PCOS’da İnsülin Duyarlaştırıcı Tedavilerde Güncel Durum Prof. Dr. Cavidan Gülerman PCOS 23 Şubat 2014- İstanbul Üreme Tıbbı Derneği

1- Hiperandrojenizm 2- İnsülin Rezistansı 3- Vücut ağırlığı PCOS’lu infertil hastaların gebelik sonuçlarını iyileştirmeye yönelik modifiye edilebilir faktörler: 1- Hiperandrojenizm 2- İnsülin Rezistansı 3- Vücut ağırlığı

İnsülin Rezistansının (İR) Tanımı Pankreas tarafından üretilen normal miktardaki insülinin yağ, kas ve karaciğer hücrelerinde gerekli veya yeterli cevabı oluşturamaması durumudur. İstenen etkinin oluşması için daha yüksek seviyelerde insüline ihtiyaç vardır. Moller ve Flier. NEJM, 1991 Karaciğer Kas Hepatik Glukoz Üretimi Glukoz kullanımı İnsülin Artmış Pankreas

PCOS’ta İR Prevalansı PCOS hastalarının yaklaşık %40-70’inde 40 yaşından önce insülin rezistansı ve/veya hiperinsülinemi olduğu kabul edilmektedir. Obez hastalarda hiperinsülinemi daha sıktır(%70-80) %7-10 unda Tip 2 DM bulunur Dunaiff, 1989, Ehrmann,1999 ,Diabetes Care

PCOS – İR Göstergesi Olabilecek Tetkikler Anamnez Aile hikayesi DM / Prematüre KVH için aile hikayesi Muayene BMI Bel çevresi > 88 cm Acantosis nigricans Kan basıncı Lab SHBG OGTT, AKŞ, İnsülin Açlık lipid profili

Acantosis nigricans: IR Semptomu

İnsülin rezistansını belirlemek için basit bir yol var mıdır? Klinikte insülin rezistansı belirlenmesi için rutin tarama önerilmemektedir. Speroff, 2010

İnsülin Duyarlılığının Değerlendirilmesi Minimal Açlık glukoz / insülin oranı Homeostatik modeller: HOMA, QUICKI 4,5 ¯ ® İR Açlık serum insülini (mIU/ml) x Açlık serum glukoz (mmol/L) HOMA-IR = 22,5 Açlık serum insülini (mIU/ml) x Açlık serum glukoz (mg/dl) HOMA-IR = 405 3,2-3,9 ­ ® İR Açlık insülin seviyeleri 20-30 mIU/ml ­ ® İR SHBG seviyeleri ¯ ® İR Orta OGTT Kompleks Euglisemik test FSIGT – Frequently sampled intravenous glucose tolerance test Speroff, 2010

OGTT – Yorum Yorum 2 saatlik glukoz 2 saatlik insülin Normal <140 mg/dl Bozulmuş glukoz toleransı 140-199 mg/dl DM ≥200 mg/dl <80-100 mU/ml İnsülin rezistansı >80-100 mU/ml Ciddi insülin rezistansı >300 mU/ml Glukoz ve insülin ölçümleri, İR’nin tanısında en kullanışlı ölçümlerdir. Speroff, 2010

PCOS - Hiperinsülinemi ve Androjen Fazlalığı LH P450c17 Androjenler İnsülin SHBG Free T Androjen fazlalığı DHT İnsülin LH’nın stimüle ettiği androjen üretimini artırır. KC’de SHBG sentezini azaltır, free androjenler artar. Adipoz dokuda hiperinsülinemi estrojenleri (estron) artırır (estron ® androjen) McCartney, 2007; Franks, 2008; Homburg, 2009

Hiperinsülinemi;. Prematüre folikül luteinizasyonunu Hiperinsülinemi; *Prematüre folikül luteinizasyonunu *Hücre proliferasyonunu *Folikül gelişimini durdurur Hipotez: İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar PCOS’taki insülin seviyelerini düşürerek tedavide etkili olabilir.

