Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı LİPOPROTEİNLER Prof.Dr.M.Ferit GÜRSU Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı mfgursu@firat.edu.tr

LİPOPROTEİNLER Lipidler plazmanın sulu yapısından dolayı sınırlı olarak çözündüklerinden, taşınmaları için stabilize edilmeleri gerekir. Lipoproteinler; kanda lipidleri taşıyan özel komplekslerdir.

LİPOPROTEİNLER Lipoproteinin iç çekirdeğinde apolar lipidler (kolesterol esterleri ve trigliseridler), dıştaki kabuğunda ise polar grupları olan lipidler (fosfolipidler ve serbest kolesterol) ve önemli metabolik ve yapısal işlevleri olan proteinler bulunur.

APOLİPOPROTEİNLER Apolipoproteinler; lipoproteinlerin protein kısmıdır ve 3 ana işleve sahiptirler: Polar olmayan lipitlerin stabilize edilmesini sağlar. Hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak lipoproteinlerin alındığı ve yıkıldığı bölgelerin saptanmasını sağlar. Lipoprotein metabolizmasına karışan enzimlerin aktivitesini düzenler.

Plazma lipoproteinlerinin başlıca apolipoproteinleri

Plazma lipoproteinlerinin özellikleri

LİPOPROTEİNLER Lipoproteinler genellikle fizikokimyasal niteliklerine (özellikle yoğunluk farklılıklarına) göre sınıflandırılırlar. Böylece, ultrasantrifüjle 5 lipoprotein sınıfı oluşur: - Şilomikron - VLDL (Çok Düşük Dansiteli Lipoproteinler) - IDL (Ara Dansiteli Lipoproteinler) - LDL (Düşük Dansiteli Lipoproteinler) - HDL (Yüksek Dansiteli Lipoproteinler)

Lipoproteinlerin boyutları Şilomikronlar, VLDL ve katabolik artıkları LDL HDL > 30 nm 20–22 nm 9–15 nm Slide 3. Lipoprotein classes and inflammation All the major lipoprotein classes impact in some way on the inflammatory process that leads to development of atherosclerosis. The triglyceride-rich lipoproteins—chylomicrons, very low density lipoprotein (VLDL), and their catabolic remnants—and low-density lipoprotein (LDL) are potentially proinflammatory, whereas high-density lipoprotein (HDL) is potentially anti-inflammatory. References: Doi H, Kugiyama K, Oka H, Sugiyama S, Ogata N, Koide SI, Nakamura SI, Yasue H. Remnant lipoproteins induce proatherothrombogenic molecules in endothelial cells through a redox-sensitive mechanism. Circulation 2000;102:670-676. http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10931808&dopt=Abstract Colome C, Martinez‑Gonzalez J, Vidal F, de Castellarnau C, Badimon L. Small oxidative changes in atherogenic LDL concentrations irreversibly regulate adhesiveness of human endothelial cells: effect of the lazaroid U74500A. Atherosclerosis 2000;149:295-302. http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10729379&dopt=Abstract Cockerill GW, Rye K-A, Gamble JR, Vadas MA, Barter PJ. High-density lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial cell adhesion molecules. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994. http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=7583580&dopt=Abstract Keywords: inflammation, lipoproteins Slide type: figure anti- inflamatuar proinflamatuar

Eksojen Lipid Transportu

Endojen Lipid Transportu

ŞİLOMİKRONLAR Eksojen (diyet) kaynaklı lipidlerin taşınmasını sağlarlar. En büyük ve trigliseridden en zengin lipoproteinlerdir. Bileşiminde en fazla trigliserid, en az protein bulunur. Plazma lipoproteinlerinin en büyük olanlarıdır. Apolipoproteini Apo B48 dir.

ŞİLOMİKRONLAR Bağırsak epitel hücrelerinde sentezlenir ve lenf akımına karışarak dolaşıma girerler. Şilomikronlar, sağlıklı kişilerde elektroforezde görülmezler. Çünkü yemekten sonra max. 1 saat içinde dolaşımdan alınarak kaybolurlar. Şilomikronlar dolaşımda damar endotelinde bulunan “lipoprotein lipaz” enzimi etkisiyle yapılarında bulunan trigliseridin büyük kısmını kaybederler ve “şilomikron kalıntıları” oluşur.

