Afyonkarahisar Kocatepe Üniversitesi Obezite ve Genetik Dr. M. Ali Sözen Afyonkarahisar Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji ABD 1

Amaçlar Obezite ve obezitede rol oynayan genetik faktörler hakkında bilgilendirme Genetik faktörlerin direkt ve dolaylı olarak obeziteye nasıl etkilediği İnsanda tek gen ve multifaktöryel kalıtımlı obezite formlarında rol oynayan genler ve yolaklar (özellikle Melanocortin pathway) hakkında bilgilendirme ve bilgileri güncelleme 2

Ana hatlar Obezite arka planı Tanım Tanı kriterleri Katkıda bulunan faktörler Obezite trendleri ve prevalansı Obezite Genetiği Hayvan modelleri İnsanda Obezite Monogenic versiyonları Poligenik, multifaktöryel versiyonları Obezite’de rol alan Metabolik yolaklar (Melanokortin sinyalleme kaskadı). Bu yolaktaki bazı genler Obezite gen haritası veritabanı (obesity gene map database) Özet ve Sonuç 3

Obezite Giriş Hızla artan obezite oranları modern yaşam, çok miktardaki damağa hoş gelen ve yüksek kalorili besinleri kolayca elde etme ve sınırlı fiziksel aktivite ihtiyacı sonucu olduğu gözükmektedir. Bununla beraber, bu çevre her bireyi aynı şekilde etkilemez. Bazı kimseler enerji alımı ile harcaması arasında makul bir dengeyi koruyabilirlerken; diğer bir kısmı kendini fazla kiloluluk ve obezite olarak ortaya çıkaran enerji alımı lehine kronik bir dengesizlik yaşamaktadırlar. 4

Obezite Halk Sağlığı Perspektifi Bir kamu sağlığı problemi olan obezite fazla vücut yağ birikimiyle sonuçlanan fizyolojik bir bozukluktur ve birçok nisbeten yaygın olan diyabet, hipertansiyon, kalp hastalıkları ve bazı kanserlerle ilişkili dünya çapında bir sağlık tehlikesidir 4

Obesity: Halk Sağlığı Perspektifi 2 Mortalite Artan erken ölüm riski Morbidite Diyabet, Kalp hastalığı, Hipertansiyon, bazı kanserler, Solunum problemleri, İşkemik Stroke, Artrit, ve Üremeyle ilgili Komplikasyonlar Prevalence ABD’de 59 milyon (30%) Amerikalı obez (BMI>= 30) Türkiyede: erişkin erkeklerde 21% , kadınlarda 43% Oranlar hızla artmaktadır (epidemik oranlarda) 6

Obezite Tanım Kilo fazlalığı (overweight) ve obezite genel olarak sağlıklı kabul edilenden daha fazla olan ağırlık değerleri aralığı ve belli hastalıklar ve bazı sağlık problemleri olasılığını artırdığı gösterilmiş kilo aralığını tanımlamaktadır. 4

Obezite Tanı kriterleri BMI kullanılır BMI kullanılarak toplam vücut yağı tahmin edilir Body Mass Index - BMI =BKE=VKE Beden kitle endeksi kilonun (kg) boyun karesine bölünmesiyle hesaplanır. BMI = weight / (height)2 BMI birçok kimse için o kişilerdeki vücut yağı ile korelasyon halindedir. Abdoninal obezite ölçütleri (sağda) http://www.copacabanarunners.net/ibmi.html Risk faktorü Belirleyici düzeyi level* Abdominal obezite               Men               Women Bel çevre uzunluğu (cm) >102 cm (>94cm at risk) >88 cm (> 80 cm at risk) 4

Obezite Tanı kriterleri II Bu kriterlere göre; BMI 25 ila 29.9 arasında olanlar “fazla kilolu” (overweight), BMI 30 ve üzeri olanlar da “obez” olarak değerlendirilir. 4

Metabolik Sendrom NCEP ATP III kriterlerini kullanarak metabolik sendromun Klinik Tanısı Risk factor Defining level* FPG ≥6.1 mmol/L BP ≥130/85 mm Hg TGs ≥1.7 mmol/L HDL-C               Men               Women   <1.0 mmol/L <1.3 mmol/L Abdominal obesity Waist circumference >102 cm (>94cm at risk) >88 cm (> 80 cm at risk) *A diagnosis of metabolic syndrome is made when 3 or more of the risk determinants are present. BP = blood pressure FPG = fasting plasma glucose HDL-C = high-density lipoprotein cholesterol NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III TG = triglyceride 5