İnsülin Rezistansının Önlenmesinde Farmakolojik Tedavi Biguanidler Metformin (Glucophage,Glifor, Glukofen) Tiazolidinedionlar (TZD’ler) Pioglitazon – Mesane Ca (Glifix, Actos,Dialic) Rosiglitazon – MI, kalp yetmezliği (Avandia, Avandamet, Rosenda) Troglitazon – Hepatit, KC yetmezliği İnositol grubu (Inofolic) (Periferal dokuların insüline duyarlılığını artırırlar, insülin seviyeleri düşer)

PCOS’lu Hastalarda Metforminin Etki Mekanizması Suda eriyen biguanid Hiperinsülinemik hastalarda insülin seviyesini azaltır (normal bireylerde hipoglisemi oluşturmaz). Hepatik glukoz üretimini inhibe eder Periferal dokulardan glukoz alımını artırır PCOS’lu obez kadınlarda; insülin, LH, T, A, DHEAS seviyelerini düşürür Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and İnfertility, 2010

Metformin Dozaj Kontrendikasyonları Yan etkileri Monitorizasyon PO; 500 mg/gün başlangıç Doz kademeli olarak arttırılır (3x 850 mg/gün) Kontrendikasyonları Metabolik asidoz Renal yetmezlik Kardiyak yetmezlik Dehidratasyon Alkolizm Yan etkileri İştahsızlık, bulantı, kusma, GI distress Potansiyel fatal: Laktik asidoz Monitorizasyon Renal fonksiyon (Travma, ateş, belirgin enfeksiyon, IV kontrast madde uygulamasından 48 saat önce kullanımı bırakılmalıdır) Gebelik kategorisi: B Lord et al. Cochrane Database Syst Rev 2003

PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü Anovulatuar infertilitesi olan PCOS’lu kadınlar (n=626) CC + Plasebo (n=209) Metf+ Plasebo (n=208) Metf+ CC (n=209) 6 ay boyunca tedavi verildi. (PPCOS Çalışması) Ortalama tedavi süresi 40 ay Ortalama BMI 35 kg/m2 Legro et al, NEJM 2007

PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü CC Metformin CC + Metf n 209 208 Ovulasyon %491 %29 %602 Gebelik %391 %21 %461 Canlı doğum %231 %7 %271 Multipl gebelik %6 %3 1p<0.001 2p<0.001 (CC + Metf vs CC) CC PCOS’lu infertil hastalarda canlı doğum sağlanmasında metformine göre üstün Kombinasyonun ek bir yararı yok Legro et al, NEJM 2007

PCOS’ta OI’da Metforminin Rolü Canlı doğum oranları CC Metformin CC + Metf BMI <30 %36.8 %8.8 %36.9 BMI >30 %16.4 %3.8 %22.9 Legro et al, NEJM 2007

PCOS – Gebelik Kayıpları CC Metf CC + Met p Komb vs Met Komb vs CC CC vs Met Tüm gebelik kaybı 16/62 (%25.8) 10/25 (%40) 24/80 (%30) 0.35 0.58 0.19 İlk trimestr kaybı 14/62 (%22.6) 20/80 (%25.5) 0.15 0.74 0.10 Metformin gebelik kaybı oranlarını azaltmamaktadır. Tek başına CC kullanımı tek başına Metforminden iyidir. CC + Metformin, CC’nin tek başına kullanımına göre daha iyi değildir. Legro et al, NEJM 2007

PCOS, Metformin ve Abortus Riski (Meta-analiz) 17 çalışma; riskte azalma yok Tüm popülasyon : (OR: 0.89, %95 CI 0.65-1.21) CC ile tedavi olan grup : (OR: 1.02, %95 CI 0.59-1.75) Gonadotropin ile tedavi olan grup: (OR: 0.84, %95 CI 0.24-2.95) IVF grubu : (OR: 0.96, %95 CI 0.40-2.34) Palomba et al. Fertil Steril 2009

CC+ Metf Kombinasyon Tedavisinin Gebelik Seyri Üzerine Yararı İzlenmemiştir 20 Merkezli RCT CC + Met CC + Plasebo RR (%95 CI) Ovulasyon %64 %72 0.89 (0.7-1.1) Devam eden gebelik %40 %46 0.87 (0.6-1.2) Spontan abortus %11 %12 1.11 (0.5-2.3) Moll et al. BMJ 2006

PCOS:Ovulasyon, Gebelik, Canlı Doğum Eldeki kanıtlar, PCOS’lu kadınlarda CC’nin first line tedavi olarak metformine üstün olduğunu desteklemektedir. Bununla birlikte CC’ye+ metformin eklemenin, CC-rezistan PCOS’lu kadınlarda yeri olduğu düşünülmektedir.

