KANITA DAYALI TIP PERSPEKTİFİ İLE MENOPOZDA HORMON TEDAVİSİ Prof. Dr. Yusuf Z. YERGÖK 18 Kasım 2009-İstanbul

Kadınlardaki Genel Ölüm Sebepleri Kalp Hastalıkları %34 Kanser %19 Serebrovasküler Hastalıklar %10 Kronik Akciğer Hastalıkları %6 DM %3 Diğerleri %28 *65 yaş üzeri kadınlarda 1999 yılındaki toplam ölüm yüzdesi Anderson RN, National Vital Statistics Reports, 2001,49:1-13

Türkiye’de bulunan 24 menopoz merkezine ait veriler Hastaların Başvuru Nedenleri (n: 136.985) Vazomotor semptomlar % 62 Kemik kaybı korkusu % 30 Ürogenital problemler % 20 Seksüel problemler % 15 Kardiovasküler koruma % 6 Menopoz Tipleri (n: 136.985) Doğal Menopoz %72.3 Cerrahi Menopoz %23.9 Prematür menopoz %3.8 Türk Menopoz ve Osteoporoz Derneği, Prof.Dr.E.Ertüngealp 2003 EMAS

Kullanılan Kombinasyon (n=136.985) Devamlı HRT % 42.8 Kesintili HRT %18.5 Sadece Östrojen %16.4 Sadece Progesteron %2.8 Bifosfonat+HRT %16.1 Statin+HRT %2.9 Verilme Yolları Oral % 81,2 Transdermal % 13,1 Vaginal % 7,2 İntranazal % 0,7 Cilde Uygulanan Jel % 0,3 Türk Menopoz ve Osteoporoz Derneği, Prof.Dr.E.Ertüngealp 2003 EMAS

Hormon kullanımı 1941-2002 1941-İlk Hormonal ilaç DES klinik kullanıma çıktı 1942-Konjuge Estrojen kullanıma çıktı 1970’ler-HT kullanımının Endometrium ve meme CA riskini artırdığı bildirildi ve kullanım oranları azaldı ! 1980’ler-HT Progestajenler ile kombine edildi ve kullanım oranları yeniden yükseldi 1990’lar-HTnin osteoporoz ve KKH üzerine koruyucu olduğu bildirilince 50-74 yaş arası kadınların %42’si HT alır hale geldi (ABD verisi 2001) 2002- WHI çalışmasının EPT kolunun sonuçları açıklandı, ve HT kullanımı hızla düşmeye başladı Linet MS. Am J Epidemiol 2008;167:1416-20

Önerilen Terminoloji ET—Estrojen tedavisi EPT—Kombine estrogen-progestojen tedavisi HT—Hormon tedavisi (ET ve EPT’yi birlikte kapsar) Progestojen—Doğal progesteron ve Sentetik progestinleri birlikte kapsar) NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT ENDİKASYONLARI Menopozal semptomlar (Ateş basması, çarpıntı, terleme, uykusuzluk, yorgunluk, halsizlik, depresyon, sinirlilik vs) Ürogenital atrofi (Vaginal kuruluk, disparanui, sık idrara çıkma vs.) Osteoporozun önlenmesi ve tedavisi Prematür menopoz

HT KONTRENDİKASYONLARI Meme kanseri ve şüphesi (şimdi veya geçmişte) Tanı konulmamış genital kanama Tedavi edilmemiş endometrial hiperplazi Geçirilmiş venöz tromboemboli (DVT, PE) Aktif veya yakın zamanda geçirilmiş arterial tromboembolik hastalık (Angina, MI) Kontrol altına alınmamış Hipertansiyon Aktif Karaciğer hastalığı Porphyria cutanea tarda Kullanılan ajanlara hipensensitivite

GENEL VERİLER Postmenopozal kadınlardaki temel HT kullanım sebebi menopozal semptomların giderilmesidir HT kemik kaybını anlamlı derecede azaltır ve osteoporotik kırık riskini düşürür 50-59 yaşları arasında Kardiyovaskuler koruma açısından bir “fırsat penceresi” olabilir Hem estrojen hem de estrojen-progestojen kombine kullanan kadınlarda inme riski hafif artar, ancak bunun önemi özellikle 70 yaş altında azdır Meme kanser riski kullanım süresi ile doğru orantılı olarak artar ve bu artış estrojen-progestojen kombine kullanan kadınlarda sadece estrojen kullananlara oranla belirgindir EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy, Maturitas 2008; 61:227-32..

Haziran 2002 - WHI Çalışması (Women’s Health Initiative) JAMA 2002; 288:321-333

Geniş ölçekli, “National Health Institute” tarafından desteklenen, randomize, prospektif, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma Amaç: ET ve EPT’nin uzun dönemli kullanımda risk/fayda oranının ve bazı hastalıklara karşı korumanın araştırılması Primer son noktalar: a. Kardiyovasküler hastalığa karşı koruma b. Meme kanseri riskinin ortaya konulması Verilen ilaçlar: Östrojen (konjuge östr.) Östrojen+progesteron kombinasyonu (konj. östr.+ medr. prog. asetat)

16.608 olgu randomize edildi 8.506’sı E+P almak üzere ayrıldı WHI Çalışmasında E+P Kolundaki Olguların Dağılımı 18.845 olgu rıza verdi ve histerektomi olmadığını bildirdi 16.608 olgu randomize edildi 8.506’sı E+P almak üzere ayrıldı 8.102’si plasebo aldı 30 Nisan 2002’de durum - 7.968 hayatta ve 18 ay içinde hedef verileri sunmuş - 307 durumları belli değil - 231 exitus - 7.608 hayatta ve 18 ay içinde hedef verileri sunmuş - 276 durumları belli değil - 218 exitus

Ortalama izleme süresi : 5.2 yıl Çalışmanın E+P kolu durduruldu. 31 Mayıs 2002’de “Bağımsız veri güvenilirlik gözetim kurulu” yaptığı toplantıda, kardiovasküler hastalıkların devam etmesine rağmen gözetim sınırları içinde olduğunu, ancak meme kanseri için tasarıma özel ağırlıklı log-sıralama test istatistiklerinin belirlenmiş sınırı geçtiğini ve global indeks risk bulgusunu desteklediğini bildirmiş böylece araştırmanın E+P kolu durdurulmuştur.

WHI-Kombine EPT’de Rölatif Riskler Kalp krizi 1.29 İnme 1.41 Venöz tromboemboli 2.11 Meme kanseri 1.26 Kolorektal kanser 0.63 Kalça kırığı 0.66

Sonuç EPT Plasebo Kalp krizi İnme Emboli Meme Ca Kolon Ca Kalça Kırığı 37 30 İnme 29 21 Emboli 34 16 Meme Ca 38 Kolon Ca 10 Kalça Kırığı 15 Kombine EPT alan her 10.000 kadın için yılda: 8 ilave meme ca vakası 7 ilave kalp krizi 8 ilave felç 18 ilave tromboembolik olay Kolorektal kanser vakalarında 6 azalma Kalça kırığı vakalarında 5 azalma

WHI Çalışması – Estrojen Kolu JAMA, 2004; 291: 1701-12 Toplam 10739 olgu randomize edildi. 0.625 mg. Konjuge estrojen 5310 olgu Plasebo 5429 olgu Hastaların izlem süresi: 6.8 yıl

WHI Çalışması – Estrojen Kolu Çalışmaya katıldığında yaş (yıl) Önce / şu anda hormon kullanımı Body mass index, kg/m2 Hiç sigara içmeyenler, % Diabetes (tedavi edilmiş), % Hipertansiyon, % Ailede meme kanseri hikayesi, % MI hikayesi, % CE n = 5,310 Placebo n = 5,429 Hastalara ait demografik veriler 63.6 (7.3) 47.8 30.1 (6.1) 51.9 7.7 48.0 18.0 3.1 48.9 30.1 (6.2) 50.4 7.6 47.4 17.1 3.2