Obezite Katkıda Bulunan Faktörler Genel bakış Obezite epidemik gün aşırı ortaya çıkan bir durum değildir ve birçok faktörün bunda katkısı sözkonusudur. Bunlar arasında davranış, çevre ve genetik faktörlerin etkisi sayılabilir. Fazla kiloluluk ve obezite enerji dengesizliğinden sonuçlanır ki bu da çok fazla kalorili besin yemek ve yeterli fiziksel aktivite yapamamanın bir sonucudur. Vücut kilosu genler, metabolizma, davranış, çevre ve sosyoekeonomik durum gibi birçok etkenin bir sonucudur. Davranış ve çevre kişilerin fazla kilolu ve obez olmalarında en büyük role sahiptir. 4

Obezite Katkıda Bulunan Faktörler Genel bakış - devamı Bu yüzden fazla kiloluluğu ve obeziteyi önleme müdahaleleri ve tedavide bu iki alan daha büyük önem taşımaktadır. Çünkü obezite güçlü genetik belirleyici faktörlerin etkisine rağmen, populasyonun genetik kompozisyonu hızla değişmiyeceğinden dolayı obezitedeki büyük artış genetik olmayan faktörlerdeki önemli değişiklikleri yansıttığı düşünülmektedir. 4

Obezite Katkıda Bulunan Faktörler Enerji dengesizliği Alınan kalori miktarı ile kullanılan kalori miktarının eşit olmadığı durumlarda ortaya çıkar Kilo alma: Alınan kalori > Kullanılan kalori Kilo verme: Alınan kalori < Kullanılan kalori Değişiklik Yok: Alınan kalori = Kullanılan kalori 4

Obezite Risk faktörleri Diet: yüksek kalorili ve düşük besleyici değerli gıdalar Fiziksel İnaktivite Yaş Sosyoekonomik durum Belli medikal durumlar ve ilaçlar Irk Sigarayı bırakma Aile öyküsü Genetik yatkınlık 4

Obezite Katkıda Bulunan Faktörler Bir yorum “Obezitede güçlü genetik belirleyicilerin bulunmasına rağmen, bir populasyonun genetik kompozisyonu hızla değişmez. Bu nedenle, [obezite] . . .deki büyük artış genetik-olmayan faktörlerdeki ana değişimi yansıtmalıdır." * * Hill, James O., and Trowbridge, Frederick L. Childhood obesity: future directions and research priorities. Pediatrics. 1998; Supplement: 571. 5

Obezite Trendleri ABD From the CDC Website: NHANES Study Data 5

Obezite Trendleri ABD From the CDC Website: NHANES http://www.cdc.gov/nchs/products/pubs/pubd/hestats/ obese03_04/overwght_adult_03.htm#Table%201 5

Obezite Trendleri Birleşik Krallık http://www.mrc-hnr.cam.ac.uk/research/obesity/obesity.html 5

Obezite Trendleri Türkiye Erişkinler için (30 yaş ve üzerindeki) : erkeklerin % 21’i ve (nüfusun 1/5i) kadınların % 43’ü (nüfusun 1/3ü) obez. Totalde; obez prevalansı 25%, ve fazla kilolu prevalansı 55-60% from http://www.ntv.com.tr/news/390732.asp and http://www.yemekyapye.com/obezite.asp 5

Obezite Genetiği Hayvan modelleri 7

Obezite Genetiği Hayvan modelleri Strain Inheritance Encoded Protein Defect Obese (ob) Mouse Recessive Leptin Stop codon/promoter defect in leptin Diabetes (db) Leptin receptor Defect lepR Agouti yellow (ay) Dominant Agouti Ectopic expression of melanocortin receptor antagonist Tubby (tub) Phosphodiesterase Apoptosis in the brain? Fat Carboxypeptidase E Carboxypeptidase E activity abolished Zucker/fatty (fa) Rat Koletsky (kol) Corpulent (cp) From: Diabetes Mellitus A Fundamental and Clinical Text (3rd Ed.) D. LeRoith, S.I. Taylor and J.M. Olefsky, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, Philadelphia 8