Meta-analiz; Bir başka çalışma 6 RCT CC-rezistan PCOS’lu hastalar Metformin vs plasebo Metformin + CC vs CC Kombinasyon tedavide ovulasyon ­ (OR: 6.82, %95 CI 3.59-12.96) Siebert, Fertil Steril 2006 Bir başka çalışma PCOS’lu Daha yaşlı Visseral obezitesi olan kadınlarda metformin ilavesinin yarar sağlayabileceği belirtilmiş Moll, Human Reprod 2008

Metformin: PCOS’lu kadınlarda Prekonsepsiyonel Kullanımı RCT n=320 n=160 (metformin) Obez: 2x1000 mg/gün Non-obez: 500 mg + 1000 mg/gün n=160 (plasebo) Tedavi süresi 3 ay sonrasında gerekiyorsa infertilite tedavisi Gebelik oluşursa Metformin / Plasebo 12. gebelik haftasına kadar devam ediliyor. Morin-Papunen, J Clin Endocrinol Metab 2012

Metformin: PCOS’lu kadınlarda Prekonsepsiyonel Kullanımı Sonuçlar (ovulasyon indüksiyonu sonrası) Metformin Plasebo p Abortus oranları benzer %15.2 %17.9 0.8 Gebelik oranı ­ %53.6 %40.4 0.006 Obez %49 %31.4 0.04 Non-obez %58.6 %47.6 0.09 Canlı doğum oranı ­ %35.7 %21.9 0.07 Obez kadınlar 3 aylık prekonsepsiyonel metforminle tedaviden sonra, rutin ovulasyon indüksiyonu tedavisinden yarar görüyorlar. Morin-Papunen, J Clin Endocrinol Metab 2012

PCOS’ta Metformin Kullanımı: Meta-analiz 17 çalışma (n: 1639), Obez BMI >30, bazıları CC-rezistan Metf vs Plasebo *Ovulasyon ­ (OR: 2.94, %95 CI 1.43-6.02) *Gebelik oranı: fark Ø (OR: 1.56, %95 CI 0.74-3.3) Metf + CC vs Plasebo + CC *Ovulasyon ­ (OR: 4.39, %95 CI 1.94-9.96) *Gebelik ­ (OR: 2.67, %95 CI 1.45-4.94) *Canlı doğum oranı : fark yok (OR: 1.74, %95 CI 0.79-3.86) Creanga, Obstet Gynecol 2008

PCOS’ta Metformin Kullanımı: Meta-analiz Subgrup analizi Tek başına metformin: CC-rezistan olmayanlarda daha etkili Metformin ovulasyon oranlarını ­ Metformin + CC kombinasyonu ile özellikle obez ve CC-rezistan vakalarda ovulasyon ­ Ancak canlı doğum oranları iyileşmemektedir. Metformin + CC kombinasyon tedavisi, PCOS’lu CC-rezistan, infertil hastalar için tedavi seçeneği olabilir. Creanga, Obstet Gynecol 2008

PCOS’lu Hastalarda İlk Trimestrden Doğuma Kadar Metformin vs Plasebo RCT, n=257, Metf: 2000 mg/gün Metformin Plasebo Preeklampsi %7.4 %3.7 NS Preterm doğum %8.2 Gestasyonel diyabet %17.6 %16.9 Fetal doğum ağırlığı Farklılık yok Metformin tedavisi PCOS’lu hastalarda gebelik komplikasyonlarını azaltmamıştır. Vanky et al. JCEM 2010