WHI Çalışması – Estrojen Kolu Konj Östr. 10,000 Kadın/Yıl Placebo 10,000 Kadın/Yıl Komplikasyonlar KKH İnme Meme Ca Vasküler Tromboz Kolorektal kanser Kalça Kırığı 49 44 26 28 17 11 54 32 33 21 16 17 *KKH: Koroner kalp hastalığı

WHI Çalışması – Estrojen Kolu *KKH İnme Meme Ca Vasküler Tromboz Kolorektal kanser Kalça Kırığı 6.8 yıl Sonunda Hazard Ratio vs. Plasebo (Nominal 95%CI) Komplikasyonlar 0.91 (0.75-1.12) 1.39 (1.10-1.77) 0.77 (0.59-1.01) 1.33 (0.99-1.79) 1.08 (0.75-1.55) 0.61 (0.41-0.91) *KKH: Koroner kalp hastalığı

WHI Çalışması – Estrojen Kolu

WHI Çalışması – Estrojen Kolu

WHI’de Yetersizlikler Hastaların semptomlarına göre estrojen ve progesteron dozlarında ayarlamalar yapılmıştır EPT başlanıp tedaviyi bırakanlar ve histerektomi olup sadece estrojen almaya başlayanlar çalışmanın EPT kolunda yer almaya devam etmiştir Kombine EPT grubundakilerin %40’ı tedavi rejimine uyum sağlamamış ve plasebo grubundaki olguların %10’u EPT’ye başlamıştır

WHI’de Yetersizlikler (Devam) Çalışmadaki yaş ortalaması 63 olup, ortalama menopoz yaşından 10 sene geçtir ki bu da meme kanseri için en önemli risk faktörlerinden birisidir Çalışma grubundaki kadınlar meme kanseri yönünden düşük risk grubunda kabul edilmişlerse de Gail modeline göre %20’den fazlasında 5 yıllık süredeki risk %2’den fazladır

WHI’de Yetersizlikler (Devam) EKG’ye bağlı kalp hastalıkları tanıları yetersizdir Çalışmada osteoporoz profilaksisi en önemli beklentilerden birisi olmasına rağmen başlangıç tetkikleri yapılmamıştır

WHI’de Yetersizlikler (Devam) Çalışmada diğer düşük doz estrojen veya alternatif progestinler kullanılmamıştır ET kolunda meme kanser sıklığı plasebo ile benzer oranlarda hatta istatistiksel olarak anlamsız olacak düzeyde daha düşük saptanmıştır

HT VE VAZOMOTOR SEMPTOMLAR

Bildirilen Vazomotor Semptomların Sıklığı Şiddetli %51 Orta %33 Hafif %16 Samsioe G, et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 1985;130(Suppl):5-7.

HT & Vasomotor Semptomlar Sistemik Hormon tedavisi için birincil endikasyon vazomotor semptomlardır Tedavi sonrası birkaç hf. içerisinde semptomlarda iyileşme gözlenir Sistemik Estrojen veya Estrojen+Progestajenler eşit etkinliktedir Etki ilacın veriliş dozundan bağımsızdır Düşük dozlarda da etkindir *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602 *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

Vasomotor Semptomlar için alternatif tedaviler Hayat tarzı değişiklikleri Fitoestrojenler Seratonerjik ilaçlar (Venlafaxine, Paroxetine, Fluoxetine, Sertraline, Citalopram) Progestajenler (DMPA, Megestrol acetate) Oral kontraseptifler Clonidine Gabapentine

HT VE KORONER KALP HAST.LARI

HT & Koroner Kalp Hastalığı Her 2-3 kadından birisi koroner kalp hastalığı nedeni ile ölmekte, ancak sadece %4’ü bu hastalıktan korku duymaktadır Buna karşın her 27 kadından biri meme kanseri nedeni ile ölmekte ve kadınların %40’ı meme kanseri nedeni ile ölmekten korku duymaktadır Her 3 kadından ikisinde en az 1 tane koroner kalp hastalığı riski vardır, 45 yaş üstündeki kadınların %52’sinde hipertansiyon, 55 yaş üstü kadınların ise %40’ında yüksek kolesterol vardır

HT & Koroner Kalp Hastalığı Her iki kadından birisi kardiovasküler hastalık (KVH) nedeniyle ölecektir Eğer tüm majör KVHlar ortadan kaldırabilirse ortalama yaşam beklentisi 10 yıl uzayacaktır Her 26-27 kadından birisi meme kanseri nedeniyle ölecektir Eğer tüm kanserler ortadan kaldırılabilirse ortalama yaşam beklentisi 3 yıl uzayacaktır *1998 Heart and Stroke Statistical Update, AHA.

HT & Koroner Kalp Hastalığı Kadınların %63’ü (Erkeklerin %48’i ) koroner kalp hastalığı nedeniyle aniden ölmektedir Kadınların % 44 (Erkeklerin %27’i) bir kalp krizi atağından sonra 1 yıl içerisinde ölmektedir *1998 Heart and Stroke Statistical Update, AHA.

HT & Koroner Kalp Hastalığı Günümüzde 50 yaş üzerindeki kadınlarda en önemli ölüm nedeni KKH’lardır. KKH’lardan ölümler, kanser dahil takip eden 14 ölüm nedeninin toplamından daha fazladır. *2000 Heart and stroke statistical update. Dallas, TX:American Heart Association Bu nedenle, KKH’ların önlenmesi ve tedavisi için uzun vadeli stratejiler geliştirilmesi zorunludur

HT & Koroner Kalp Hastalığı 2000’li yılların başına kadar son 20 yıl içerisinde yapılan deneysel ve non-randomize gözlemsel çalışmalar Estrogenin KKH üzerine koruyucu etkisi olduğunu ortaya koymuştur Böyle 30 çalışmanın değerlendirildiği bir meta-analizde, HT kullananlarda KKH RR’i 0.65 olarak bulunmuştur; bu, HT’nin % 35 kardiyoprotektif etkisi demektir. *Grady D, et al. Ann Intern Med 1992; 117: 1016-1037

HT & Koroner Kalp Hastalığı 59337 hastanın 16 yıl izlendiği “The Nurses’ Health Study” de HT alan hastalarda KKH yönünden RR 0.45 idi. Sigara kullanımı, hipertansiyon, hiperkolestorelemi, diabet, body mass index ve prematür kardiak hastalık-aile öyküsü gibi risk faktörleri yönünden istatistiksel kontrol yapıldıktan sonra RR 0.60 olmaktadır; yani hala %40 kardiyoprotektif etki söz konusudur. *Grodstein F, et al. N Engl J Med 1996; 335: 453-61

Observasyonel çalışmalarda östrojen tedavisi ile elde edilen KVH riski azalma oranları Çalışma RR % 95 Confidence Interval Nurses’ Health Study 0.56 0.40-0.80 10 yıl sonuçları Nurses’ Health Study 0.60 0.43-0.83 16 yıl sonuçları 30 epidemiyolojik çalışmanın metaanalizi 0.65 0.59-0.71 (Grady et al.)

Observasyonel çalışmalardaki “bias” ler Kardiovasküler hastalık yönünden daha az riskli yani daha sağlıklı hastalar HT için seçilmektedir HT’ye ne kadar devam edileceği, ne zaman bırakılacağı konusunda büyük ölçüde hasta tercihleri etkili olmaktadır (Compliance bias). Bu kararları hastanın eğitimi ve sosyokültürel düzeyi etkilemektedir. Bu nedenlerle, observasyonel çalışmalarda yararlar abartılı, zararlar olduğundan daha önemsiz gözükebilir.

