GLUKOJEN METABOLİZMASI Uzm.Dr.Kadir Okhan AKIN

GLUKOJEN ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP Sitrat Sitrat AKoA Sitrat Glukoz Glukoz 6-P ATP PFK-1 Fruktoz 1,6-BiP Sitrat Sitrat AKoA Sitrat Sitrat Sitrat pirüvat AKoA OAA Sitrat

Başlıca glikojen depoları iskelet kası ve karaciğerdedir Başlıca glikojen depoları iskelet kası ve karaciğerdedir. Fakat pek çok hücrede de çok az miktarlarda olabilir. Kas glikojeni, kas kasılması sırasında ATP sentezi için enerji deposu görevi üstlenir. Çünkü kasta glukoz 6-fosfataz enzimi yoktur ve glikojen yıkımı ile oluşan glukozun tümü glikolize girer. Kas kana serbest glukoz sağlayamaz. Karaciğer glukojeni ise özellikle erken açlık döneminde kan glukoz düzeyini belirli seviyede tutmak için çalışmaktadır. KC glukojeni açlıkta azalır ve toklukta artar fakat kas glukojeni bir kaç gün süren kısa süreli açlıklardan etkilenmemektedir. Ancak uzun süren açlıklarda orta derecede azalmaktadır.

Emilim sonrası, normal yetişkinde glikojen depolanması Karaciğer %4 72 gr Kas %0.7 245 gr Hücre dışı %0.1 10 gr

Glikojen yapısı düşünüldüğünde glukojen sentezi için neler gereklidir: Glukoz molekülleri  1  4 bağlanmalarını yapacak bir enzim (glikojen sentetaz)  1  6 dallanma noktalarını yapacak bir enzim amilo ( 1-4 - 1-6) transglikolaz veya glikozil  4:6 transferaz

UDP-glukoz pirofosforilaz PP P + P Pirofosfataz Glukoz 6-fosfat Fosfoglukomutaz Glukoz 1-fosfat UTP UDP-glukoz pirofosforilaz PP P + P Pirofosfataz UDP-Glukoz (UDP-G) UDP-Glukoz (UDP-G) UDP-Glukoz (UDP-G) UDP -G Glukojen sentezi başlatıcı enzim kompleksi OH G G G glikogenin

Glikojen sentaz Glikojen sentaz OH G G G G G G G G G G G G Glikozil 4:6 transferaz -1,6 G G G G G G OH G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G -1,6 Glikojen sentaz

Glikojen yıkımı: Glikojen yıkım için gerekli olanlar: Glikojendeki  14 bağını koparmak için kullanılan glukojen fosforilaz Glikojende dallanma noktasındaki  16 bağını koparmak için kullanılan amilo 1,6 glikozidaz

G G G G G G Glukojen fosforilaz G G G G G G G G G G G Glukoz Glukoz -1,6 G G G G G G OH Glukojen fosforilaz G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G -1,6 Glukoz 1-fosfat Glukoz 6-fosfat Glukoz Glukoz 1-fosfat Glukoz 6-fosfat Glukoz Glukoz 1-fosfat Glukoz 6-fosfat Glukoz Fosfoglukomutaz Glukoz 6-fosfataz

G G G G G G G G G G G G Limit dextrin Amilo 1,6 glikozidaz -1,6 G G G G OH G G G G G G G G G G G G G G G G G G G G Limit dextrin -1,6 Amilo 1,6 glikozidaz Glikozil 4-4 transferaz Glukoz 1-fosfat Glukoz 6-fosfat Glukoz Glukoz 6-fosfataz Fosfoglukomutaz

OH G G G G G G G G G G G G Glukojen fosforilaz Glukoz Fosfoglukomutaz Glukoz 1-fosfat Glukoz 6-fosfat Glukoz Fosfoglukomutaz Glukoz 6-fosfataz

 AMP (özelikle kasda anoksi ve ATP yokluğu gibi ekstrem durumlarda) Adrenalin/glukagon cAMP Protein kinaz A İNSÜLİN P Glukojen sentaz Protein fosfataz B A Fosfokreatin (kas) Glukoz, kafein (KC) P P Glukojen fosforilaz kinaz Glukojen fosforilaz A B Ca++ Kas kasılması sırasında salınır. Ayrıca KC’de -adrenerjik ve diğer hormonlar ve IP3 ile salınım  AMP (özelikle kasda anoksi ve ATP yokluğu gibi ekstrem durumlarda)

Glikojen depo hastalıkları: Tip 0 Aglikogenosis Glikojen sentetaz eksiktir Temel olarak etkilenen organ KC’dir, kas etkilenmez. KC’de glikojen sentezi normalin %2’sine kadar azalmıştır. Açlık hipoglisemisi vardır. Hastalarda hipoglisemik konvülsiyonlar ve buna bağlı mental retardasyon olabilir. Hastalarda yemek sonrası veya glukoz verilmesini takiben uzun süre hiperglisemi dönemleri izlenir.