Obezite Genetiği Hayvan modelleri “Hayvan modellerinde rapor edilen QTLs sayısı 408’e ulaşmış bulunmaktadır. (Ekim 2005 itibariyle) From Rankinen T , Snyder EE, Walts B, Perusse L, Chagnon YC, Weisnagel SJ,, Bouchard C. The human obesity gene map: the 2005 update. Obes Res. 2005 Mar;12(3):369-439. Review. 5

İnsanlarda Obezite Genetiği İnsanlarda genetik etkiye dair kanıtlar Familyal yığılmalar - ailelerde obezitenin familyal yığılımı İkiz Çalışmaları - Tek yumurta (MZ) ikizleri arsındaki konkordans çift yumurta (DZ) ikizlerine kıyasla daha büyük olması 7

“I found one! I found one!” nature genetics • volume 26 • October 2000 İnsanlarda Obezite Genetiği Obezite yatkınlık (duyarlılık) genlerinin araştırılması “I found one! I found one!” Kenneth M. Weiss & Joseph D. Terwilliger nature genetics • volume 26 • October 2000 7

İnsanlarda Obezite Genetiği Aday genler ve tek gen hastalıkları: Kromozomal Lokalizasyonları Image adapted from: Loos, R. J. and C. Bouchard (2003). J Intern Med 254(5): 401-25. 7

İnsanlarda Obezite Genetiği Monogenik obezite formları Ekim 2005 itibariyle “11 farklı gendeki tek gen mutasyonlarından dolayı 176 insan obezite olgusu”, “Obeziteyle ilişkili Mendelyen sendromlarla bağlantısı olan 50 lokus genomik bir bölgeye haritalanmış, ve bu sendromlar için kauzal genler veya güçlü adaylar belirlenmiştir” 4

İnsanlarda Obezite Genetiği İlgili genler ve QTL’ler Ekim 2005 itibariyle “244 genes that, mutated or expressed as transgenes in mouse result in phenotypes that affect body weight and adiposity”, 61 genom-çapındaki taramalardan ortaya çıkan insan obezite QTL (Qantitative trait loci) sayısı = 253”, “Bu QTL’leri içine alan toplam 52 genomik bölge 2 veya daha fazla çalışm aile desteklenmiştir. 4

İnsanlarda Obezite Genetiği İlişkilendirme çalışmaları Ekim 2005 itibariyle, “Spesifik genlerdeki DNA dizi varyasyonu ile obezite fenotipleri arasındaki ilişkilendirme çalışmalarında 127 aday gen ile 426 pozitif bulgu elde edilmiştir, Bu genlerden 22’si en az 5 pozitif çalışma ile desteklenmiştir. 4

Endocrine abnormalities İnsanlarda Obezite Genetiği : İNSAN MONOGENİK OBEZİTE FORMLARININ BAŞLICA FENOTİPİK ÖZELLİKLERİ Gene Obesity Birth weight Endocrine abnormalities Hyperphagia Inheritance Chromosome LEP Severe Normal Low leptin Hypogonadism High thyroid-stimulating hormone High insulin + Recessive 7q31.1 LEPR ? High leptin Pituitary dysfunction Hypogonadotrophic hypogonadism Sympathetic dysfunction High Insulin 1p31 POMC Red hair pigmentation ACTH deficiency hypocortisolism Low  - MSH 2p23.3 PC1 Hypocortisolism High proinsulin, low insulin Postprandial hypoglycemia High POMC 5q1.5-2.1 MC4-R Not observed Dominant 18q22 NROB2 Mild High Mild hyperinsulinemia - 1p36.1 LEP, leptin; LEPR, leptin receptor; POMC, pro-opiomelanocortin; PC1, prohormone convertase1; MC4-R, melanocortin-4 receptor; ACTH, adrenocorticotropic hormone;  - MSH, -melanocyte-stimulating hormone. From: Diabetes Mellitus A Fundamental and Clinical Text (3rd Ed.) D. LeRoith, S.I. Taylor and J.M. Olefsky, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, Philadelphia 8

İnsanlarda Obezite Genetiği Fareden İnsana : LEPTİN Terapisi Left: Ob mouse 6 weeks post leptin therapy Right: Ob mouse 6 weeks post saline injections A child with a mutation in the leptin gene before and after leptin therapy Murphy, J. E. et al. (1997). Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13921-6. Farooqi, I. S. and S. O'Rahilly (2004). Recent Prog Horm Res 59: 409-24. 7