Grady ve ark. nın meta-analizinde HT alanlarda KKH riskinin düşük çıkmasının hasta seçimindeki bu “bias” den kaynaklandığı ileri sürülmüştür. Bunun doğru olduğu varsayıldığında, KKH risk faktörleri yönünden istatistiksel olarak kontrol yapıldığında, kardioprotektif etkinin ortadan kalkması beklenir.

Ancak, 59337 hastanın 16 yıl izlendiği “The Nurses’ Health Study” de HT alan hastalarda KKH yönünden RR 0.45 idi. Sigara kullanımı, hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diabet, body mass index ve prematür kardiak hastalık-aile anemnezi gibi risk faktörleri yönünden istatistiksel kontrol yapıldıktan sonra RR 0.60 olmuştur; yani hala % 40 lık kardioprotektif etki söz konusudur.

Ya gerçek bir kardioprotektif etki söz konusudur Bunun açıklaması: Ya gerçek bir kardioprotektif etki söz konusudur Veya, istatistiksel yöntemler hasta seçim “bias” lerini tam ortadan kaldıramamıştır Ya da, henüz tam bilmediğimiz başka KKH risk faktörleri söz konusudur.

HT & Koroner Kalp Hastalığı Ancak İki randomize çalışma (HERS ve ERA) bilinen koroner arter hastalığı olan yaşlı postmenopoze kadınlarda HT’nin, HDL ve LDL düzeylerindeki olumlu değişikliklere rağmen, ne KKH’nın klinik seyri, ne de koroner arterlerdeki daralmanın progresyonu üzerine olumlu etkisi olmadığını hatta ilk yılda koroner olaylarda artış olduğunu ortaya koymuştur. *Hulley S, et al. JAMA 1998; 280: 605-13 (Heart and Estrogen /Progestin Replacement Study= HERS) *Herrington DM, et al. N Engl J Med 2000; 343: 522-29 (Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial=ERA)

Randomize kontrollü çalışmalar: İlk randomize plasebo-kontrollü çalışma olan HERS’in sonuçları 1998 de yayınlanmış: Kanıtlanmış KKH olan hastaların 4.1 yıllık takipleri sonunda koroner olaylar HT ve kontrol grubunda aynı çıkmış; ancak, ilk 1 yılda koroner olaylarda bir risk artımı, 2. yıldan sonra ise risk azalması söz konusu olmuştur. İlk yıldan sonra çalışma non-randomize devam etmiştir.

Randomize kontrollü çalışmalar: HERS çalışması sonuçlarına göre yazarların önerisi: KKH’lı menopoze hastalara sekonder prevansiyon için HT verilmemesi şeklindedir. Ancak 2. yıldan sonraki muhtemel olumlu etkiler nedeniyle KKH’ı olan ve halen HT almakta olan hastalarda tedavinin devamını önermişlerdir *Hulley s, et al. JAMA 1998; 280: 605-613

Randomize kontrollü çalışmalar: Koroner angiografi ile izlenen 309 koroner kalp hastasında yapılan randomize çalışmada, ne sadece 0.625 mg konjuge östrojenin ne de 0.625 mg östrojen+2.5 mg MPA’nın, KKH nın progresyonunu etkilemediğini gösterdiler. Çalışmacılar, KKH olan hastalarda, kardioprotektif beklentiyle HT verilmemesini önerdiler! *Herrington DM, et al. N Engl J Med 2000; 343: 522-9

HT & Koroner Kalp Hastalığı 2002 yılında yayınlanan WHI ise HT ve KKH üzerine etkileri konusundaki tüm bilinenlerin yeniden gözden geçirilmesine yol açmış, HT konusunda yeni bir dönüm noktası olmuştur ! WHI sonrası HT kullanım ve reçetelendirme oranlarında çok ciddi düşmeler olmuştur. Daha sonra yıllar içerisinde WHI verileri farklı açılardan yeniden gözden geçirilmiş ve KKH konusunda tedavinin faydalı olabileceği bir “Pencere “ teorisinden bahsedilmeye başlanmıştır *Perez-Lopez FR, et al. Fertil Steril October 2009:92; 1171-86

KKH Sunuçları:WHI ve NHS karşılaştırması Rölatif Risk (%95 CI) NHS* WHI KKH İnme PE 0.61 (0.52–0.71)1 1.13 (0.94–1.35)1 2.10 (1.20–3.80)4 1.24 (1.00–1.54)2 1. 41 (1.07–1.85)3 2.13 (1.39–3.25)3 In the CEE/MPA trial of WHI1 there were no substantive differences between study groups at baseline; 8,506 women were randomized into the HRT group and 8,102 into the placebo group. Only 1/3 of the participants in the CEE/MPA trial were younger than 60 years old at the time of randomization, and more than 20% were in their 70s at randomization. The average age of 63 years for enrollees in WHI is older than when most women initiate HRT for the relief of menopausal symptoms (51 years of age for nonhysterectomized women).2 This slide shows that the effects of CEE/MPA on disease outcomes was similar between the WHI and the NHS with the only exception being CHD.1,3-5 *Among current users of ERT/HRT. 1Grodstein F, et al. Ann Intern Med. 2000;133:933-41. 2Manson JE, et al. N Engl J Med. 2003;349:523-34. 3Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33. 4Grodstein F, et al. Lancet. 1996;348:983-7. 1Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321-333. 2Taylor Nelson Sofres (TNS) Intersearch Corporation. Incidence and Persistency of Estrogen Replacement. May 17, 2000. 3Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med. 2000; 133:933-41. 4Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med. 2003;349:523-34. 5Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet. 1996;348:983-87.

Temel özellikler: NHS ve WHI Ort. Yaş veya çalışmaya alınan yaş sınırı Sigara içenler (geçmişte / halen) BMI (Ort.) Aspirin kullanımı HRT rejimi Menopozal semptomlar (flushing) 30-55 %6.9 25.1 kg/m2 43.9% unopposed or sequential belirgin 63 %49.9 28.5 kg/m2 19.1% continuous- combined seyrek Although both NHS1,2 and WHI3 were designed to examine primary prevention of CVD, the populations they investigated were markedly different. Patients in the WHI were generally older at study onset than those in the NHS. Thus, while patients in the NHS generally began HRT use around the time of the menopause (personal communication, M. Stampfer, August 2002), WHI participants began the trial (and therefore HRT) at an average age of 63 years—more than 10 years past the average age of natural menopause. Participants in WHI were 7-times more likely to smoke, were more overweight (34% of the participants in the WHI had an average BMI of 30 kg/m²), and were less frequent aspirin users than patients examined in NHS. The rates of hypertension and diabetes were similar between the two study groups. Although both NHS and WHI were designed as primary prevention studies, the two study populations were markedly different. In summary, the NHS enrolled younger women with a more favorable health status than did the WHI. *34.1% had BMI 30 kg/m2. 1Grodstein F, et al. Ann Intern Med. 2000;133:933-41. 2Grodstein F, et al. N Engl J Med. 1996;335:453-61. 3Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33. 1Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Stampfer MJ. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med. 2000;133:933-941. 2Grodstein F, Stampfer MJ, Manson J, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med. 1996;335:453-461. 3Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321-333.