Tip 1 Von Gierke hastalığı: Glukoz 6 fosfataz eksik 1a 1b glukoz 6 fosfat translokator, 1c fosfat translokator eksiktir. Hipoglisemi oluşur. Pentoz fosfat yoluna giriş artar, riboz 5 fosfat sentezi artar. Buna bağlı olarak pürin katabolizması artar ve hiperürisemi ve gut görülür. KC, böbrek ve barsak etkilenir. yağlı KC ve masif hepatomegali izlenir. Laktik asit, ürik asit, keton cisimleri ve lipid artmıştır Depolanan glikojende artma vardır fakat depolanan glikojenin yapısı normaldir. SC epinefrin veya IV glukagon uygulamasını takiben kan şekeri artışı olmaz

Tip II Pompe hastalığı: lizozomal -glukosidaz eksiktir, yeni doğanın lizozomal enzim defektidir. Defekt yaygın olarak bulunur (KC, kas, kalp …) Sitozolde vokuollerde glikojen birikimi vardır. Kan glukozu normaldir. Ciddi kardiyomegali izlenir Genellikle erken ölüm izlenir Glikojen yapısı normaldir. Hipotoni

Tip III Forbes & Cori hastalığı Dalları yıkan enzim yoktur (Amilo 1-6 glukozidaz) IIIaKas ve KC’de enzim eksik, IIIbKC’de eksik Dallı polisakkarid birikimi söz konusudur (limit dekstrinosis’de denir) KC ve kas etkilenir. Hipoglisemi olmaz Normal mental gelişim izlenir. Laktat, ürik asit, Total kolesterol ve trigliseridler normaldir. Miyopati, hepatomegali ve gelişme geriliği izlenir. IV glukagon uygulanması toklukta kan şekerini artırır fakat açlıkta etkisi yoktur

Tip IV Anderson hastalığı: Amilopektinosis, dallandıran enzim yokluğu söz konusudur. Hayatın ilk yıllarında kalp ve KC yetmezliğine bağlı ölümler izlenir. Siroz, hepatomegali, asit, yükselmiş transaminaz düzeylerive normal glukoz toleransı vardır.

Tip V Mc Ardle hastalığı: İskelet kası glikojen fosforilazı eksik Iskelet kası etkilenir, KC enzimleri normaldir. Ağır egzersiz boyunca kasda laktat düzeyi artışı olamaz Zeka gelişimi normaldir. Egzersiz boyunca kramplar izlenir Ileri yaşta myoglobin üri izlenir Prognozu iyidir. Zaman zaman CPK artışı izlenir. Kalp kası etkilenmez

Tip VI Hers hastalığı: KC glikojen fosforilazı eksiktir Hastalarda hipoglisemi eğilimi vardır fakat kan glukozu normaldir. Kan glukozu laktat, alanin ve gliserolden glukoneogenik olarak sağlanır. Ketozis orta derecede ortaya çıkar fakat hiperlaktatemi oluşmaz. Glikojen miktarları artmıştır Hepatomegali, splenomegali izlenmez Tip VII Tauri hastalığı: Kas ve RBC’de fosfofruktokinaz eksikliği vardır Egzersiz toleransı azalmıştır Egzersizde laktat artışı izlenmez Tip VIII Enzim eksikliği bulunamamıştır. Total KC fosforilazı normal fakat çoğunlukla inaktiftir. hipoglisemi eğilimi vardır KC, beyin ve iskelet kası normaldir. Serebral glikojen miktarı artmıştır HPM, ataksi, hipertonisite, spastisite, nistagmus, deserebrasyon ve ex gelişir.

Glikojen yapı bozukluğu  Tip III ve IV Tip IX KC fosforilaz kinaz eksiktir. Hastalarda KC etkilenir fakat kas normaldir. HPM bulunur Splenomegali, hipoglisemi veya asidoz yoktur. Tip X cAMP bağımlı kinaz aktivitesi kas ve KC’de izlenmez kas ve KC etkilenir HPM, karın ağrıları oluşur. Tip XI Bozukluk saptanamamış Asidoza eğilim, vit.D rezistans rickets oluşur. Glikojen yapı bozukluğu  Tip III ve IV KC’I etkileyenler  Tip I, II, III, IV, VI, IX, Tip 0