Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011;96 Perinatal Asfiktik Ensefalopati Tedavisinde Terapötik Hipotermi Kullanımına ilişkin Etik ve Pratik Sorunlar D J Wilkinson, S Thayyil, NJ Robertson Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011;96 DOKUZ EYLÜL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Dr. Funda TÜZÜN

GİRİŞ %15’i mortalite %10-15’i CP Perinatal asfiksi gelişmiş ülkelerde 3-5 / 1000 1-2 / 1000 orta-ağır ensefalopati HIE gelişenlerin %15’i mortalite %10-15’i CP % 40’ ında uzun dönemde nöro-gelişimsel sorunlar Teknik olarak gelişen ülkelerde peripartum asfiksi 1000 canlı doğumda 3-5 bebeği etkiler, daha sonra bunların 1-2/1000 inde orta veya ağır HIE gelişir. HIE dünyada hala önmeli problem olarak devam etmektedir, etkilenenleri %15’ı ölür, yaşayanların %40 ’ına yakınında uzun dönemde nörogelişimsel problemler ortaya çıkar (körlük sağırlık, otizm, global gelişme geriliği).

Gelişmemiş ülkelerde: Perinatal asfiksi 10-20 kat fazla Yıllık 4 milyon neonatal ölümün ¼ ü perinatal asfiksi Güvenli ve etkin tedavilerle milyonlarca infant ve aile kurtarabilir. Afrika gibi gelişmemiş ülkelerde . Önleyici stratejilere paralel olarak güvenli ve etkin tedavilerin bu ülkelerde uygulanmasıyla yıllık milyonlarca infant ve dolayısıyla ailenin kurtarılabilileceğine işaret ediyor.

-Pretermlerde ciddi boşluk bulunmaktadır. RR: 0.81 %CI: 0.75 -0.93 NNT: 9 Edwards AD, et al. Br Med J 2010,340-363 %45-55 %53-66 nörolojik bozukluk Mortalite veya 3 büyük çalışmanın metaanaliz sonuçlarına baktığımızda 9 ensefalopatik infanttan 1’i orta-düzey soğutmadan fayda görür ve Terapatik etki belirgin olsa da hala % 40’ın üzerinde infant hipotermiye rağmen ölüm veya gelişimsel bozukluk ile yüz yüzedir. (Kaynak 17-BMJ metaanaliz) Terapötik penceresi dardır ve > 6 saat etkinlik ve güvenilirliği ile ilişkili klinik veri yoktur. -Pretermlerde ciddi boşluk bulunmaktadır. -Hipotermi ile ilgili sonuçların tamamı gelişmiş ülkelerden olup HİE’nin sık görüldüğü ancak hipotermi sağlama olanaklarının zayıf olduğu ülkelerin verilerinin olmayışı (Terapötik hipotermi yayınlanmış protokoller dışında kullanılması ancak aileye bu gibi durumlarda tedavinin etkinlik ve güvenlirliği ile ilişkili kanıt olmadığı anlatılıp onay alınırsa söz konusu olabilir). (Kaynak 3) (UGANDA da yapılan 36 vakalık küçük çaplı bir çalışmada tedavi grubunda mortalite artmıştır. Ancak bu çelişkili sonucun andomizasyon sırasında daha ağır infantların tedavi grubunda olmasıyla açıklanmaktadır. (KAYNAK 17)

Önceden gelişmiş beyin hasarı & terapötik pencerenin kaçırılması Çalışma sonuçları gelişmemiş/ gelişmekte olan ülkelere uyarlanabilir mi ? 1. Antenatal-natal özellikler Maternal malnutrisyon İntra-uterin gelişim kısıtlılığı Kötü-obstetrik ve neonatal bakım Evde doğum sıklığı (~ 2/3) Bu makalede vurgulanmak istenen hipotermi çalışmalarından çıkarılan net sonuçların yalnızca gelişmiş ülkelere ait olduğu ve düşük- orta gelirli ülkelerdeki farklılıklar dır. Bütün bu nedenler beyin hasarı gelişimin arttırır ve önceden gelişmiş beyin hasarı hipoterminin terapötik pencere dönemini aşıp etkisini azaltabilir. Bu infatlarda yenidoğan yoğun bakımda tedaviye başlandığında beyinde ikincil enerji yetmezliği fazının başlamış olabilir (Brain research- 2007 domuz çalışması-mr spektroskopi ile) Önceden gelişmiş beyin hasarı & terapötik pencerenin kaçırılması

Terapötik Hipotermi-Mortalite ilişkisi 2. Sepsis Terapötik Hipotermi-Mortalite ilişkisi Maternal HIV- puerperal sepsis Neonatal sepsiste artış Hipotermiyle nötrofil fonksiyonlarının bozulması Sepsiste kötüleşme NEONATAL ÖLÜM Gelişmemiş ülkelerde (Tropikal Afrika ) yapılan bazı çalışmalarda terapötik hipoterminin neonatal mortaliteyi arttırdığı sonucuna varılmıştır. Bu ülkelerde maternal hıv ve puerperal sepsis sıklığı, dolayısıyla neonatal sepsis fazladır. Neonatal sepsis perinatal asfiksiyle birlikte çıkabilir ve bu iki durumu doğumda ayırd etmek zor olabilir. Enfeksiyonlu olanlarda hipotermi tedavisinin kaçınılması gibi bir durum sözkonusu olamayacağından sepsisteki infanta asfiksi neddeniyle hipotermi başlanması nötrofil fonksiyonlarında bozulmaya yol açabilir. Bu da sepsisin kötüleşmesine yol açar. Düşük gelirli ülkelerde hipotermiyle artmış mortalite ilişkisinin bir nedeni olabilr.