HT & Koroner Kalp Hastalığı Son 30 yıl içerisinde yapılan gözlemsel-epidemiyolojik çalışmalar HT’nin Koroner kalp hastalık riskini azalttığını gösterirken, son yıllarda yapılan randomize klinik çalışmalar (WHI ve WISDOM !) bu kardioprotektif etkiyi gösterememiş, aksine HT’nin riski özellikle ilk 2 yılda artırdığını bildirmiştir *WHI Study- JAMA 2002; 288:321-333 *WISDOM Study- BMJ 2007;335(7613):239 *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT & Koroner Kalp Hastalığı Ancak ET veya EPT menopoz başlangıcına yakın, 50-59 yaşları arasında başlandığında, KKH riski düşmekte, toplam mortalite %30 azalmaktadır *Rossouw JE et al. JAMA 2007;297:1465-77. WHI koroner arter kalsiyum çalışmasına göre ise 50-59 yaşları arasında ET alan kadınlarda kalsifikasyon skorları daha düşüktür * Manson JE et al. NEJM 2007;356:2591-602 Buradan yola çıkarak erken menopozal dönemde sağlıklı kadınlarda, HT’nin KKH riskini artırmadığı ve kısa süreli de olsa kullanılabileceğini düşündürmektedir (Etkin tedavi penceresi!) *ACOG Committee Opinion (No:420) November 2008

HT & Koroner Kalp Hastalığı HT genç ve yakın dönemde menopoza girmiş kadınlarda KKH riskini azaltabilir (Pencere Teorisi) HT süresi uzadıkça KKH riski ve mortalite düşmektedir 5 Yıldan uzun süreli HT alan kadınlarda KKH riskinin daha düşük olabileceğine dair bazı veriler vardır *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Koroner Kalp Hastalığı Kısa süreli HT, tedaviye başlandığında menopoz üzerinden uzun süre geçmiş olan kadınlarda KKH riskini artırabilir. Uzun süreli HT koroner arterlerde daha az kalsiyum birikimi ile sonuçlanmıştır Ancak Günümüzde HT, her yaştaki kadın için birincil koroner koruma amaçlı önerilmemektedir *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Koroner Kalp Hastalığı Şimdilik HT koroner kalp hastalığının primer/sekonder korunmasında önerilmemektedir Ancak bu konudaki çalışmalar çok çelişkilidir Özellikle genç (50-59 yaş), henüz aterom plağı oluşmamış sağlıklı kadınlarda E koruyucu olabilir (Etkin tedavi penceresi !) Bu konuda planlanmış yeni çalışmalar devam etmektedir (Kronos Early Estrogen Prevention Study- KEEPS) (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol- ELITE) *Menopause 2006;13:139-47 *J Cardiovasc Trans Res 2009;2:228-39

HT & Koroner Kalp Hastalığı Oral veya Transdermal HT alan hastalar arasında KKH açısından bir fark olup olmadığı çok açık değildir. Ancak günümüzdeki verilere göre (Dolaylı veriler !) perimenopozal geçiş dönemi ve erken menopozal dönemde oral HT’nin, ilerleyen yıllarda ise transdermal HT’nin tercih edilmesi mantıklı olabilir. *Clarkson TB, Karas RH. Menopause 2007;14:963-7

HT ve GENETİK Günümüzde HRT’nin genetik yönü de araştırılmaktadır. -estrojen reseptörünü (ER-) kodlayan gen 6. Kromozom üzerindedir (6q24.1). Yeni bir çalışmada, KKH olan postmenopozal kadınlarda ER- IVS1-401 C/C genotipi ve buna yakın genotiplerde, ERT ile HDL kolesterol düzeylerinin daha fazla arttığı gösterilmiştir. *Herrington DM, et al. N Engl J Med 2002; 346: 967-74 Bunun, KKH’nın klinik seyri üzerine etkisi tam olarak bilinmemekte ve araştırılmaya devam edilmektedir.

HT ve GENETİK Önümüzdeki günlerde, belki de, hangi postmenopozal kadınların HT’den yarar göreceğini belirlemek için bazı genetik tarama yöntemleri gündeme gelecektir.

HT VE VENÖZ TROMBOEMBOLİ

HT & Venöz Tromboembolizm Oral HT, postmenopozal kadınlarda VTE riskini artırır VTE riski HT başlandıktan hemen sonra (1-2 yıl) yaklaşık 3 kat artar, daha sonra zaman içerisinde azalır. VTE riski hem EPT hem de ET ile 60 yaş altı kadınlarda daha düşüktür Toplam risk 50-59 yaşları arasındaki bir kadın için yılda 10 000/3-4’dür. Bu yaş grubunda, 5 yıl HT alan hastalarda Pulmoner Emboli riski 1000 kadın için ilave 2 vakadır *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602 *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT & Venöz Tromboembolizm VTE riski transdermal preparatlarda oral preparatlara nazaran muhtemelen daha düşüktür, ancak bu konuda “RCT” kanıt yoktur *The ESTHER study. Circulation 2007:115:840-845 Düşük doz HT, yüksek doz HT’den daha güvenli olabilir, ancak bu konuda da “RCT” kanıt yoktur Derin venöz tromboemboli (DVT) hikayesi olan kadınlara oral HT önerilmemelidir *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602 *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT VE İNME (STROKE)

HT & İnme Hem ET, hem de EPT postmenopozal kadınlarda, İskemik inme riskini artırmakta, hemorojik inme riski üzerine ise etki etmemektedir. WHI çalışmasının her iki kolunda da HT’nin inme sıklığını her yıl 10 000 kadında ekstra 8 vaka olacak şekilde artırdığı bildirilmiştir İnme riskindeki artış HT’nin başlandığı yaş veya menopoz süresinden bağımsızdır *Grodstein F, et al. Arch Inten Med 2008; 168:861-66

HT & İnme HT inmenin birincil veya ikincil korunması için önerilmemelidir. Geçirilmiş inme hikayesi olan kadınlarda HT kullanılmamalıdır *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602 *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT VE MEME KANSERİ

HT & Meme Kanseri 3-5 yıl EPT kullanımı ile Meme kanseri riski artar Bu risk artışı WHI çalışmasında, 5 yıldan uzun kullanım için 10,000 kadın/yıl için 4-6 ilave olgu olarak hesaplanmıştır Sürekli veya aralıklı progestojen kullanımı arasında risk artışı açısından bir fark olup olmadığı belli değildir WHI- ET çalışmasında 7.1 yıl sonunda risk artışı görülmemiştir (Hatta 10,000 kadın/yıl için 6 daha az olgu görülmüştür- istatistiksel olarak anlamlı değil !) 5 yıldan az ET’nin meme kanseri riski üzerine minimal etkisi vardır ? *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602. *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT & Meme Kanseri EPT ve daha az oranda ET, meme hücrelerinde proliferasyonu, meme ağrısını ve mammografik dansiteyi artırır EPT tedavisi sonrası yeni başlayan meme hassasiyeti meme kanser riskinde artışla birliktedir *Crandal CJ et al. Arch Intern Med. Oct 12, 2009:169;1684-91 EPT mamografilerin tanısal değerini azaltabilir Meme kanseri öyküsü olanlarda HT kullanımı ile ilgili tartışmalar sonuçlanmamıştır ve bu konuda tamamlanmış uzun dönem sonuçlarını bildiren RCT yoktur, epidemiyolojik çalışmalar çelişkilidir, Meme kanseri nedeni ile tedavi almış kadınlarda HT kullanılmamalıdır *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602. *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT & Meme Kanseri 2002 Sonrası yapılan istatistiklerde meme kanseri insidansında düşmeler gözlenmiştir. Ancak bu düşme 2005’ de sabitlenmiştir ve düşüş 50-69 yaş arası kadınlarda olmuştur. *Ravdin et al. NEJM 2007;356:1670-4. *Jemal et al. Breast Cancer Resarch 2007;99:1152-6 *Li Cl, Cancer Epidemiology, Biomarkers&Prevention 2007;16:2773-80