Metformin – PCOS (ESHRE / ASRM 2012) CC, PCOS’taki anovulasyonda first-line tedavi Metformin ovulasyon indüksiyonu için CC’ye göre az etkili Metforminin PCOS’ta OI için rutin kullanımı önerilmemektedir. Metforminin tek başına ya da CC ile kombine edildiğinde canlı doğum oranlarını daha iyileştirdiğine dair kanıt yoktur. Abortusun önlenmesinde endikasyonu yok Metformin Glikoz intoleransı olan hastalarda kullanılabilir. ve/veya insülin rezistansı olan kadınlarda yararlı olabilir. The Amsterdam ESHRE / ASRM PCOS Consensus Workshop Group Fertil Steril 2012

PCOS – Metformin (Cochrane Database) 38 RCT, n=3495 Çalışmalardaki katılımcı sayısı:16-626 Çalışma süresi: 4-48 hafta Ortalama Metf dozu: 1500 mg/gün Klinik gebelik oranı: ­ Metf vs Plasebo (RR: 1.85, %95 CI 1.05-3.26) 8 çalışma, n=707 Metf+ CC vs CC (RR: 1.46, %95 CI 1.03-2.08) 11 çalışma, n=1208 Canlı doğum oranı: artırmıyor Metf vs Plasebo (RR: 1.65, %95 CI 0.50-5.40) 3 çalışma, n=115 Metf+ CC vs CC (RR: 1.13, %95 CI 0.82-1.55) 7 çalışma, n=907 Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013

PCOS – Metformin (Cochrane Database) Obez hastalarda Metf vs CC Canlı doğum oranı (RR: 0.36, %95 CI 0.22-0.58) 2 çalışma, n=500 Klinik gebelik oranı (RR: 0.42, %95 CI 0.28-0.63) 2 çalışma, n=500 Obez hastalarda metformin alanlarda canlı doğum oranı ve klinik gebelik oranı daha az Non-obez kadınlarda veriler heterojen Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013

PCOS – Metformin (Cochrane Database) Metf vs Plasebo Metf + CC vs Plasebo+ CC Klinik gebelik oranlarını artırıyor. Ancak, canlı doğum oranlarını iyileştirmiyor. Sonuç, PCOS’lu kadınlarda reproduktif sonuçların iyileştirilmesinde metforminin yararları sınırlı Tang T, Balen A. Cochrane Database Syst Rev 2012 Human Reproduction Update 2013

IVF’te Metformin (Cochrane Database) Çalışmalarda metforminin etkisi, plasebo veya hiç tedavi verilmeyenlerle karşılaştırılıyor. Metformin dozu 2x 500 mg 3x 850 mg Metformin kullanımına başlangıç En erken: IVF’ten 16 hafta önce En geç: GnRH agonistinin ilk günü Metformin kullanımını sonlandırma En erken: HCG günü En son: Gebelik testi (+) Diğer değişkenler GnRH agonist veya antagonist ICSI Assisted hatching Tso et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

IVF’te Metformin (Cochrane Database) Metformin kullanan ve kullanmayanlarda sonuçlar: Canlı doğum oranı (3 çalışma) farklılık yok %28.7 vs %24.3 (OR: 0.77, %95 CI 0.27-2.18) Klinik gebelik oranı (5 çalışma) farklılık yok %32.9 vs %26.7 (OR: 0.71, %95 CI 0.39-1.28) Klinik gebelik oranı (Assisted hatching hariç) %33.7 vs %21.9 (OR: 0.53, %95 CI 0.32-0.89) Abortus oranı (4 çalışma) farklılık yok %11 vs %12.5 (OR: 0.84, %95 CI 0.40-1.75) OHSS insidansı (5 çalışma) azalıyor %5.7 vs %21.2 (OR: 0.27, %95 CI 0.16-0.47) Tso et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

Metformin Kullanımı, IVF Uygulanan PCOS Hastalarında OHSS Riskini Azaltmaktadır. (Meta-analiz) 10 RCT n=845, PCOS Gebelik oranı: Etkisi Ø (OR: 1.20, %95 CI 0.90-1.61) Canlı doğum oranı: Etkisi Ø (OR: 1.69, %95 CI 0.85-3.34) OHSS: Risk ¯ (OR: 0.27, %95 CI 0.16-0.46) Abortus: ¯ (OR: 0.50, %95 CI 0.30-0.83) İmplantasyon: ­ (OR: 1.42, %95 CI 1.24-2.75) Palomba, BJOG 2013 Şubat