Hipoterminin yarar/zarar dengesi değişebilir 3. Yoğun bakım koşulları Ağır vakaların kötü yoğun bakım koşulları nedeniyle yaşatılamaması Hafif HIE’li vakaların nöro-gelişimsel sonuçlarının daha kötü olması Çalışmalardaki vakalar ağır vakalar olup multiorgan yetmezliklerinin olduğu ileri yoğun bakım koullarına ihtiyacı olduğudur. Bu kaların düşük imkanlı yoğun bakım koşullarında yaşatılması zaten mümkün olmamaktadır. Hafif vakaların nörogelişimsel sonuçlarının bu ülkelerde daha ağır olabileceği (Katmandu da böyle bir sonuç elde edilmiş) Hipoterminin yarar/zarar dengesi değişebilir

4. Doğal hipotermi İstenmeyen-kazara hipotermi (evde doğum, kötü transport…) Kontrol grubunda da uzamış hipotermi (Uganda çalışması - endojen nöroprotektif yanıt ?) Doğal hipotermi terapötik hipoterminin etkinliğini değiştirebilir. Evde doğum, radyant ısıtıların yokluğu… nedeniyle kazara hipotermi. Kor sıcaklığının 33.5 C tutulduğu, sedasyon altında yapılan 72 saat sürdürülen terapötik hipotermiden ayırdedilmeli

Pratik ve ekonomik sorunlar Uygun yoğun bakım koşullarının sağlanamaması (solunum ve kardiyovasküler destek, dializ, kan ürünleri…) PPH, MAS gibi durumlarda terapötik hipoterminin etkinliği ? Çalışmalarda kullanılan hipotermi cihazlarının yüksek maliyeti Terapötik hipotermi klinik olarak güvenli olsa da artmış inotrop ihtiyacıi, trombositopeni . Bradikardiye neden olur

Gelişmekte olan ülkelerde çelişkili durumlar Artmış antenatal risk faktörleri Artmış sepsis Kötü yoğun bakım koşulları Doğal ve istenmeyen hipotermi sıklığı Özetle gelişmekte veya gelişmemiş ülkelerdeki çelişkili durumlar - Randomize kontrollü çalışmalar gerekli, ama etik mi?

“Yeni bir yaklaşımın yararları, riskleri ve etkinliği ancak kanıtlanmış en iyi yaklaşıma karşı test edilebilir ” Helsinki Bildirgesi-2008 Helsinki bildirgesi, Araştırmalarda universal standartlar olması gerektiğini destekler. Bu da gelişmekte –olan ülkelerde hipotermiyle ilgili kontrollü çalışmalar yapulmasıyla ters düşmektedir. Fakat az önce bahsettiğimiz gibi gelişmekte-gelişmemiş ülkeler için en iyi kanıtlanmış yaklaşım yoktur. Pek çok bilim adamı Helsinki bildirgesinin bu kararını eleştirmektedir. FDA bu konuda daha az kısıtlayıcıdır. Ve iyi klinik uygulamalar için Amerika dışında da çalışmalara ihtiyaç olduğunu savunur.

Düşük gelirli ülkelerden hipotermi çalışmaları Horn A, Güney Afrika Buz aküleri ile soğutma (S Afr. Med J, 2006) Servo kontrollü fan (Pediatrics 2009) Lin ZL, Çin (J Perinatol 2006) Selektif baş soğutma ile hafif hipotermi (cihazla) Kontrol ve hipotermi grubunda mortalite %6, Nörolojik skorlarda iyleşme Robertson, NJ, Uganda (Lancet 2008) Hipotermiyle mortalitede artış (%7- %33) ganda çalışması benzer makalelerde sıkça karşımıza çıkmaktadır. 36 infant üzerinde yapılan bu çalışmada çarpıcı olarak hipotermi gurubnda mortalitenin arttığı sonucu ortaya çıkmıştır. Ancak hipotermi grubundaki vakaları daha ağır hasta grubundan oluşması bu sonuçların tartışılır hale getirmiştir. Çalışma sonucları yeterli güçte olmadığı için genellenemez. Ancak kontrollü çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir. Daha az sofistike teknolojik cihazlarla da hipotermi yapılabileceği bu çalışmalarla gösterilmiştir ancak güvenilirlikleri henüz kanıtlanmamıştır. Transport esnasında uygulanan hipoterminin güvenilirliği ile ilişkili veriyoktur. U

Horn, A. et al. Pediatrics 2009;123:e1090-e1098

Sonuç İyi antenatal ve perinatal bakım Gelişmemiş ve gelişmekte ülkeler için en iyi kanıtlanmış yaklaşım henüz yoktur RKÇ’ a ihtiyaç vardır.

Teşekkürler Hipoksik iskemili ÇOCUKLARIN BÜYÜK KISMI BEKLENMEDİK KOMPLİKE OLMAYAN GEBELİKLERİN SONUNDA VE HİPOTERMİ SAĞLANAMAYAN MERKEZLERDE DÜNYAYA GELMEKTEDİR.tobby ÇALIŞMA GRUBU TARAFINDAN ÖNERİLEN PASİF SOĞUTMA ALGORİTMİ.(ÖNCELİKLE YETERLİ SOĞUTMA ÜNİTELERİNİN OLUŞTURULMASI, PERSONELİN EĞİTİMİ, VE HASTALARIN ZAMAN KAYBETMEDEN NAKLİNİ SAĞLAYACAK ÖNLEMLER) kaynak 3

Türk Pediatri Arşivi, 2011 -Hipotermi tedavisinde kontrol grubuna göre mortalitede artış yok -Nörolojik değerlendirme skorları üzerine olumlu etkisi mevcut