İnsanlarda Obezite Genetiği Mekanizmalar ve Yolaklar Yaygın obezite formları genler ve çevre arasındaki kompleks etkileşimden olabileceği düşünülürken, nadir monogenik formlarının olguların çoğundan sorumlu olmadığı gözükmektedir. Genler aynı zamanda obeziteye birçok mekanizma ile etkileyebilmektedir. Bu mekanizmalar arasında - vücut yağ kalıbı, - iştah düzenleme ve - diğer metabolik yollar (Melanocortin signalling pathway) sayılabilir. Bunlardan biri olan Melanocortin sinyalleme yolağı ve yolaktaki bazı genler gelecek slaytlarda kısaca özetlenecektir: 7

İnsanlarda Obezite Genetiği Melanocortin Pathway - Linkaj çalışmaları - Mouse models Spontan mutations Farmakolojik çalışmalar leptin-AgRP/melanokortin yolağının enerji homestazını düzenlemede primer rol oynadığını ortaya koymuştur. POMC proteini leptin sinyalinin periferden merkezi homeostatik cevap halinde iletimine katılır. Ki bu hipotalamus’taki AgRP proteini tarafından antagonize edilir. Melanocortin yolağındaki bazı genler şunlardır: 4

İnsanlarda Obezite Genetiği Leptin gene (LEP) Kromozomal lokalizasyonu: 7q31.3 Bazı oreksijenik nöropeptidleri Down-regüle eder - Nöropeptid Y (NPY) - Melanin Consentrating hormone (MCH) - orexin’ler - ve Agouti-related peptide (AgRP) Bazı anoreksijenik nöropeptidleri Up-regüle eder - the alpha MSH (αMSH) which acts on MC4R, CART and CTRH. - besin alımını azaltıcı - enerji harcamasını artırıcı yönde etki gösterir. 4

İnsanlarda Obezite Genetiği Leptin receptor gene (LEPR) Kromozom 1p31 üzerinde lokalizedir. Leptin’in ağırlık-düzenleyici etkisi hipotalamusta leptin reseptörüne (LEPR) ve özellikle onun uzun izoformuna bağlanması ve onu aktive etmesi aracılığıyla ortaya çıkmaktadır. İnsanlarda birkaç izoformu vardır (uzun izoform önemli) Başlıca hipotalamus’ta ifade edilmektedir LEPR genindeki varyasyonların enerji harcaması, fiziksel activite düzeyi ve abdominal obezite boyutunu etkilediği bulunmuştur. 4

İnsanlarda Obezite Genetiği Peroxisome proliferator-activated gene (PPARG) ■ Kromozom 3p25 ‘de lokalize olmuştur ■ PPARlar are ligandların-aktifleştirdiği reseptörlerdir ki yağların depolanması ve metabolizmasında iş gören genlerin ekspresyonunu düzenlerler. ■ 3 alt-tipi mevcut (PPARa, PPARg, PPARd); ■ PPARG insülin direncini düzenlemede rol almasıyla tanınmıştır 4

İnsanlarda Obezite Genetiği Melanocortin receptor 4 (MC4R) gene 18q22 kromozomu üzerinde lokalize olmuştur Predominant nöronal melanokortin reseptörü hipothalamus’ta arkuat nükleusta yer alır 7-transmembran bölgesi olan bir G-proteinle eşleşen reseptördür Onun, pro-opiomelanocortin (POMC) transcriptinin proconvertase1-bağımlı kesimiyle oluşan MSH tarafından aktifleştirilmesi hipofajiyi indükler 4

İnsanlarda Obezite Genetiği Melanocortin receptor 4 (MC4R) gene hipotalamik arcuat nükleusunda ifade edilen ve POMC nöronlarından farklı olan bir nöropeptid olan AgRP tarafından antagonize edilir ki o da hiperfajiyi ve besin alımını uyarır. Insanalarda, MC4R geni mutasyonları monogenik versiyonların yanısıra erişkinlerde morbid obeziteye de yol açtığı bulunmuştur 4

İnsanlarda Obezite Genetiği Agouti-related protein gene (AgRP) AgRP Kromozom 16q22’de lokalizedir Başlıca hipotalamus ve adrenal bezinde ifade edilmektedir.. İlgili proteinin güçlü bir iştah artırıcı ve besin alımını artırıcı bir etkisi bulunmaktadır. Farelerde i.c.v uygulandığında hiperfaji ve obeziteye yol açmaktadır Transgenik farelerin de hiperfajik ve obez oldukları saptanmıştır. Etkisini -MSH ‘i onun reseptörlerinde (MC3R & MC4R) antagonize ederek ortaya koyar Leptin tarafından downregülasyonu ve Ghrelin tarafından da upregülasyonu yapılır. Genin kodlayan ve kodlamayan bölümlerindeki SNPler beyaz ve siyah populasyonlarda azalan yağlılık ile ilişkilendirilmişlerdir.