OHSS’nin Önlenmesi Stratejilerinde Metformin Meta-analizde PCOS’lu kadınlardaki IVF sikluslarında metformin kullanarak OHSS riskini %70-80 azaldığı gösterilmiştir. Stanek et al. J Clin Endocrinol Metab 2007

PCOS Semptomlarında İnsülin Duyarlaştırıcı Ajanlar vs OKS (Cochrane Database) 6 çalışma Metformin vs OKS (4 çalışma, n=104) Metf + OKS vs OKS (2 çalışma, n=70) 12 aylık takip süreci OKS > İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar Menstrüel pattern Serum androjen ¯ İnsülin duyarlaştırıcı ajanlar > OKS İnsülin seviyeleri ¯ Trigliserid seviyeleri ¯ Costello, Cochrane Database Syst Rev 2010

Metformin – PCOS Metabolik Etkiler (Cochrane Database) 13 RCT, n=543 Metformin vs Plasebo Kan basıncı (2 çalışma, n=47) Sistolik ve diyastolik TA’da anlamlı ¯ İnsülin (9 çalışma, n=302) İnsülin seviyelerinde anlamlı ¯ Lipidler (3 çalışma, n=98) T kolesterol HDL TG LDL anlamlı ¯ Etki yok Tang, Cochrane Database Syst Rev 2003

Metformin – PCOS Metabolik Etkiler (Cochrane Database) 13 RCT, n=543 Metformin vs Plasebo AKŞ: küçük fakat anlamlı ¯ Androjenler: seviyeleri düzeliyor (veriler sınırlı) Obezite: kilo, BMI ve bel/kalça oranı, etkisi yok Hirsutizm: etkisi yok Yan etkiler: bulantı ve kusma ­ OR: 3.84, %95 CI 1.07-13.81 Uzun süre kullanım güvenliği: en uzun çalışma 6 ay süreli Metformin genel yaşam tarzındaki değişikliklere yardımcı olarak kullanılmalı, egzersiz ve diyette iyileştirme yerine kullanılmamalıdır. Tang, Cochrane Database Syst Rev 2003

Metformin –Vücut Ağırlığı Obez PCOS RCT, n=143 Obez PCOS (BMI >30 kg/m2) Oligomenore veya amenore Diyet,egzersiz + Plasebo (n=74) Diyet,egzersiz+Metf(2*850 mg)(n=69) Her iki grupta da tedavi öncesine göre menstrüel düzensizlikler iyileşmiş, ancak iki grup arasında farklılık yok İnsülin duyarlılığı ve lipid profilinde anlamlı değişiklik yok, Metformin , obez PCOS’lularda kilo verme ya da menstrüel düzensizliklerin iyileşmesinde çok etkili değil Mestrüel düzensizliklerin iyileşmesinde en önemli değişken kilo verme oranıdır Obez PCOS’lularda first line tedavi kilo verilmesidir Tang, Hum Reprod ,2006

Metformin – PCOS NICE Önerileri Anovulatuar PCOS yönetiminde metforminin rutin olarak kullanılması önerilmemektedir. Kimler insülin duyarlaştırıcı ajan kullanımı için refere edilebilir? (fikir birliği yok) Ciddi oligomenore veya amenore Bozulmuş glikoz toleransı (BGT) veya insülin rezistansı olanlar Düşük SHBG seviyeleri (insülin rezistansı için öncü marker) Obez PCOS’lu kadınlarda BGT ve/veya metabolik sendromun iyileştirilmesinde başvurulacak ilk tedavi, yaşam tarzı değişiklikleri, diyet, egzersizdir. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE Guidance) 2012