HT & Meme Kanseri WHI EPT kombine (klinik + observasyonel) çalışma sonuçlarına göre tedavinin bırakılmasından sonra meme kanseri riskinde bir azalma olmaktadır ve bu mamografi sıklığındaki değişimlerden bağımsızdır. Bu sonuç da ABD’deki meme kanseri insidansındaki azalmanın HT kullanımındaki azalmadan kaynaklanabileceğini düşündürmektedir *Breast cancer after use of estrogen plus progestin in postmenopozal women NEJM, 2009; 360:573-87 Ancak özellikle Avrupa’da aynı eğilimin gözlenmediği ve ABD’deki bu düşmenin tam tersine HT kullanım oranlarındaki düşmeden kaynaklanmayabileceği, başka faktörlerin sorumlu olabileceği düşünülmektedir. *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT & Meme Kanseri WHI çalışmasının durdurulmasından ort. 2.4 yıl sonra kanser riskindeki artış aynen devam etmektedir, bu HT’nin meme kanserinde promotor etkisi olabileceğini düşündürmektedir. *Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with Estrogen and Progestin, JAMA 2008;229:1036-45

HT & Meme Kanseri WHI EPT kombine (klinik + observasyonel) çalışma sonuçlarına göre menopozdan hemen sonra EPT başlayan kadınlardaki meme kanseri için RR 5 yıl sonunda 1.64 (%95 CI 1.00-2.68)-(Ekstra 28 olgu/10000 kadın yıl), 10 yıl sonunda 2.19 (%95 CI 1.56-3.08 )-(Ekstra 61 olgu/10000 kadın yıl) saptanmıştır. Buna karşın menopozdan en az 5 yıl sonra tedavi başlandığında meme kanser riskinde artış saptanmamıştır ! *Prentice RL et al, American Journal of Epidemiology 2008;167:1207-16 WHI ET kombine (klinik + observasyonel) çalışma sonuçlarına göre menopozdan hemen sonra ET başlayan kadınlardaki meme kanseri riski, artış veya azalış yönünde bir sonuç vermemiş (HR: 0.80, CI:0.62-1.04), sadece meme kanser riski yüksek olan (Gail index) veya düşük BMI olan kadınlarda risk oranı hafif yüksek çıkmıştır ! Ayrıca ET mamogram sıklığında artışa yol açmaktadır. *Stefanick ML et al. JAMA 2006;295:1647-1657 *Prentice RL et al, American Journal of Epidemiology 2008;167:1407-15

HT & Meme Kanseri Bu çalışmalar; erken dönemlerde HT başlayan kadınlarda meme kanseri riski artarken, menopozun üzerinden uzun süre geçtikten sonra HT başlayan yaşlı kadınlarda meme kanseri riskinin daha düşük olduğunu göstermektedir *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32. Menopozdan hemen sonra HT başlandığında sağlık üzerine olan riskler, olumlu etkilerden daha fazladır. Erken dönemde HT (EPT ve ET !) kullanan kadınlarda meme ve toplam kanser riski, tromboemboli ve inme riski yüksek çıkmıştır. Ayrıca erken dönemde başlayan EPT (ET DEĞİL !) uzun dönemde de meme ve toplam kanser riskini artırmaktadır Prentice RL, et al. Am J Epidemiol 2009;170:12-23 Tüm bu bulgular KKH verilerinin aksine pencere teorisini desteklememektedir !

HT & Meme Kanseri Menopoz ile birlikte (en fazla 12 ay içerisinde) HT başlayanlarda meme kanseri riski yaklaşık %50 artmakta ve bu artış sadece 2 yıl içerisinde olmaktadır (E3N Cohort-Fransa) *Fournier A et al. J Clin Oncol 2008;21:6432 Bu sonuç menopozdan hemen sonra, erken dönemde, kısa süreli HT alan hastalar için ne kadar dikkatli olunması gerektiğini ortaya koymaktadır *Benstein L, J Clin Oncol 2009;27:September 14

Sağlam Kanıt ? RR <0.5 RR >2.0 Örnek: HRT kullanan kadınlarda sıcak basması RR:0.2 Sigara içenlerde Akciğer Kanseri RR: 43.0 HRT kullananlarda Meme Kanseri RR:0.9-1.4

Vücut Kitle Oranı’ndaki her Kg/m²’lik artış , Meme Kanseri riskini %3 Vücut Kitle Oranı’ndaki her Kg/m²’lik artış , Meme Kanseri riskini %3.1 artırır. V.Beral 1997

Düzenli NSAİİ(Non-steroid Antiinflamatuar ilaç) kullanımı (Max etki Ibuprofen ile görülmüş) meme kanseri riskini azaltmaktadır... *Inverse Association of Breast Cancer and NSAIDs: Results from the Women's Health Initiative (WHI). Abstract 4893. July 13th 2003, 94th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research.

HT VE DİĞER KANSERLER

HT & Endometrial Kanser Karşılanmamış sistemik ET, doz ve kullanım süresi ile doğru orantılı olarak endometrial kanser riskini artırır 3 yıldan uzun süreli Standart-doz sistemik ET kanser riskini 5 kata kadar artırabilir Uterusu yerinde olan kadınlar için yeterli doz progestojen kullanımı da birlikte önerilmelidir. Erken evre endometrial kanser öyküsü olan kadınlarda HT kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Endometrial Kanser Uterusu çıkartılmamış kadınlarda Estrojen end. Hiperplazi ve kansere yol açabilir, bu nedenle progestajenle kombine edilmelidir Progestajen kullanımı için tek endikasyon endometrial korumadır Sürekli-kombine rejimlerin bu amaçla biraz daha etkin olduğu düşünülmektedir *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT & Kolorektal Kanser EPT kolorektal kanser riskini azaltmaktadır Sadece ET’nin böyle bir etkisi gösterilememiştir Sadece bu riskin azaltılması amacıyla HT kullanılması şimdilik önerilmemektedir *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT & Over Kanseri Uzun süreli HT düşük oranda da olsa over kanser riskini artırabilir ! (RR:1.2, %95 CI:1.09-1.32) Risk HT kullanım süresi ile doğru orantılı olarak artar, ancak artış halen HT kullananlar için geçerlidir, geçmiş kullanım riski artırmaz. EPT ve ET için risk artışı mevcuttur Risk artışı özellikle Seröz tip için geçerlidir *Beral V, et al. Lancet 2007;369:1703-10.(Million Women Study) *Zhou B, et al. Gynecol Oncol 2008;108:641-51.(meta-analiz) *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT & Akciğer Kanseri Kombine EPT akciğer kanser insidansını anlamlı olmayan seviyede artırabilir (HR:1.23 %95 CI:0.92-1.63) EPT özellikle “Non-Small Cell” Akciğer kanseri nedeniyle ölüm oranını anlamlı derecede artırmaktadır ! (HR:1.71%95 CI:1.16-2.52) HT alan kadınlarda az diferansiye ve metastatik tümör sıklığı daha fazladır ! *Chlebowski RT, et al. Lancet October 10, 2009;374:1243-51

HT & Akciğer Kanseri “Another nail in the coffin for hormone-replacement therapy ?” Akciğer kanseri tanısı konulanlarda HT kesilmeli ! Risk grubu (özellikle sigara içen) kadınlara HT önerilmemeli! Bu sonuçlar KKH konusundaki veriler ile birleştirildiğinde günümüzde HT’nin tıpta yeri var mıdır ? *Apar Kishor Ganti. (Comment) Lancet October 10, 2009;374:1217-18

HT VE KOGNİTİF FONKSİYONLAR

Menopozda Kognitif Fonksiyonlar  Dikkat fonksiyonu  Visuospatial performance  Motor hız/psikomotor fonksiyon  Visuomotor yetenek  Hafıza *Ashman TA, et al. Principles of Geriatric Medicine and Gerontology. 1999;1219-28.