Lenfatik sistemden dolaşıma giren şilomikronların metabolizması Lipoprotein lipaz Kapiller duvar (endotelyal yüzey) Dokular CM B48 CII E CM B48 CMR B48 CII E Karaciğer tarafından alınır ( LDL reseptörleri ile) The nascent chylomicron enters the circulation carrying apoprotein B48 and a large cargo of triacylglycerol (with a little cholesterol, cholesterol ester and phospholipid). It receives apoproteins E and CII from high density lipoprotein (HDL). The chylomicrons travel around the circulatory system until they associate with lipoprotein lipase, an enzyme bound to the enodothelial surface. This association is mediated through apoprotein CII. The lipoprotein lipase hydrolyses the triacylglycerol to liberate free fatty acids which diffuse into the local tissues. As triacylglycerol is lost, the chylomicron shrinks and forms a chylomicron remnant (CMR). The released fatty acids can be reassembled into triaclyglycerol for storage as fat or oxidised to produce ATP. The chylomicron remnant dissociates from the lipoprotein lipase and returns apoprotein CII to HDL. The remnant is finally taken up by the liver through receptor mediated endocytosis (liver receptors recognise B48 and E). Dietary cholesterol delivered to the liver in CMR can be repackaged in VLDLs and sent out to tissues or converted to bile salts. Dietary cholesterol inhibits cholesterol synthesis by the liver. E CII B48 HDL E CMR CII HDL

VLDL (Çok Düşük Dansiteli Lipoprotein) Endojen trigliserid bakımından oldukça zengindir. %55 trigliserid %20 kolesterol. Karaciğerde sentezlenir. Fonksiyonu  karaciğerde sentezlenen trigliserid ve kolesterolü ekstrahepatik dokulara taşımak. Organizmada enerji yükü fazla olduğunda (fazla beslenme) VLDL sentezi artar.Başlıca apolipoproteini Apo B100 dür.

Karaciğerde oluşan VLDL’ler kana verilirler. Karaciğerde lipoprotein sentezi, çeşitli etkenlerle inhibe olursa, endojen trigliseridler karaciğerde birikir ve karaciğer yağlanması denen tablo meydana gelebilir.

Karaciğerden dolaşıma giren VLDL’nin metabolizması Lipoprotein lipaz Kapiller duvar (endotelyal yüzey) Dokular VLDL B100 B100 LDL E CII LDL’nin bir kısmı Karaciğer tarafından alınır (LDL reseptörleri) TAG dokulara verildiğinden, LDL fazla miktarda cholesterol/ cholesterol ester içerir. VLDL synthesised in the liver with apoprotein B100. VLDL receives apoproteins CII and E from HDL. Like chylomicrons, VLDLs travels around the circulatory system until they associate with lipoprotein lipase, an enzyme bound to the enodothelial surface. This association is mediated through apoprotein CII. The lipoprotein lipase hydrolyses the triacylglycerol to liberate free fatty acids which diffuse into the local tissues. As triacylglycerol is lost, the VLDL shrinks and forms LDL. The released fatty acids can be reassembled into triaclyglycerol for storage as fat or oxidised to produce ATP. The LDL return apoprotein CII and E to HDL and are taken up by receptor mediated endocytosis by the extra hepatic tissues (with some being taken back up by the liver). LDL having lost most of their triacyglycerol are rich in cholesterol and cholesterol esters and represent the route by which cholesterol is transported form the liver to the tissues (although all tissues can make cholesterol to some extent). LDL’nin bir kısmı diğer dokular tarafından alınır (LDL reseptörleri). LDL TAG ve kolesterolü ekstrahepatik dokulara taşır. E CII HDL

+ + Insulin lipoprotein lipase liver TG VLDL fatty acid carbohydrate hormone-sensitive lipase Insulin fatty acids fatty acid carbohydrate liver TG VLDL +

Glucagon hormone-sensitive lipase + fatty acids TG VLDL liver

IDL (Ara Dansiteli Lipoproteinler) VLDL’nin %50 veya daha fazlası lipolitik yolla IDL’ye çevrilir. IDL; kolesterol esterlerinden zengindir.

LDL (Düşük Dansiteli Lipoproteinler) LDL; VLDL artığı olarak damar içinde sentezlenir. Plazmada total kolesterolun %70’i LDL’de bulunmaktadır. Başlıca apolipoproteini Apo B100 ve apo E dir. Kolesterolce en zengin lipoprotein partikülüdür.