PCOS – Metformin Sonuç Ovulasyon ve menstrüel pattern Az bir iyileşme yapıyor, ancak bu etki kilo kaybından bağımsız değil İnfertilite Tek başına fertilite ajanı olarak kullanımı uygun değil Ovulasyon ve gebelik oranını CC ile birlikte verildiğinde artırıyor, ancak canlı doğum oranına etkisi yok IVF / ICSI KOH sikluslarında OHSS riskini azaltıyor Gebelik sonucu Yararı yok Hirsutizm, akne, alopesi Bozulmuş glikoz toleransı En iyi endikasyon alanı (diyet ve yaşam tarzı değişikliklerine yardımcı olarak) Endokrin ve metabolik problemleri olan adölesanlar Yararı olabilir, ancak çok az veri mevcut Franks, Clin Endocrinol 2011

PCOS’da İnsülin Duyarlaştırıcıların Kullanımı İnfertilite T2DM Bozulmuş Glukoz Toleransı Metabolik Sendrom Obezite First-line tedavi CC Metformin Yaşam Tarzı Değişiklikleri (YTD) (Diyet+Egzersiz) YTD İlave veya alternatif tedavi Gonadotropin TZD

Inositol Vitamin B kompleksine dahil, naturel olarak oluşan bir grup karbohidrat bileşiğidir. Myoinositol ve D-Chiro-inositol, 9 izomerden ikisidir. Myoinositol D-Chiro-inositol epimeraz Berridge MJ, 1987 Downes CP, 1989

İnositol Myoinositol, D-Chiro-inositol 81 farklı metabolik süreçte rol oynar. Hücre morfogenez ve sitogenezinde, Lipid sentezinde, Hücre membran yapısında ve hücre büyümesinde İnsülin salgılanmasında kritik rol oynar Berridge MJ, 1987 Downes CP, 1989

İR ve İnositolfosfoglikanlar İn vivo ortamda myoinositol ve D-Chiro-inositol (DCI) Fizyolojik insülin reseptör aktivitesi ile serum glukozu seviyesini azaltır. Nordio & Proietti, 2012

PCOS, İR ve Myoinositol İnsülin duyarlılığı bozulmuş ve PCOS’lu bireylerde DCI ve inositol fosfoglikanlarda azalma gözlenmiştir Hiperglisemi ve diyabet, inositol salgılanmasında bozulma ile ilişkilidir. Baillargeon JP, et al., 2008, 2010, 2011

2002’de zayıf PCOS’lularda benzer etkiler bulunmuş. D-Chiro-inositol ilk olarak 1999’da obez PCOS kadınlarda kullanılmış: %50 ovulasyon, androgenlerde düşüş 2002’de zayıf PCOS’lularda benzer etkiler bulunmuş. Larner J, 1999 Iuorno MJ, 2002

PCOS’da metformin ile D-Chiro-inositol D-Chiro-inositol desteği ile glukoz toleransı ve insulin duyarlılığında düzelme izlenmiştir. PCOS’da metformin ile D-Chiro-inositol Cheang KI, et al., 2008 Baillargeon JP, et al., 2004

MYO 2 g/gün, folik asit 200 mg/gün N=42 Genazzani et al., 2012 PCOS BMI>25 kg/ m2 8 hafta tedavi MYO 2 g/gün, folik asit 200 mg/gün N=42 Grup A n=15 (insülin <12 µU/ml) Grup B n=27 (insülin >12 µU/ml)

Genazzani et al., 2012 IR BMI İnsülin LH LH/FSH oranı

Randomize kontrollü çalışma n=20, BMI=29 kg/m2 12 hafta takip süresi Genazzani et al., 2008 Randomize kontrollü çalışma n=20, BMI=29 kg/m2 12 hafta takip süresi A(n=10): MYO 2 g, Folik asit 200 mg/gün B(n=10):Folik asit 200 mg/gün LH, PRL, test. LH/FSH Anlamlı azalma Oligoamenore, tedavi grubundaki tüm hastalarda düzelmiş.