HT ve Kognitif Fonksiyonlar Günümüze kadar yaklaşık 200 farklı makalede Estrojenin beyin dokusunda olumlu etkisi olduğunu gösteren çalışma yayınlanmış ve Estrojenin nöro-protektif olabileceğinin biyolojik temeli bildirilmiştir Ancak uzun süreli klinik çalışmalar bunu desteklememiş ve demansa karşı Estrojen ile bir koruma sağlandığı ispatlanamamış, aksine zararlı olabileceği şeklinde veriler elde edilmiştir *JAMA 2004;291:2959-2968 *J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1802-10 *Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD003122 *Barret-Connor E, Loughlin GA. Semin Reprod Med 2009;27:275-82.

Östrojen Ve Kognitif Fonksiyonlar Beyinde kognitif fonksiyonlarla ilgili bölgelerde östrojen reseptörleri bulunmaktadır Serebral korteks Önbeyin bazali Hipokampus Östrojen kolinerjik sistemi etkileyerek asetilkolin transmisyonunu artırır Bu bilgiler ışığında östrojen kognitif fonksiyonlarda etkilidir *Shughrue PJ, et al. J Comp Neurol. 1997;388:507-25. *Shughrue PJ, et al. Neuroscience. 2000;96:41-9. *Weiland NG, et al. J Comp Neurol. 1997;388:603-12. *Luine VN, et al. Brain Res. 1975;86:293-306.

HT Kognitif Bozulmayı Engelleyebilir ! HT kognitif testlerde beyin aktivasyon paternini modüle eder1 İlerleyen yaşlarda , HT önemli beyin merkezlerine kan akımını artırır2 HT kullananlarda hafıza ve diğer kognitif fonksiyon testleri daha iyidir2-4 1Shaywitz SE, et al. JAMA. 1999;281:1197-202. 2Maki PM, Resnick SM. Neurobiol Aging. 2000;21:373-83. 3Jacobs DM, et al. Neurology. 1998;50:368-73. 4Maki PM, et al. Am J Psychiatry. 2001;158:227-33.

HT ve Kognitif Fonksiyonlar Hafif-orta şiddette Alzheimer hastalığında, HT nin hastalığın progresyononu yavaşlatmadığı gösterildi (RCT) *Mulnard RA, et al. JAMA 2000; 283:1007-1015 48-67 yaş arasındaki postmenopoze 2859 hastayı kapsayan yine bir başka çalışmada, HT yaşa bağlı kognitif fonksiyondaki düşüşü yavaşlatmamaktadır *de Moreas, et al. Am J Epidemiol 2001;154:733-739

HT ve Alzheimer Hastalığı HT kullanımında Alzheimer hastalığı (AH) azalır veya daha geç ortaya çıkar1-3 Östrojen laboratuvar modellerinde AH’a bağlı - amyloid protein üretimi ve depolanmasını azaltır5 Östrojen muhtemelen AH semptomlarını düzeltip progresyonunu önleyemez6,7 1Paganini-Hill A, Henderson VW. Arch Intern Med. 1996;156:2213-7. 2Tang M-X, et al. Lancet. 1996;348:429-32. 3Kawas C, et al. Neurology. 1997;48:1517-21. 4Xu H, et al. Nat Med. 1998;4:447-51. 5Holtzman DM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:2892-7. 6Henderson VW, et al. Neurology. 2000;54:295-301. 7Mulnard RA, et al. JAMA. 2000;283:1007-15.

The Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) Çalışma için hasta toplanmasına Haziran 1996’da başlanmış, Aralık 1998’de bitirilmiştir. Toplam 7,480 kadın, (65-79 yaşları arasında) çalışmaya alınmış, 2,947 Hasta sadece Estrojen ve 4,532 hasta Estrojen+progestin almış, Bu çalışmanın sonuçları, beklenenin aksine HRT’nin kognitif fonksiyonlar üzerine negatif etkiler gösterdiğini ortaya koymuştur ! *JAMA 2004; 291: 2947-2968

HT & Zihinsel yaşlanma/Demans HT, Zihinsel yaşlanma/Demans’ın birincil önlenmesi için hiçbir yaştaki kadına önerilmez Hatta HT, 65 yaş sonrası başlandığında demans sıklığını artırıyor görünmektedir, WHI çalışmasında, 65 yaş üstü kadınlarda demans riski EP tedavisi ile 2 kat artmış olarak bulunmuştur Menopozdan hemen sonra başlanan HT’nin gelecekteki demans riskini nasıl etkilediği konusunda yeterli veri yoktur Sınırlı veri Alzheimer hastalığı için HT’yi desteklememektedir *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy, Maturitas 2008. * NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Duygu durum/Depresyon HT’nin klinik olarak depresyon tablosu olmadığında, duygulanım üzerine etkisi tartışmalıdır Depresyon tedavisi için HT kullanımını destekleyen yeterli veri yoktur premenstrual sendrom, premenstrual depresif bozukluk veya depresyon öyküsü olduğunda EPT içerisindeki progestojenler duygulanımı negatif etkileyebilirler ET’nin SSRI’ların antidepressan etkilerini artırıp artırmadığı tartışmalıdır. *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

Erkeklerde Estrogen ve Kognitif Fonksiyon Prostat kanseri tedavisi nedeniyle Hypogonadal durumda olan erkeklerde kısa süreli Östrojen tedavisi Kognitif fonksiyonlarda bir fayda sağlamamaktadır *The Effect of Short-Term Estradiol Therapy on Cognitive Function in Older Men Receiving Hormonal Suppression Therapy for Prostate Cancer. Taxel P et al. J Am Geriatr Soc. 2004 Feb; 52(2): 269-273.

HT VE OSTEOPOROZ

HT & Osteoporoz Bu konuda yapılmış tüm çalışmalarda HT’nin vertebral ve kalça osteoporotik kırık riskini azalttığı gösterilmiştir Özellikle genç ve semptomatik kadınlarda osteoporoz önlenmesi için hala en etkili yöntem HT’dir Bu amaçla düşük doz tedavilerin de etkili olduğu düşünülmektedir *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT & Osteoporoz HT’nin postmenopozal osteoporoza bağlı kırıkları azalttığı kanıtlanmıştır. Bir çok sistemic HT preparatı uzun süreli tedavi ile postmenopozal osteoporozun önlenmesinde kullanılmak üzere ruhsatlandırılmıştır Düşük kemik yoğunluğu olan kadınlarda, alternatif tedavi yöntemleri uygun olmadığında, menapoz semptomlarına bakmaksızın, uzun süreli HT kullanımı bir tedavi opsiyonu olabilir *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

KMY YAPILMASI GEREKLİ OLGULAR 65 yaş altı bir veya daha fazla osteoporotik kemik kırık riski taşıyan postemenopozal olgular 65 yaş üzeri tüm bayanlar (risk faktörlerine bakılmaksızın) Postmenopozal kırıklı tüm bayanlar Zayıf kadınlar (57.7 kg dan daha az) Anne-babasında kalça kırığı hikayesi olanlar Halen sigara içenler Osteoporoza yol açtığı bilinen ilaçları kullanan tüm kadınlar (ör:2,5 mg prednisolonu 3 aydan fazla kullanan olgular) *NAMS Position statement Haziran 2006 (Management of Osteoporosis)

Non-farmakolojik tedavi Kalsiyum : 1500 mg/gün Vitamin D: 800 IU/gün Fiziksel aktivite : ≥ 30 dk. en az haftada 3 kez POSTMENOPOZAL OSTEOPOROZLU KADINLARDA OPTİMAL TEDAVİ Frajilite kırığı olmayan Frajilite kırığı olan Vazomotor bulgular Evet Hayır 1. TERCİH HT Raloksifen Alendronat Risedronat Raloksifen Alendronat Risedronat 2. TERCİH Raloksifen Alendronat Risedronat Kalsitonin Kalsitonin, Etidronat, HT Kalsitonin, Etidronat, HT Canadian guidelines for osteoporozis CMAJ.NOV.12,2002-167 (10 suppl)

