, hem ilaç kullananlarda hem de plasebo grubunda 5% kadar bildirilmiştir. Kreatin kinazın 10 kattan daha fazla artış gösterdiği myozitis (adale ağrısı ve zayıflığı) bulgularına nadir (% 0,08 - % 0,09) rastlanır. Böyle durumlarda ilaç tedavisi kesilmelidir, aksi takdirde rabdomyolizis (şiddetli miyozit), myoglobinuri, akut renal yetmezlik gelişir. Statinin kullanılan tek ilaç olması halinde myozitis gelişmesi nadirdir.

Statin kullanımının izlenmesi Tedavi öncesi,lipoprotein kolesterol ölçümleri yapılmalı, tedavinin etkisi izlenmelidir. Tedavi öncesi karaciğer işlevleri, alanin transferaz ve aspartat transferaz enzim ölçümleriyle değerlendirilmelidir. Dikkatli izleme koşuluyla normalin üst sınırının üç katından daha az olan artışlar tedaviye başlamak ve sürdürmek için kontrendikasyon değildir. Tedavi öncesi kreatin kinaz ölçümü yaptırılması da önemlidir. Hastalara miyozitis komplikasyonuyla bağlantılı olarak adale zayıflığı, adale ağrısı, ve /veya kahverengi idrar (myoglobinuri) ortaya çıktığında hemen bildirmesi söylenmelidir.

Eğer statin kullananan hasta miyozitis düşündüren bir belirti bildirirse kreatin kinaz ölçümü yaptırılmalı ve önceki ölçüm değeriyle karşılaştırılmalıdır. Kreatin kinaz değer yükselmesi yoksa aşırı egzersiz veya fizik zorlanmalar bulguların nedeni olabilir. Hareket azaltılır. Hipotiroidi myopati oluşumunu kolaylaştırdığından, adale bulgusu olan kişilerde tiroid stimulan hormon ve tiroid hormon düzeyleri incelenmelidir. Miyozitis tanısı konulur veya bu konuda kuvvetli bir kuşku oluşursa statin tedavisi derhal durdurulur. Kreatin kinaz yükselmesi normalin üst sınırının 10 katı veya daha fazla yükselmesi durumunda tedavi durdurulur. Kreatin kinaz yüksekliği orta düzeyde ise (normalin üst sınırının 3 - <10 katı), bulgular izlenmeli ve kreatin kinaz ölçümleri tekrar yaptırılmalıdır. İzleme döneminde doz azaltılması düşünülebilir. Bulguları şiddetlenmesi durumunda ilacı kesme veya ilaca bir süre ara verme kararı verilmelidir.

Miyopati riskini arttıran durumlar: İleri yaş, İnce vücut yapısı, Sistemik hastalıklar (diabete bağlı kronik renal yetmezlik gibi), Başka ilaç veya ilaçlarla birlikte kullanım (Fibratlar, nikotinik asit, siklosporin, azole antifungaller, itrakonazol veya ketakonazol, makrolid antibiyotikleri, eritromisin ve klaritromisin, nefazodon, verapamil, amiodaron, çok miktarda greyfut suyu, alkol; her statin preparatı için prospektusta yer alan uyarılara bakılmalıdır.) Ameliyat sonrası dönem

Yüksek doz myopati riskini artırır Yüksek doz myopati riskini artırır. Bu nedenle hedef zorlamadıkça doz artırımı yapılmamalıdır.

1-National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106:3143–3421. 2-National Cholesterol Education Program. Second report of the expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994;89:1333-445. 3-Natıonal Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health. Recommendations regarding public screening for measuring blood cholesterol. Natıonal Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health NIH Publication No.95-3045, September 1995.

ATP III Recommends lipoprotein analysis (total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, and triglycerides) as the preferred initial test, rather than screening for total cholesterol and HDL alone (p.1-3). A fasting lipoprotein profile including major blood lipid fractions, i.e., total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, and triglyceride, should be obtainedat least once every 5 years in adults age 20 and over. The rationale for starting cholesterol testing in young adults is described in Sections II.7.j and VIII.4. Since risk categories change slowly over time, the panel judged that lipoprotein measurements once every 5 years are adequate in otherwise low-risk persons. More frequent measurements are required for persons with multiple risk factors or, in those with 0–1 risk factor, if the LDL level is only slightly below the goal level, as will be described subsequently (see Table IV.2–5). If the testing opportunity is nonfasting, only the values for total cholesterol and HDL will be usable. In otherwise low-risk persons (0–1 risk factor), further testing is not required if the HDL-cholesterol level is ≥40 mg/dL and total cholesterol is <200 mg/dL. However, for persons with multiple (2+) risk factors, lipoprotein measurement is recommended as a guide to clinical management (p.III 6).