Daha fazla bilgi için… Human Obesity Gene Map Information Website http://www.obesitygene.pbrc.edu 9

Human Obesity Gene Map Database http://obesitygene.pbrc.edu/

Human Obesity Gene Map Database Single-Gene Mutations http://obesitygene.pbrc.edu/

Human Obesity Gene Map Database Mendelian Disorders http://obesitygene.pbrc.edu/

Human Obesity Gene Map Database Mendelian Disorders http://obesitygene.pbrc.edu/

Human Obesity Gene Map Database http://obesitygene.pbrc.edu/ Associations

Human Obesity Gene Map Database Linkages http://obesitygene.pbrc.edu/

Özet ve Sonuç I Obezite kompleks bir durumdur ve özellikle bazı batılı ülkelerdeki artan prevalansı ile önemli bir halk sağlığı tehlikesi durumundadır. Obezite gelişiminde çevresel faktörler önemli rol oynamalrına rağmen, hem insandaki ve hem de hayvan çalışmalarından elde edilen güçlü bulgular genlerin de obezite gelişiminde katkıda bulunduğunu göstermiştir. 4

Özet ve Sonuç II Bazı nadir obezite formlarına bazı tek gen mutasyonları yol açmaktadır. leptin, leptin reseptörü, ve melanokortin4-reseptör genleri. Bu nadir monogenik obezite formları tüm olguların çok az bir kısmını (%1’den az) oluşturmaktadır. Öte yandan, daha yaygın formları gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerini kapsamaktadır. Monogenik formlarının aksine, spesifik yatkınlık yapan genlerin belirlenmesi zor gözükmektedir. Halen, 600’ün üzerinde gen veya kromozom bölgesinin obezitenin etiyolojisinde rol oynadığı gösterilmişse de, bunlardan sadece 22’i birden fazla çalışma ile teyit edilebilmiştir. 4

Obezite Tavsiyeler Sağlıklı bir Diet Fiziksel Aktivite 4

Teşekkürler Dr. Mustafa Solak Dr. George Argyropoulos Dr. Hale Şamlı Tüm Tıbbi Biyoloji ABD çalışanları Sempozyum organizatörleri ve emeği geçen herkese...

Kaynaklar 1. Friedman JM. Obesity in the new millennium. Nature 2000 Apr 6:404 (6778) :632-4. 2. http://www.copacabanarunners.net/ibmi.html 3. http://aps.nccd.cdc.gov/brfss 4.http://diabetes.ca/cpg2003/chapters.aspx?table4clinicalidentificationofthemetabolicsyndromeusingncepatpiiicriteria.htm 5. http://www.cdc.gov/ 6. http://www.cdc.gov/brfss/ 7. http://www.cdc.gov/nchs/about/major/nhanes/nhanes2003-2004/nhanes03_04.htm 8. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, Sewter CP, Digby JE, Mohammed SN, Hurst JA, Cheetham CH, Earley AR, Barnett AH, Prins JB, O'Rahilly S. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. 9. Monogenic human obesity syndromes. Farooqi IS, O'Rahilly S. Recent Prog Horm Res. 2004;59:409-24. Review. 10. Gibson WT, Farooqi IS, Moreau M, DePaoli AM, Lawrence E, O'Rahilly S, Trussell RA. Congenital leptin deficiency due to homozygosity for the Delta133G mutation: report of another case and evaluation of response to four years of leptin therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Oct;89(10):4821-6. 11. http://obesitygene.pbrc.edu/ 12. http://obesitygene.pbrc.edu/association_table.htm 13. Snyder EE, Walts B, Perusse L, Chagnon YC, Weisnagel SJ, Rankinen T, Bouchard C. The human obesity gene map: the 2003 update. Obes Res. 2004 Mar;12(3):369-439. Review. 14. MacKenzie RG. Obesity-associated mutations in the human melanocortin-4 receptor gene. Peptides. 2006 Feb;27(2):395-403. Epub 2005 Nov 4.

Teşekkürler…