Postmenopozal Osteoporozda Tedavi Yaklaşımları Vasomotor Semptomları Bitmiş Kırık Yok Sıcak Basması Dönemi Kırık Olduktan Sonra * Raloksifen Teriparatid ET/EPT Bifosfonatlar Therapeutic Management of Postmenopausal Osteoporosis (Animated slide) This slide portrays the current therapeutic options for the prevention and/or treatment of postmenopausal osteoporosis. The x-axis shows the age, stage of being at risk for or having osteopenia/osteoporosis and the bone mineral density (BMD). The dotted line represents increasing risk of fracture as a function of both age and BMD. The greater one’s age and/or the lower the BMD, the greater the risk for an osteoporotic fracture. The first rectangular area represents the perimenopause/early menopause when the woman is experiencing vasomotor symptoms, especially hot flashes. The therapeutic treatment for this time period may be ERT/HRT to relieve these symptoms. The second rectangular area represents the period of time when the woman is past vasomotor symptoms but has not yet sustained a fracture. After the woman passes through the period of vasomotor symptoms, the primary health concerns become longterm health maintenance. For most women past menopause, the three most common health concerns are osteoporotic fracture, breast cancer and cardiovascular disease. In this context, agents that act on the bone only, may not be as favorable as agents that have a broader profile. There are other options as well, including the bisphosphonates, which are indicated for both the prevention and treatment of osteoporosis. Calcitonin is indicated for treatment of postmenopausal osteoporosis in women 5 years past menopause. The third rectangle represents the stage when the postmenopausal woman has severe osteoporosis. She may be older, has already fractured and has a very low BMD. This is where teriparatide may be an excellent option for treatment of severe osteoporosis. Raloxifene, the bisphosphonates and calcitonin are also options for treatment. Kalsitonin AGE Riskli/Osteopeni Osteoporoz Şiddetli Osteoporoz OP EVRESİ Daha düşük Daha yüksek T-Skoru -2.5 BMD * Yaşla artan kırık riski

HT VE UROGENİTAL SEMPTOMLAR

HT VE UROGENİTAL SEMPTOMLAR Vjinal kuruluk, yanma, disparanui, tekrarlayan vajinit atakları, sistit, sık idrara çıkma ve pollaküri gibi semptomlar HT ile gerilemektedir Bu semptomların düzelmesi birkaç ay alabilir Bu amaçla sistemik ve/veya lokal tedavi etkilidir Bu amaçla uzun süreli tedavi gerekebilir *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

HT & Vaginal Semptomlar Orta-Ağır derecedeki vulvar ve vajinal atrofi semptomlarının bilinen en etkili tedavisi ET’dir. Sadece bu amaçla HT kullanılması gerektiğinde Lokal vajinal preparatlar öncelikle tercih edilmelidir. *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Uriner Sorunlar Vajinal atrofisi olan kadınların “urge inkontinens” tedavisinde Lokal ET faydalı olabilir “Aşırıaktif mesane” tedavisinde her hangi bir yoldan verilen ET’nin faydası açık değildir Lokal ET’nin “stress inkontinens” tedavisindeki yeri tartışmalıdır Hatta sistemik HT 1 yıl sonunda “St. inkontinensi” daha kötü hale getirebilir veya yeni ortaya çıkartabilir, bu amaçla kullanılmamalıdır ! *Hendrix SL. Et al. JAMA 2005;293:935-48. Lokal vajinal ET tekrarlayan üriner enfeksiyon riskini azaltabilir. *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Seksüel Fonksiyonlar Orta veya ağır derecedeki vajinal atrofinin sistemik ET/EPT veya lokal ET ile tedavi edilmesi bu dönemde önemli bir sorun olan disparanui şikayetini düzeltebilir. Diğer seksüel sorunların (ör:Libido azalması) temel tedavisinde HT önerilmemelidir. *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Yaşam Kalitesi HT duygu durum düzelmesi sağlayarak ve menapozal semptomları azaltarak genel sağlıkla ilgili yaşam kalitesini yükseltebilir Ancak asemptomatik kadınlarda bu etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir Sadece bu amaçla kullanımı önerilmez *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Vücud ağırlığı HT’nin vücud ağırlığı veya BMI üzerine etkisi gösterilmemiştir. *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Diabetes Mellitus HT insüline duyarlılığı artırarak yeni DM başlama olasılığını azaltır Ancak peri-veya postmenopozal kadınlarda DM ‘dan korunma amaçlı HT önerilmesi için yeterli veri yoktur DM tanısı olan kadınlarda Transdermal yolun oral yola nazaran avantajları olabilir *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Toplam Mortalite HT menopozdan hemen sonra başlandığında toplam mortaliteyi düşürebilir! Hem ET hem de EPT, 60 yaş altındaki kadınlarda toplam mortaliteyi %30 azaltabilir Ancak bu etki 60 yaş üstü kadınlarda gözlenmez *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT & Prematür Menopoz, POF Prematür menopoz (40 y) veya POF’da HT kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur Çoğu veri bu kadınlarda HT’nin KKH açısından koruyucu olabileceğini düşündürmektedir Normal yaş grubunda menopoza giren kadınlar üzerindeki veriler, bu yaş grubu için doğrudan kullanılamaz Muhtemelen genç yaş grubu için HT’e yüklenen riskler faydasından daha azdır ancak yine de yeterince çalışma yoktur. *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

PREMATÜR MENOPOZ Prematür menopoz osteoporoz ve muhtemelen koroner kalp hastalığı riskini artırmaktadır Prematür menopoz tanısı almış olan kadınlar en azından ortalama menopoz yaşına kadar (51 yaş) HT almalıdırlar *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008.

Progestojen Endikasyonu Menopoz tedavisinde birincil progestojen endikasyonu endometrial korumadır Uterusu yerinde olan ve sistemik ET alan tüm kadınlar yeterli progestojen ile birlikte tedavi edilmelidir Genel olarak vajinal atrofi için kullanılan lokal düşük doz ET için progestajen gerekmez *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT Dozları HT’de terapötik amaç, kişisel tedavi amaçları, faydaları ve riskleri açısından, mümkün olan en düşük estrojen dozunun (Uterusu yerinde olan kadınlar için ilaveten mümkün olan en düşük progestajen) kullanılmasıdır. Düşük dozlar daha iyi tolere edilir ve muhtemelen fayda-risk oranları standart dozlara nazaran daha iyidir, ancak düşük doz tedaviler uzun süreli çalışmalar ile test edilmemiştir. Kalıcı vajinal semptomlar için ilave lokal ET gerekebilir *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT veriliş yolları Sistemik ET için bir yolun diğerine üstünlüğü açık olarak gösterilmiş değildir Oral olmayan yolların bazı avantajları olabileceği gibi dezavantajları da olabilir Transdermal ET oral yola nazaran daha düşük DVT riki taşımaktadır (Gözleme dayanan veri RCT yok !) Vajinal semptomlar için Lokal ET tercih edilmelidir Sistemik ET tedavisinde endometrial koruma için sistemik progestojen tercih edilmelidir *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT başlamanın zamanlaması Tedaviye menopozun başlangıcına mümkün olduğunca yakın dönemde başlanmasının uzun süreli sağlık açısından daha uygun olduğu düşünüImektedir Örneğin erken başlamanın toplam mortalite ve KKH riskini azaltabileceği düşünülmektedir Doğal olarak menopoza girmiş 60 yaş üzerindeki kadınlara HT başlanması çok doğru değildir Prematür menopoz veya POF tanısı almış kadınlarda normal ortalama menopoz yaşına kadar (51 yaş) HT önerilebilir *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT’nin Kesilmesi & Semptomların tekrarı HT kesildiğinde semptomların tekrarlama oranı yaklaşık % 50’dir. Vazomotor semptom tekrarı açısından dozun azaltılarak veya birden kesilmesi arasında bir fark yoktur Tedavi kesildikten sonra meme kanseri insidansı açısında veriler tartışmalıdır Tedaviye yeniden başlama kararı bireyselleştirilmelidir *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