LDL Ekstrahepatik dokularda ve karaciğerde reseptörleri bulunur. Yapısında bulunan Apo B-100 vasıtasıyla bu reseptörlere bağlanarak katabolize edilir. Ayrıca; LDL makrofajlar tarafından alınarak da katabolize edilir. Plazmada LDL’nin arttığı durumlarda makrofajlar fazla miktarda kolesterol alarak “köpük hücreleri” oluşur. Köpük hücre oluşumu “ateroskleroz”a neden olduğundan; LDL’nin artması organizma için zararlıdır.

Ekstrahepatik doku hücrelerinde LDL’lerin yıkılmasıyla meydana gelen kolesterol veya bir kolesterol türevi çeşitli metabolik etkiler gösterir.

LİPOPROTEİN (a) Lp(a) LDL’nin varyantı(lipid bileşenleri LDL’ye benziyor) Her ikisi de bir molekül apo B100 ihtiva ederler.Lp(a)’da ilave olarak apolipoprotein(a) proteini bulunuyor. Apo(a) plazminojene yapısal benzerlik göstermektedir. Lp(a) plazminojenin fibrine bağlanmasını yarışmalı inhibe eder. Lipoprotein(a) ateroskleroz için bir risk faktörü olarak kabul edilir.

HDL (Yüksek Dansiteli Lipoproteinler) En küçük lipoproteindir. En az 5 farklı HDL partikül tipi bulunmaktadır. HDL kitlesinin %50’si proteindir. Başlıca fonksiyonu dokulardan karaciğere kolesterol taşımaktır  “ters (reverse) kolesterol transportu”

Ters Kolesterol Transportu

Yeni sentezlenen diskoid HDL, ApoA-I, ApoA-II, lesitin ve serbest kolesterol içerir. Serbest kolesterolun iyi bir alıcısıdır. Diskoid HDL, dolaşım sırasında ekstrahepatik hücreler ve diğer lipoproteinlerden serbest kolesterol alır. Böylece küre şeklinde olgun HDL oluşur. HDL2 olarak tanımlanan ilk olgun HDL’nin yüzeyindeki lesitin kolesterol açil transferaz (LCAT), serbest kolesterol ile lesitinden, kolesterol esteri ve lizolesitin oluşturur.

HDL2’nin yapısında artan kolesterol esterleri, kolesterol esteri taşıyıcı protein (CETP) yardımıyla diğer lipoproteinlerdeki(VLDL ve IDL) trigliseridler ile değiştirilir. Trigliseridi zengin HDL2, hepatik kapiller endotelde yerleşmiş durumdaki hepatik lipazın etkisiyle trigliseridi azaltılarak HDL3’e dönüştürülür. Bir kısım HDL2 ise karaciğer tarafından Apo A-I’i tanıyan reseptörleri sayesinde dolaşımdan alınır.

HDL’nin kolesterolü özellikle damar endoteli gibi dokulardan karaciğere taşıma fonksiyonu antiaterojenik etki oluşturur.

Kanda aşırı miktarda LDL bulunması durumunda LDL’ler, süperoksit ve H2O2 gibi etkenler vasıtasıyla oksitlenir. Oksitlenmiş LDL’ler retiküloendoteliyal sistem makrofajları tarafından reseptör aracısız olarak yutulur ve köpük hücre oluşumu olur.

HDL Olgun ŞL ŞL artığı Nascent ŞL YAĞ DOKUSU LPL İnce barsak KAPİLLER CII E CII AI Nascent ŞL FFA E FFA Gliserol FFA FFA HDL LPL YAĞ DOKUSU İnce barsak KAPİLLER

B48 E CII HDL AI KARACİĞER ŞL artıkları reseptör aracılı endositozla alınır ve parçalanır Apo E’leri tanıyan reseptör

HDL IDL Olgun VLDL LPL YAĞ DOKUSU Nascent VLDL İnce barsak KAPİLLER CII E CII AI E Gliserol HDL FFA FFA FFA FFA LPL B100 YAĞ DOKUSU Nascent VLDL İnce barsak KAPİLLER

HDL LDL KARACİĞER LDL reseptör aracılı endositozla alınır B100 E CII HDL ApoD AI LDL KARACİĞER LDL reseptör aracılı endositozla alınır Apo B100’leri tanıyan reseptör