Çift-kör randomize kontrollü çalışma MYO vs folik asit Costantino et al., 2009 Çift-kör randomize kontrollü çalışma MYO vs folik asit 12-16 hafta takip (n=42) MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün (n=23) Folik asit 200 mg/gün (n=19)

Costantino et al., 2009 Sistolik ve diastolik kan basıncı, trigliserid ve kolesterolde anlamlı düşüş

Costantino et al., 2009 ** ** ** ** ** **p<0.05 MYO ile insülin duyarlılığı ­ Glukoz toleransında düzelme Total ve serbest test ¯

Gruplar benzer ort. yaş: 29, ort. BMI: 34 kg/ m2 Gerli et al., 2007 Çift-kör randomize kontrollü çalışma PCOS (oligoamenore) MYO vs folik asit , n=92 16 hafta takip MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün (n=45) Folik asit 400 mg/gün (n=47) Sonuçta, MYO : Over fonksiyonları, ovulasyon Lipid profili üzerinde olumlu etkili Gruplar benzer ort. yaş: 29, ort. BMI: 34 kg/ m2

Çift kör randomize kontrollü çalışma PCOS (oligomenore) (n=283) Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind placebo-controlled trial. Gerli et al., 2003 Çift kör randomize kontrollü çalışma PCOS (oligomenore) (n=283) <35 yaş Inositol 2000 mg/gün (n=136) Plasebo(n=147) Takip süresi 16 hafta Sonuçlar: Ovulasyon %23 vs %13 (p<0.05) Kilo kaybı anlamlı ­ inositol grubunda HDL-c artışı inositol grubunda anlamlı ­ Glisemik indekslerde 14 hafta sonunda anlamlı fark yok

OKS: EE 30 µg + gestoden 75 µg/gün MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün Minozzi et al., 2011 Prospektif çalışma PCOS (Rotterdam ) <35 yaş OKS vs OKS+MYO n=155 OKS: EE 30 µg + gestoden 75 µg/gün MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün Süre: 12 ay

Minozzi et al., 2011 OKS+MYO alan grupta androgenlerde anlamlı azalma mevcut, ancak her iki grupta da androgenler düşmüş. OKS+MYO alan grupta İR ve lipid profilinde anlamlı iyileşme var. Kombine tedavi daha etkili.

Çalışma BMI (kg/m2) MYO dozu (g/gün) Süre (hafta) Androgenler IR Lipidler Genazzani, 2012 (n=42) >25 2 8 Nordio, 2012 (n=24) 27 24 Minozzi, 2011 (n=80) 26 4(+OC) 48 HDL LDL Costantino, 2009 (n=42) 22 4 16 KOLES. Zacche, 2009 (n=50) <30 Unfer, 2008 (n=46) Genazzani, 2008 (n=20) 12 Gerli, 2007(n=92) 34 Papaleo , 2007(n=25) 28 P<0.05

PCOS’da Myoinositol ile Metabolik ve Hormonal Profil LH seviyeleri LH/FSH oranı Testosteron

PCOS’da Myoinositol ile Metabolik ve Hormonal Profil Glukoz toleransında düzelme İnsülin rezistansı Hiperandrojenizm Hirsutizm ve akne Ovulasyon sıklığı artıyor

OI- Myoinositol Çalışma MYO (g/gün) Süre (ay) Ovulasyon % Gebelik Raffone, 2010 (n=56) 4 6 %69 %32 Papaleo, 2009 (n=12) 1 %66 %25 Papaleo, 2007 (n=25) 2 %72 %40 Papaleo, 2008 (n=36) %33 Anovulasyonda 4 g/gün MYO ile ovulasyon, düzenli sikluslar ve hormonal parametrelerde düzelme sağlanabilir.

IVF’de Myoinositol Oosit kalitesi Daha az gonadotropin Daha düşük E2 Lisi, 2012 N=100 Ciotta, 2011 N=34 Unfer, 2011 N=84 Papaleo, 2009 N=60 Yaş 33 <40 35 BMI <30 - 24 26 Süre 3 ay 2 ay Siklusta Doz(g/gün) 4 Oosit # * NS MII # GVoosit # 2PN # Embryo # FSH dozu hCG günü E2 Gebelik % Oosit kalitesi Daha az gonadotropin Daha düşük E2 *P<0.05 NS: p>0.05

PCOS’da Metabolik ve Hormonal Problemlerde Myoinositol 2-4 g/gün ile yan etki bildirilmemiş. 4 g/gün ile semptomlarda düzelme görülmüş 64