HT Riskleri Kadının temel hastalık riskine, Yaşına, Menopoz yaşına, Menopoz nedenine, Menopozun üzerinden ne kadar geçtiğine, Geçmişte Hormon kullanıp kullanmadığına, Kullanılan HT’nin tipi, dozu ve kullanım yoluna, Tedavi sırasında ortaya çıkan tıbbi durumlara göre değişmektedir. *NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602

ALTERNATİF TEDAVİLER

RALOKSİFEN Raloksifen düşük BMD’si olan postmenopozal kadınlarda osteoporozu önler Osteoporozlu kadınlarda vertebral kırıkları önler, ancak nonvertebral kırıklar üzerine etkisizdir Vazomotor şikayetleri artırabilir Invazif meme Ca oranını düşürmektedir VTE riskini artırmaktadır, risk grubundaki kadınlarda kullanılmamalıdır KKH üzerine artırıcı/azaltıcı etkisi yoktur, kardiak koruma için endike değildir. Stroke riski üzerine kesin olmamakla birlikte hafif artış yapabilir, Stroke riski olan kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır. *MORE Trial, JAMA 1999;282:637-645, Breast Cancer Res Treat 2001;65:125-134 *CORE Trial, J Natl Cancer Inst 2004; 96:1751-61 *RUTH Trial, NEJM 2006;355:125-137 *STAR Trial, JAMA 2006;295:2727-41 *Goldstein SR et al. Menopause 2009;16:413-421(Review) The RUTH Trial is currently underway. All women have been enrolled and will be entering at least the fourth year of the study by January 2004.

TIBOLON 1988’den beri yaklaşık 90 ülkede kullanılmaktadır (ABD Hariç !) Vazomotor şikayetlerin ve osteoporozun tedavisindeki etkinliği kanıtlanmıştır (2.5 mg/gün) Vertebral kırıkları önlemede 1.25 mg/gün de etkili bulunmuştur Meme kanseri riskini azaltmaktadır (RR:0.32, %95 CI:0.10-0.96) (3 YILLIK SONUÇ, AZ SAYIDA OLGUYA DAYANIYOR) Ancak Stroke riskini belirgin artırmaktadır (RR:2.19, %95 CI:1.14-4.23), bu nedenle çalışma 3. yılda sonlandırılmıştır *Banks E, et al. (One Million Study). JAMA 2004; 291:2212-2220 *Ettinger B. Maturitas 2007;57:35-38 (Review) *Cummings SR (LIFT study). NEJM;2008;359.697-708 *EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008. The RUTH Trial is currently underway. All women have been enrolled and will be entering at least the fourth year of the study by January 2004.

BAZEDOKSİFEN (BZA) Osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde etkili olan, meme ve uterus üzerine antagonist etki gösteren yeni bir SERM’dir. Konjuge Estrojen ile kombine kullanımının sonuçları Eylül 2009’da bildirilmiştir (SMART-1 Trial-Faz 3 çalışma, 2 yıllık sonuçlar) 0.45 mg BZA+0.625 mg CE vazomotor semptomları etkili bir şekilde tedavi edebilmekte, vajinal atrofi bulgularını düzeltmektedir, endometrial hiperplazi-endometrial kalınlık artışı olmamaktadır, %90 amenore yaratmakta, ayrıca kemik kaybını azaltmakta ve BMD’yi yükseltmektedir Pickar JM, et al. (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009;92;1018-24 Lobo RA, et al. (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009;92;1025-38 Archer D, et al. (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009;92;1039-44 Lindsay R, et al. (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009;92;1045-52

Statinler Statin kullanımı BMD veya kemik kırık riskini etkilemez, dolayısıyla statinler osteoporozun önlenmesi veya tedavisinde kullanılmamalıdır *Statin Use, Clinical Fracture, and Bone Density in Postmenopausal Women: Results from the Women's Health Initiative Observational Study. Ann Intern Med 2003;139:97–104.  

Antidepresanlar Antidepresanlar vazomotor semptomların tedavisinde HT’ye alternatif bir seçenek olarak tavsiye edilebilir. *Canadian Consensus Conference on Menopause, 2006 Update, February 2006, Volume 28

Bitkisel Maddeler ve Fito-östrojenler Bitkilerin herhangibir bölümünden elde edilen gıdalar Fito-östrojenlerin östrojenik ve anti-östrojenik özellikleri mevcuttur ABD’deki ilaçların %50’den fazlası bitkilerden elde edilirler Çoğu bilimsel verilerden uzaktır Fazla miktarlarda veya diğer maddelerle kombine edildiğinde tehlikeli olabilir

Bitkiler ve Fito-östrojenler Çin ve Japon diyeti soyalı gıdalardan zengindir Fito-östrojenden zengindir Menopoz şikayetleri az görülür Çalışmalarda ateş basmalarında %45 azalma görülmüştür Endometrium ve meme kanseri azdır

Fito-östrojenler Östrojen reseptörlerine bağlanan bitki türevli nonsteroidal bileşimlerdir Bazıları ER’ya zayıfça bağlanır Çoğu ER Beta’ya güçlü oarak bağlanır Üç ana yapıdadırlar İzoflavonlar (genistein vedaidzein): soybeans, soy products, lentils, chickpeas, red clover Lignanlar (enterodiol ve enterolactone): birçok meyve, sebze ve tahılda ve flaxseedde konsantre olaarak bulunur Coumestanlar (coumestrol): bean sprouts, fodder crops (alfalfa) *Scheiber MD, et al. Menopause. 1999;6:233-41.

Bitkisel İlaçlar Black cohash Dong quai Remifemin Çalışmalar – hasta sayısı az Klinik çalışmalar yapılmakta Yüksek dozlarda buluntı ve kusma Dong quai Çinli kadınların en yaygın kullandığı maddedir Çalışmalar plasebodan farklı olmadığını göstermiştir Fotosensitizasyon, toksik hemodilüsyon

Black Cohosh meme kanserinin yayılım hızını artırabilir... (Black Cohosh May Increase Breast Cancer Spread) Vicki L. Davis et al., *American Association for Cancer Research annual meeting, July 11-14, 2003, Washington, D.C., abstract #R910

Bitkisel İlaçlar (devam) Evening primrose Hemodilüsyon özelliği var PMS’de kullanılmakta İyi yapılmış çalışmalarda efektif olmadığı gösterilmiş St. John’s wort Depresyonda kullanılmakta Onbeş çalışma; hafif ve orta derecerde depresyonda etkili 2-4 mg raw herb; 0.2-1 mg of hypericin extract

Bitkisel İlaçlar (devam) Veri bulunmamakta Angelica Chasteberry Damiana Licorice Nettle Red clover Saw palmetto Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists, No:28,June 2001

Alternatif Tedaviler Üreticiler bunları ilaç olarak kabul etmelidir Alternatif tedaviler de klasik ilaçlarda olduğu gibi aynı standartlarda ele alınmalıdır Etkinliklerini belirlemek için plasebo kontrollu çalışmalara ihtiyaç vardır Bitkisel maddelerde saflaştırma ve standardizasyon sorunu vardır Üretim uniform değildir ve değişkenlikler tıbbi özelliklerini bozabilir *Schnare SM. Clin Obstet Gynecol. 2000;43:157-61.